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Manejo de las infecciones urinarias recurrentes sintomáticas de la mujer mediante instilaciones vesicales de ácido hialurónico de alto peso molecular (Cystistat®). Una novedosa alternativa con un año de seguimiento

Manejo de las infecciones urinarias recurrentes sintomáticas de la mujer mediante instilaciones vesicales de ácido hialurónico de alto peso molecular (Cystistat®). Una novedosa alternativa con un año de seguimiento

Autor principal: Dr. Carlos Gustavo Suárez Fonseca

Vol. XV; nº 9; 363

Management of recurrent symptomatic urinary tract infections in women through vesical instillations of high molecular weight hyaluronic acid (Cystistat®). A novel alternative with a one-year follow-up

Fecha de recepción: 08/04/2020

Fecha de aceptación: 04/05/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 9 –  Primera quincena de Mayo de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 9; 363

Dr. Carlos Gustavo Suárez Fonsecaa

  1. Servicio de Urología del Hospital Universitario del Henares de Madrid. Av. de Marie Curie, 0, 28822 Coslada, Madrid.

RESUMEN

En este estudio, realizado con 80 pacientes mujeres con infecciones del tracto urinario recurrente (ITUr) sintomáticas, se evaluó la eficacia del ácido hialurónico de alto peso molecular en el tratamiento de estas infecciones en mujeres sintomáticas, así como su impacto en su calidad de vida. Se observó que este tratamiento era bien tolerado por las pacientes y mejoraba los síntomas disminuyendo el número de recurrencias con una rápida acción.

Palabras clave

Infecciones urinarias recurrentes, ácido hialurónico de alto peso molecular, CYSTISTAT®, calidad de vida

ABSTRACT

This study, conducted with 80 female patients with symptomatic recurrent urinary tract infections (rUTIs), evaluated the efficacy of high-molecular-weight hyaluronic acid in the treatment of these infections in symptomatic women, as well as its impact on their quality of life. This treatment was found to be well tolerated by patients and         improved symptoms by decreasing the number of recurrences with rapid action.

Keywords

Recurrent urinary infections, high molecular weight hyaluronic acid, CYSTISTAT®, quality of life

INTRODUCCIÓN

Las infecciones del tracto urinario (ITU) inferior no complicadas son una de las infecciones extra-hospitalarias más frecuentes y son, asimismo, una causa habitual de consulta en atención primaria1. Se ha observado que, en mujeres jóvenes que no presentan factores de riesgo, el patógeno habitual es Escherichia coli (80 %), seguido de Proteus mirabillis y Klebsiella pneumoniae2. Se estima que alrededor de un tercio de mujeres padecen al menos un episodio de ITU no complicada a lo largo de su vida y que entre un 25-35 % de ellas tendrán una recurrencia dentro de los tres a seis meses siguientes3.

Existen dos tipos de recurrencias y su identificación será importante a la hora de elegir la terapia más adecuada4:

1)    Recidivas (20 % de las ocasiones): se presentan en las primeras semanas tras conseguir la curación de la infección; suelen estar causadas por el mismo patógeno y pueden indicar un fallo en el tratamiento previo o una alteración urológica (litiasis, reflujo vesicoureteral, abscesos, etc.). En ausencia de una alteración anatómica o funcional del tracto urinario susceptible de corrección son de difícil manejo y conllevan un deterioro en la calidad de vida de la paciente.

2)    Reinfecciones (80 % de las pacientes): consisten en dos episodios de ITU en seis meses o tres episodios en un año. Generalmente están causadas por cepas distintas y ocurren a partir de la segunda semana. Responden bien al tratamiento clásico sin afectar a la calidad de vida de las pacientes; sin embargo, si hay ≥ 4 episodios / año sí que puede afectar a la calidad de vida de las pacientes complicando su manejo.

El manejo terapéutico clásico de las recurrencias incluye la antibioterapia en su pauta corta, larga y poscoital con excelentes respuestas, sobre todo, en aquellas reinfecciones que cursan con tres episodios / año5. Sin embargo, últimamente está creciendo el interés por terapias no antibióticas como los estrógenos tópicos, el extracto de arándano rojo, la D-Manosa y las vacunas inmunoestimulantes4 para aquellos casos rebeldes de recidivas o reinfecciones de ≥ 4 episodios / año.

Se postula que el mecanismo por el que estas pacientes recurren y no responden al tratamiento es similar al que podría ocurrir en la cistitis intersticial, es decir, las bacterias invaden las células epiteliales de la vejiga quedando un reservorio intracelular bacteriano que contribuye a la recurrencia y al daño de la capa de glucosaminoglicanos (GAG) de la vejiga, la cual sería responsable de la sintomatología de las pacientes6, 7. Los GAG recubren epitelios e intersticios generando una acción protectora y, a nivel vesical, son los responsables de la integridad de la mucosa vesical siendo el más abundante el ácido hialurónico de alto peso molecular (AHAPM) 8,9. Sería lógico pensar que, si las pacientes con ITU recurrentes sintomáticas no respondedoras al tratamiento habitual presentan una alteración de los GAG de la vejiga responsable de su sintomatología, la reposición de estos GAG podría mejorar sus síntomas. Sin embargo, son pocos los estudios clínicos que apoyan el uso de GAG exógeno intravesical en aquellas mujeres con recurrencias10, 11.

En 2004, Constantinides12 presentó el primer estudio retrospectivo con 40 mujeres que recibieron instilaciones intravesicales con ácido hialurónico (AH) demostrando la eficacia de la reposición de GAGs como prevención de las ITU recurrentes. Con un esquema de tratamiento de cuatro instilaciones semanales más cuatro instilaciones mensuales y un seguimiento total de 12,4 meses, el 70 % de las pacientes no tuvo recurrencias, con una disminución de la media de ITU por paciente al año (4,3 a 0,3; p ˂ 0,001) y una buena tolerancia al tratamiento. En 2007, Lipovac13 et al. evaluaron la eficacia de las instilaciones de AH frente a las ITU recurrentes en 20 mujeres con historia de ITU recurrente mediante un protocolo de nueve instilaciones de AH en seis meses con un seguimiento de 47,6 semanas. Se observó que el 65 % de las pacientes no tuvo ninguna recurrencia hasta el final del tratamiento. El número de infecciones / año se redujo de 4,99 a 0,56 (p ˂ 0,001). En 2011, Damiano14 et al. presentaron un estudio aleatorizado comparando la eficacia y tolerabilidad de las instilaciones con AH y condroitín sulfato (CS) con placebo en pacientes con ITU recurrente. El esquema de tratamiento fue una instilación semanal durante cuatro semanas más una instilación mensual durante cinco meses. Se incluyó a 57 mujeres con un seguimiento de 12 meses. La disminución de la incidencia de ITU del grupo de tratamiento fue de 77 % a los 12 meses de seguimiento (p = 0,0002), con un aumento de 132,3 días de tiempo hasta la recurrencia (p ˂ 0,001). En 2012, De Vita15 comparó la instilación de AH + CS con la profilaxis antibiótica compuesta de trimetoprima / sulfametoxazol en un estudio aleatorizado con 28 pacientes, y en la que se observó una reducción en los episodios de recurrencia en el grupo de tratamiento con instilaciones de AH + CS y, además, una mejoría estadísticamente significativa con respecto a la profilaxis antibiótica de los síntomas urinarios, la calidad de vida y de la capacidad cistométrica a los 12 meses de seguimiento.

Los estudios previamente descritos se componen de grupos de pacientes pequeños donde el endpoint primario era disminuir el número de recurrencias en pacientes con reinfecciones de hasta tres episodios al año, sin evaluar deterioro de la calidad de vida de las pacientes en pacientes con recidivas y reinfecciones de cuatro o más episodios por año.

El objetivo principal de este estudio es el de evaluar el beneficio clínico, en cuanto a mejoría en la calidad de vida, de la administración intravesical de AHAPM-CYSTISTAT® para el manejo de las infecciones sintomáticas del tracto urinario recurrentes en mujeres.

El objetivo secundario es el de observar la capacidad del AHAPM para erradicar las ITU.

MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional prospectivo que incluyó a 80 mujeres con ITU recurrentes sintomáticas (recidivas o > 3 episodios de reinfección / año) que no habían respondido al tratamiento habitual (antibiótico y/o no antibiótico), con un urocultivo positivo y que no cumplían ninguno de los siguientes criterios de exclusión: gestantes, alteraciones anatómicas y funcionales del tracto urinario (obstrucción, vejiga neurógena, abscesos, litiasis, reflujo vésicoureteral), cateterismo uretral permanente, manipulación urológica reciente, inmunosupresión, trasplante e historia de reacción previa al AH.

Se registraron las siguientes variables: edad, peso, talla, tensión arterial (considerando hipertensión arterial (HTA) con presión arterial sistólica > 140 mmHg o diastólica > 90 mmHg), presencia de diabetes mellitus (DM), menopausia, índice de masa corporal (IMC, considerando obesidad un IMC > 30 kg/m2) ingesta hídrica (< 1 litro de agua o más), puntuación del cuestionario SF-12 y germen del urocultivo.

El objetivo principal, el beneficio clínico tras el tratamiento con AHAPM, se evaluó mediante la puntuación del cuestionario SF-12.

El cuestionario SF-126 (versión española reducida del cuestionario SF-36) es un instrumento que proporciona un perfil del estado de salud de la paciente y es una de las escalas genéricas más utilizadas en la evaluación de los resultados clínicos. Consta de 12 ítems provenientes de las ocho dimensiones del SF-36: función física, función social, rol físico, rol emocional, salud mental, vitalidad, dolor corporal y salud general. Para cada una de las ocho dimensiones, los ítems son codificados, agregados y transformados en una escala que tiene un recorrido desde cero (el peor estado de salud) hasta 100 (el mejor estado de salud), siendo 50 la media de la población general.

El principio activo utilizado fue el AHAPM (CYSTISTAT®) administrado vía intravesical en dosis de 40 mg / 50 ml, de forma ambulatoria y en condiciones de asepsia a través de un catéter uretral EasyCath® 12 Ch / 4.0 mm tras la micción previa de la paciente. Una vez instilado, se debía mantener en vejiga al menos 30 minutos.

El protocolo de tratamiento consistió en 12 instilaciones de AHAPM repartidas en seis semanales, posteriormente tres quincenales y finalmente, tres mensuales. Para la evaluación del objetivo primario se entregó el cuestionario de salud SF-12 al inicio del tratamiento. Después de la sexta instilación y a fin de poder seleccionar aquellas mujeres que continuaban con el tratamiento debido a una respuesta positiva, se entregó la pregunta dos del cuestionario SF-36 v.27 que valora la salud actual comparada con la previa; si en este punto la paciente respondía “peor” o “mucho peor”, las pacientes no continuaban con el protocolo y era considerada no respondedoras. Por el contrario, si respondía “igual”, “mejor” o “mucho mejor”, completaba las 12 instilaciones. A las pacientes que finalizaron el tratamiento se les entregó de nuevo el cuestionario SF-12 y las que obtuvieron una puntuación de 50 o más se les consideró respondedoras (asintomáticas u oligosintomáticas). Todas las pacientes que completaron el protocolo del estudio fueron revisadas a los seis y 12 meses mediante el cuestionario SF-12.

Para evaluar el objetivo secundario, la capacidad del tratamiento para obtener un resultado negativo en el urocultivo, se realizó un cultivo de orina al inicio del protocolo (debía ser positivo como criterio de inclusión), al final de la instilación 12, así como a los seis y 12 meses de seguimiento.

Además, en todas las visitas se recogieron en la historia clínica de las pacientes datos de posible toxicidad, intolerancia o cualquier evento no deseado y relacionado con la administración del tratamiento.

Análisis estadístico

Mediante un modelo lineal general de medidas repetidas se mostró un gráfico de perfil y se realizaron comparaciones dos a dos de la variable dependiente en los distintos momentos. Se estudió la homogeneidad en la puntuación del cuestionario SF-12 al inicio del tratamiento, entre los grupos definidos por cada posible factor de riesgo. Posteriormente, se estudió la posible relación de la variable respuesta según los factores de riesgo mediante la prueba de ji al cuadrado en las tablas de contingencia (variable respuesta vs. presencia de factor) o el test de Mann-Whitney en el caso de factor medido con variable continua (número de factores presentes en la paciente). Todas las hipótesis fueron bilaterales y la significación estadística se estableció en p < 0,05. Los análisis se llevaron a cabo utilizando el paquete estadístico IBM SPSS® v.18 (PASW Statistics 18.0).

RESULTADOS

La edad media de las pacientes estudiadas fue de 55,9 ± 15,5 años (24-84). El 70,8 % de las mujeres presentaban un urocultivo positivo a Escherichia coli al inicio del tratamiento, seguido en frecuencia por Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis y Enterococcus spp. En cuanto a las variables recogidas en la visita de inclusión, 38 mujeres (47,5 %) eran menopaúsicas, 10 (12,5 %) diabéticas, 24 (30 %) hipertensas, 32 (40 %) obesas, 37 (46,3 %) no realizaban una ingesta hídrica adecuada (< 1 litro de agua al día) y 56 pacientes (70,1 %) presentaban entre dos y tres factores simultáneamente.

La puntuación media del cuestionario SF-12 al inicio del tratamiento fue de 29,2 ± 7,4 (17,9 – 47,8) siendo homogénea en todos los grupos de pacientes definidos por los diferentes posibles factores de riesgo (menopausia, DM, HTA, obesidad e ingesta hídrica) (Tabla 1).

El 85 % de las pacientes tuvo una respuesta positiva después de la instilación, seis tras la entrega de la pregunta dos del cuestionario SF-36 (IC 95 %: 75,6 – 91,2 %) y el 15 % restante se consideraron no respondedoras. De las pacientes respondedoras cuatro obtuvieron una puntuación inferior a 50 puntos en el SF-12 tras finalizar las 12 instilaciones, por lo que se las consideró no respondedoras y 64 pacientes (80 %) obtuvieron una puntuación superior a 50. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la puntuación del cuestionario SF-12 entre las visitas de inicio y fin del tratamiento (29,2 vs. 66,4; p < 0,001), así como en la puntuación del cuestionario SF-12 entre el final del tratamiento y los 6 y 12 meses de seguimiento (p < 0,001). (Tabla 2) (Figura 1).

Se estudió también si la presencia de uno o más posibles factores de riesgo descritos previamente podrían influir en la respuesta clínica al tratamiento, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas (p > 0,05); de la misma manera, no se encontraron diferencias según el número de posibles factores de riesgo que presentara la paciente (p > 0,05). El urocultivo fue negativo en el 35,3 % de las pacientes al final de las 12 instilaciones, manteniéndose negativo a los 6 y 12 meses del seguimiento (p > 0,05).

No hubo abandonos en el tratamiento salvo por ausencia de respuesta a la sexta instilación. La tolerancia al tratamiento fue excelente, sin aparición de efectos adversos.

DISCUSIÓN

Según la evidencia disponible, E. coli tiene la capacidad de dañar la capa de GAG, mucopolisacáridos y proteoglicanos que recubren el urotelio vesical y cuya principal función es evitar el contacto directo del epitelio transicional vesical con los solutos presentes en la orina y los microorganismos. Cuando esta capa se ve dañada por cualquier motivo, se traduce en un aumento de la permeabilidad urotelial y de la capacidad de adherencia bacteriana, lo que facilita los episodios de recurrencia16, 17. Esta hipótesis ha llevado a pensar que la reposición de GAG mediante instilaciones intravesicales podría derivar en una reducción del número de recurrencias y en una mejoría de la sintomatología producida por la infección12, 18.

Nuestra serie incluye el mayor número de pacientes hasta la fecha, tratándose además de un estudio prospectivo, con similares criterios de inclusión de las series revisadas y con una carga sintomática elevada (media puntuación cuestionario SF-12 de 29,2 puntos (17,9 – 47,8). Creemos que este punto es interesante ya que tan solo los estudios de Damiano14 y De Vita15 han evaluado la salud y bienestar de las pacientes con resultados similares a nuestra serie, pero utilizando otros métodos de evaluación como son la escala PUF score, escala analógica visual (VAS) y el cuestionario de salud SF-36. Hemos centrado nuestro objetivo primario en la medición de la calidad de vida mediante el cuestionario de salud SF-12, además de analizar si en el transcurso del tratamiento el fármaco era capaz de erradicar la ITU, negativizando el urocultivo. En nuestro estudio no se ha analizado la tasa de recurrencia ya que contemplamos que un cese completo de la sintomatología convierte a la ITU en una bacteriuria asintomática, con cultivos que permanecen positivos en el tiempo sin sintomatología asociada, situación en la que el tratamiento antibiótico no está actualmente indicado. Esto implicaría una reducción en la necesidad de administración de tratamientos antibióticos y una menor tasa de microorganismos multirresistentes.

Con el objetivo de reducir el número de tratamientos innecesarios, nuestro esquema de tratamiento propuesto incluyó 12 instilaciones, y se evaluó la respuesta clínica mediante la pregunta dos del SF-36 tras la sexta instilación semanal para seleccionar mejor a las pacientes que se beneficiarían del tratamiento. Sin embargo, no hemos encontrado en las series revisadas este tipo de evaluación clínica para una mejor selección de las pacientes; en todos los trabajos previamente publicados, las pacientes recibieron el protocolo de tratamiento propuesto completo.

En los artículos revisados, si evaluamos la capacidad de estos productos sanitarios administrados de forma intravesical para erradicar las ITUS se obtienen resultados de urocultivos negativos después de las instilaciones de hasta un 77 % (65-77 %)12,13,14 al año; sin embargo estos resultados hay que tomarlos con precaución ya que en algún momento del seguimiento, estas pacientes han tenido alguna recurrencia en cuanto a urocultivos positivos a los 178 días13, 185 días14 y llamativamente a los 498 días en la serie de Constantinides14. En nuestra serie se consiguió erradicar la ITU en un 35 % de las pacientes y este resultado se mantuvo al menos un año después de la última instilación.

Los resultados de las series revisadas, incluyendo la nuestra, son difícilmente comparables ya que se han utilizado productos sanitarios distintos (AH con / sin CS), análisis del producto de forma individual o con placebo y esquemas de tratamiento que oscilaban entre 6 y 12 instilaciones. No obstante, el mecanismo de acción de los productos utilizados es similar: reponer la barrera dañada de los GAG de la vejiga en pacientes con ITU recurrente con resultados prometedores hasta la fecha.

CONCLUSIONES

Los resultados obtenidos con el tratamiento intravesical con AHAPM sugieren un beneficio en pacientes con ITU recurrentes sintomáticas, mejorando no solo dichos síntomas, sino también disminuyendo el número de recurrencias, con una rápida acción, alta seguridad y tolerancia del tratamiento.

Sin embargo, son necesarios nuevos estudios que confirmen estos resultados a largo plazo y ayuden a ajustar el esquema de tratamiento más adecuado, así como la necesidad de repetición del tratamiento. Se recomienda, para ello, una selección adecuada de las pacientes, así como una evaluación clínica durante el tratamiento y completar los ciclos de instilaciones solo en aquellas pacientes respondedoras.

Manejo_infecciones_urinarias

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