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Manifestaciones oculares y mucocutáneas del síndrome de Ehlers-Danlos

Manifestaciones oculares y mucocutáneas del síndrome de Ehlers-Danlos

Autora principal: Rebeca Martínez Archer

Vol. XVII; nº 8; 292

Ocular and mucocutaneous manifestations of Ehlers-Danlos syndrome

Fecha de recepción: 01/04/2022

Fecha de aceptación: 26/04/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 8 – Segunda quincena de Abril de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 8; 292

Autores:

Rebeca Martínez Archer1

Diana Isabel González Sosa2

Centro de trabajo actual:

1,2Médico y Cirujano, investigador independiente, San José, Costa Rica.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen

            El síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es un conjunto de enfermedades hereditarias del tejido conectivo que afectan de forma variable a los sistemas tegumentario, musculoesquelético, cardiovascular, genitourinario, gastrointestinal, respiratorio y ocular. Típicamente, se caracteriza por la presencia de hiperextensibilidad cutánea, hipermovilidad articular y fragilidad tisular, como consecuencia de alteraciones en el colágeno u otras moléculas de la matriz extracelular.

            En el 2017, se propuso una nueva clasificación internacional del SED, a partir de la cual se definieron trece subtipos de la enfermedad, cada una con un fenotipo, genotipo y patrón de herencia distintivo. A nivel ocular, la forma más relevante del SED es el síndrome de córnea frágil, que se caracteriza por un adelgazamiento corneal progresivo, con aumento consecuente en el riesgo de ruptura corneal y pobre pronóstico visual.

            A pesar de que las manifestaciones clínicas son fundamentales para guiar el diagnóstico, se requiere la detección de una variante genética conocida para realizar el diagnóstico definitivo del SED.

            El manejo de la enfermedad se centra en el tratamiento, prevención y vigilancia de sus complicaciones.

Palabras clave: síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de córnea frágil, ocular, hiperextensibilidad cutánea, cicatrización, hipermovilidad articular.

Abstract

            Ehlers-Danlos syndrome (SED) is a group of heritable connective tissue diseases that variably affect the integumentary, musculoskeletal, cardiovascular, genitourinary, gastrointestinal, respiratory, and ocular systems. SED is typically characterized by skin hyperextensibility, joint hypermobility, and tissue frailty due to abnormalities in collagen or other molecules of the extracellular matrix.

            A new international classification for SED was proposed in 2017. It defined 13 disease subtypes, each with its distinctive phenotype, genotype, and inheritance pattern. Among these, brittle cornea syndrome has the most severe ocular features, typically presenting with progressive thinning of the cornea and, consequently, an increased risk in corneal rupture and poor visual prognosis.

            Clinical manifestations are key in guiding the diagnosis. However, the detection of a known genetic variant is essential in making a definitive diagnosis of SED.

            Management of the disease is centered in the treatment, prevention, and monitoring of its complications.

Keywords: Ehlers-Danlos syndrome, brittle cornea syndrome, ocular, skin hyperextensibility, scarring, joint hypermobility


INTRODUCCIÓN

El síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es un grupo de trastornos hereditarios del tejido conectivo que, en general, se caracteriza por hiperextensibilidad cutánea, hipermovilidad articular y fragilidad tisular, debido a  alteraciones en el colágeno u otras moléculas de la matriz extracelular (1–4)⁠. Se estima que está presente en aproximadamente 1 de cada 2 500 a 1 de cada 5 000 nacidos, sin predisposición racial (5,6). Actualmente, el SED se clasifica en trece subtipos con fenotipos y genotipos específicos (3,4). Más del 90% de los casos son de los subtipos clásico, vascular e hipermóvil (3).

            El presente artículo tiene como objetivo presentar una actualización sobre el síndrome de Ehlers-Danlos, incluyendo su etiología, clasificación, presentación clínica y manejo, con particular énfasis en sus manifestaciones clínicas mucocutáneas y oftalmológicas.

MÉTODOS

            Para la redacción de este artículo se realizó una búsqueda en PubMed de artículos y publicaciones científicas con las palabras “Ehlers-Danlos syndrome”, “Ehlers-Danlos syndrome” Y “ophthalmic”, “Ehlers-Danlos syndrome” Y “ocular” y “brittle cornea syndrome”. Se tomaron en cuenta únicamente artículos en los idiomas inglés y español, publicados entre los años 2012 y 2022, que estuvieran indexados en revistas digitales con un Digital Object Identifier System (DOI).

DESARROLLO

Etiología

            Los SED son trastornos hereditarios que son causados por mutaciones genéticas en alguno de al menos 20 genes, que se relacionan con determinados subtipos de la enfermedad (detallados en la Tabla 1 de la sección “Anexos”) (1,4). Todos los genes implicados están involucrados en la síntesis de colágeno o de otras moléculas de la matriz extracelular (e.g. glucosaminoglucanos, tenascina-X) (1,7,8). En la piel, estas mutaciones resultan en colágeno aberrante, lo cual conlleva a una desorganización y mayor separación de los haces de colágeno, ocasionando las manifestaciones cutáneas típicas del síndrome (6). Sin embargo, el mecanismo etiopatogénico exacto de las alteraciones multisistémicas aún es pobremente comprendido (1).

Manifestaciones clínicas y clasificación

            Los SED pueden afectar los sistemas tegumentario, ocular, musculoesquelético, respiratorio, cardiovascular, genitourinario y gastrointestinal (7,8). A pesar de que las manifestaciones varían entre los distintos subtipos, muchos de ellos presentan signos en común que son característicos del síndrome, incluyendo hipermovilidad articular, hiperextensibilidad cutánea, tendencia a la formación de hematomas y riesgo de ruptura de órganos (7).

            En 1998, se propuso la Nosología de Villefranche, que establecía seis subtipos del SED, incluyendo criterios diagnósticos y, en algunos casos, sus bases moleculares. Sin embargo, en las siguientes décadas ocurrieron grandes avance en métodos de secuenciación genética y se describieron nuevas formas de la enfermedad. Como consecuencia, en el 2017 Malfait, et al. publicaron una clasificación actualizada, describiendo trece subtipos con sus cuadros clínicos característicos, criterios diagnósticos, mutaciones genéticas y patrones de herencia (4). Estos se detallan en la Tabla 1 de la sección de “Anexos”. Posteriormente, se describió un subtipo adicional, el SED tipo clásico 2, una enfermedad autosómica recesiva causada por variantes bialélicas del gen AEBP1 que se caracteriza por hiperextensibilidad cutánea, cicatrices atróficas, hipermovilidad articular, deformidades de los pies y osteopenia de inicio temprano (8).

            Uno de los hallazgos típicos del SED, la hipermovilidad articular, se define en la práctica clínica con base en la escala de Beighton. Su puntuación se basa en la medición del rango de movilidad de cinco articulaciones por medio de goniometría, con lo cual se asigna un punto por cada uno de los siguientes hallazgos, en cada lado del cuerpo: 1) hiperextensión mayor a 90 grados en la quinta articulación metacarpofalángica, 2) el pulgar logra tocar el antebrazo ipsilateral al extenderse pasivamente, 3) el codo se extiende más de 10 grados, 4) la rodilla se extiende más de 10 grados, 5) el paciente puede tocar el piso con las manos (en bipedestación, pies juntos y piernas estiradas). Un puntaje mayor o igual a cinco indica la presencia de hipermovilidad articular generalizada (4,9). Otras manifestaciones musculoesqueléticas incluyen contracturas o dislocaciones articulares, osteopenia, deformidades de los pies, cifoescoliosis, pectus excavatum o carinatum, debilidad muscular y/o miopatías (8). El dolor es un síntoma frecuente en el SED, sobre todo en el hipermóvil, en el cual la intensidad del dolor se relaciona con el grado de hipermovilidad articular, dislocaciones y cirugías previas (10).

            En algunos casos, pueden además presentar manifestaciones gastrointestinales (e.g. reflujo gastroesofágico, estreñimiento, hernias hiatales), genitourinarias (e.g. sangrado menstrual abundante, sangrado intermenstrual), respiratorias (e.g. neumotórax) o alteraciones cardiovasculares (e.g. prolapso mitral, dilatación de la raíz aórtica, aneurismas o disecciones arteriales) (3,4,8).

Manifestaciones mucocutáneas

            La hiperextensibilidad cutánea y fragilidad tisular se consideran signos típicos del SED y pueden estar presentes en cualquier subtipo del trastorno. La piel se considera hiperextensible si se puede estirar más de 1,5 cm en la porción distal del antebrazo y dorso de la mano, o más de 3 cm en el cuello, codos o rodillas. El estiramiento cutáneo anómalo debe estar presente en al menos tres de las áreas mencionadas (4,8). La fragilidad tisular puede manifestarse como un tendencia a la formación de hematomas, pobre cicatrización, presencia de cicatrices atróficas amplias y/o piel friable (4). No obstante, las alteraciones dermatológicas varían entre algunos subtipos del síndrome.

            En el SED clásico, la piel es típicamente suave, aterciopelada o blanda y es más comúnmente hiperextensible en codos, cuello, rodillas y el dorso de las manos (11). Las cicatrices atróficas aparecen más frecuentemente en puntos de presión y áreas expuestas a trauma, como las rodillas, rostro, región pretibial y codos (3,11). Además, la mayoría de los pacientes presentan más de un tipo de cicatrices atróficas: hemosiderótica (48%), en herradura (43%), papirácea (42%) y en papel de cigarrillo (40%) (11). Pueden aparecer pseudotumores moluscoides—nódulos carnosos, azul-grisáceos asociados a cicatrices en puntos de presión, que corresponden a herniaciones de grasa subcutánea—y cuerpos esféricos pequeños, duros y móviles en los antebrazos y pantorrillas, que se conocen como esferoides subcutáneos (1,4). Otras manifestaciones mucocutáneas en el SED clásico incluyen pápulas piezogénicas, estrías rojas o de distensión, redundancia cutánea, queratosis pilaris, ausencia del frenillo lingual, recesión o inflamación gingival y anormalidades uveales (3,11)⁠.

            El SED musculocontractural con frecuencia presenta hiperalgesia, hiperextensibilidad cutánea y fragilidad tisular. Además, pueden presentar infecciones subcutáneas recurrentes, separación amplia de los pezones, piel suave, blanda o aterciopelada; pliegue palmar único, anormalidades ungueales, pseudotumores moluscoides e hiperqueratosis (2).

            El SED tipo dermatosparaxis se distingue por fragilidad y laxitud cutánea extrema, piel redundante en muñecas y tobillos, aumento de arrugas palmares, piel suave y blanda y cicatrices atróficas (7). En contraste, en el SED vascular se describe una piel delgada, translúcida, con aumento en la visibilidad de las venas subyacentes, asociado a las anomalías vasculares descritas en la tabla 1 (4).

Manifestaciones oculares

El colágeno es un componente importante de estructuras oculares como la córnea y esclera, por lo cual alteraciones en su forma, composición y/u organización pueden conllevar a trastornos oftalmológicos (12,13). En modelos murinos de SED, se ha encontrado un estroma corneal patológico, con agrandamiento de fibrillas de colágeno, menor densidad y menor espacio interfibrilar. Entre las complicaciones oculares asociadas a los distintos tipos de SED, se incluyen anomalías palpebrales y conjuntivales, queratoglobo, queratocono, adelgazamiento corneal, ojo seco, miopía, anormalidades en vasos retinianos, desprendimiento de retina, atrofia escleral, perforación escleral o corneal y, rara vez, estrías angioides (14,15).

Perez-Roustit, et al. analizaron los hallazgos oculares de 21 pacientes con SED en seguimiento por el servicio de Oftalmología del Hospital Necker. En el estudio presentado, describieron como signos oculares más frecuentes: desórdenes de la motilidad ocular (71,4%) con predominio de insuficiencia de convergencia, escleras azules (38%) y síndrome de ojo seco (33%). Documentaron con menor frecuencia el desarrollo de queratoglobo bilateral, alta miopía y desgarros retinianos (16). Sin embargo, la presencia y gravedad de las alteraciones oculares varía ampliamente entre los subtipos de SED (4).

A nivel ocular, el SED clásico puede presentar escleras azules (84%), enoftalmos, pliegues infraorbitarios, blefarochalasis, conjuntivochalasis, ptosis palpebral, pliegues epicánticos, adelgazamiento corneal y aumento de la curvatura corneal (3,11,14,17). Sin embargo, los cambios en la curvatura corneal no se han asociado a errores refractivos ni aumento en la prevalencia de queratocono (14). En un estudio por Colombi, et al. se encontró que los pliegues epicánticos e infraorbitarios son más frecuentes en personas menores de 18 años, sugiriendo que puede ocurrir una atenuación de estos hallazgos con la edad (11).

El SED hipermóvil es el subtipo más frecuente y menos grave (7,9). A nivel oftálmico, pueden presentar ptosis palpebral, inclinación palpebral antimongoloide, estabismo, miopía (en hasta 50% de los casos), xeroftalmia, aumento de la curvatura corneal, apariencia fibrilar o de cuentas del humor vítreo y opacidades corneales leves (9,18).

En el SED musculocontractural ocurren frecuentemente errores refractivos, incluyendo miopía, astigmatismo, hipermetropía y ambliopía. Con menor frecuencia, pueden desarrollar anormalidades corneales (e.g. opacificación, esclerocórnea), anormalidades del iris (e.g. atrofia, sinequias), microcórnea, ambliopía, cataratas, microftalmia, cámara anterior estrecha, escleromalacia, glaucoma y estrías angioides (2). De forma similar, el SED espondilodisplásico presenta a menudo hipermetropía grave y opacidades corneales (19).

El SED cifoescoliótico puede distinguirse de otros subtipos de SED por sus manifestaciones oculares, particularmente por la fragilidad escleral y el riesgo de ruptura que esta conlleva (12). Además, puede presentar escleras azules, errores refractivos y, cuando está asociado al gen PLOD1, microcórnea (4).

En Oftalmología, es particularmente relevante el síndrome de córnea frágil (SCF), en el cual son especialmente notables las manifestaciones oculares. Aunque previamente se había considerado un síndrome distinto al SED, en la clasificación internacional del 2017 se incluyó dentro del espectro del síndrome debido a sus manifestaciones sistémicas (4,20).

En el SCF, la principal alteración es el adelgazamiento corneal progresivo, usualmente con un grosor central menor a 400 um, lo cual conlleva a un riesgo aumentado de ruptura espontánea o con traumas mínimos (7,21–23). Esto lo distingue del SED cifoescoliótico, en el cual el adelgazamiento es primordialmente escleral (20,23,24). Adicionalmente, pueden presentar escleras azules, miopía grave, desprendimiento de retina, queratocono y queratoglobo (20,25)⁠.

Además, el SCF se caracteriza por presentar hipoacusia conductiva, neurosensorial o mixta, membranas timpánicas hipermóviles y, en ocasiones, manifestaciones musculoesqueléticas que se detallan en la tabla 1 de la sección “Anexos” (4,7,20,24). La mayoría de los pacientes eventualmente sufren pérdida visual total como consecuencia de perforaciones corneales y las cicatrices corneales resultantes (23). Considerando su asociación con hipoacusia y el riesgo de ruptura corneal, es esencial realizar un diagnóstico temprano y proveer un manejo adecuado de la patología ocular para minimizar la potencial privación sensorial de estos pacientes (20,23).

Los otros subtipos de SED pueden presentar hallazgos oculares menores, excepto el SED miopático o periodontal, en los cuales no se han descrito alteraciones oftálmicas (25)⁠.

Diagnóstico

El cuadro clínico puede ser muy útil en guiar el diagnóstico. Sin embargo, siempre que sea posible, el diagnóstico definitivo y clasificación del síndrome debe basarse en la confirmación molecular de una variante genética conocida, a excepción del SED hipermóvil, en el cual no se ha establecido todavía un gen responsable (4,7). Actualmente, se prefieren las tecnologías de secuenciación de nueva generación, que incluyen paneles multigénicos con la mayoría de los genes responsables del SED o de los principales trastornos hereditario de tejido conectivo (3,8). En sitios de bajos y medianos recursos, el diagnóstico puede basarse únicamente en la valoración clínica (8).

Manejo

            Hasta el momento, no existe un tratamiento específico para el SED. El manejo consiste en el tratamiento, prevención y vigilancia de sus complicaciones, por medio de un enfoque multidisciplinario (6,7).

            En pacientes con fragilidad cutánea grave, se deben evitar deportes de contacto y levantamiento de peso para reducir el riesgo de trauma (7,10). Deben evitar, además, presumir su hipermovilidad (8).

            La terapia física y ocupacional es un componente clave en el manejo del SED (7). Se recomienda  realizar ejercicios de baja resistencia (e.g. caminar, ciclismo, natación) para aumentar la fuerza y tono muscular, y ejercicios de fuerza para la estabilización articular (8). Además, se sugiere la vigilancia regular de pacientes con SED musculocontractural por medio de radiografías de columna y marcadores de metabolismo óseo (26).

            Pacientes con datos sugestivos de dilatación aórtica o prolapso mitral deben ser vigilados anualmente con ecocardiograma. En ausencia de anormalidades cardíacas, se ha sugerido el seguimiento con ecocardiograma cada tres años; sin embargo, esto se puede individualizar dependiendo de las manifestaciones clínicas e historia familiar del paciente (3,7).

            En algunos subtipos de la enfermedad, el dolor causa un importante deterioro en la calidad de vida de los pacientes. En estos casos, debe efectuarse un manejo multidisciplinario del dolor crónico, utilizando primordialmente medicamentos antiinflamatorios. Los opioides deben reservarse como último recurso (8,10).

            En cuanto al manejo de heridas, debido a la cicatrización anómala y tendencia a la dehiscencia de los pacientes con SED, las lesiones cutáneas deben ser cerradas con suturas profundas, sin tensión, las cuales deben mantenerse por el doble de tiempo de lo usualmente recomendado. Pueden emplearse adicionalmente pegamentos o cintas adhesivas para asistir en el cierre adecuado de la herida (7,8,10).

Manejo de complicaciones oculares

            En el manejo del SCF, la corrección del astigmatismo irregular causado por queratocono y queratoglobo tiende a ser de eficacia limitada. Además, el uso de lentes de contacto se limita por el adelgazamiento corneal (23). Se les debe dar seguimiento con refracciones seriadas y topografías corneales para asegurar una corrección visual óptima y monitorear el grosor corneal (23,24)⁠.

            Como descrito, el principal riesgo en el SCF es el potencial de una ruptura corneal secundaria al adelgazamiento corneal progresivo. Para reducir el riesgo de ruptura, se recomienda utilizar lentes protectores de policarbonato, evitar actividades de contacto y evitar el frotamiento de los ojos (24,27–29)⁠.

            La reparación de las rupturas corneales puede ser particularmente difícil debido a la friabilidad del tejido, por lo cual se puede requerir una modificación en la sutura y un retraso en su remoción (27). En casos de adelgazamiento corneal extremo, se puede realizar una epiqueratoplastía anticipatoria para prevenir una ruptura corneal, complementado con una queratoplastía penetrante en los meses siguientes (23,29).

            En el manejo de la ectasia corneal, se ha documentado la eficacia del cross-linking corneal transepitelial, utilizando riboflavina y luz UV-A para aumentar la rigidez corneal al inducir el enlazamiento de fibras de colágeno. Usualmente, no se recomienda en córneas de grosor menor a 400 um, por el riesgo de daño endotelial. Sin embargo, debido a los riesgos quirúrgicos en el SCF, Kaufman, et al. describieron la realización de cross-linking corneal transepitelial en una paciente con SCF con un grosor corneal de 280 um, reportando adecuados desenlaces posteriores y ausencia de complicaciones. Aunque se requieren estudios adicionales, con base en lo descrito, Kaufman, et al. recomiendan la consideración del cross-linking en el manejo de la ectasia corneal en el SCF (21).

            Es importante tomar en cuenta que el SED es una contraindicación absoluta de la cirugía LASIK (“laser assisted in situ keratomileusis”), por el riesgo de ectasia corneal posterior a la cirugía, ruptura del globo ocular, inadecuada cicatrización y pobre predicción del resultado refractivo (25,30). Según Moshirfar, et al. esto es especialmente cierto en el síndrome de córnea frágil y en el SED cifoescoliótico, debido a la fragilidad ocular y adelgazamiento corneal asociados. Sin embargo, sugieren que en pacientes con SED que tengan topografía corneal normal y ausencia de escleras azules y fragilidad corneal, se podría considerar realizar el procedimiento. No obstante, esta recomendación es limitada por la ausencia de literatura con respecto a los desenlaces de la cirugía en este contexto (25).

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ANEXOS

Tabla 1. Clasificación internacional 2017 de los síndromes de Ehlers-Danlos: patrones de herencia, mutaciones genéticas y criterios mayores y menores. Basado en Malfait, et al (4).

Subtipo de SED Patrón de herencia Base genética Criterios mayores Criterios menores
Clásico AD Mayor: COL5A1

Raro: COL1A1

Hiperextensibilidad cutánea y cicatrices atróficas, hipermovilidad articular generalizada (HAG) Tendencia a formación de hematomas, piel suave y blanda, fragilidad cutánea, pseudotumores moluscoides, esferoides subcutáneos, hernia, pliegues epicánticos, complicaciones de hipermovilidad articular, familiar de primer grado que cumple criterios clínicos
Tipo clásico AR TNXB Hiperextensibilidad cutánea con piel aterciopelada y ausencia de cicatrices atróficas, HAG, tendencia a la formación de hematomas o equimosis espontáneas Deformidades de los pies, edema de miembros inferiores en ausencia de insuficiencia cardíaca, debilidad muscular distal y proximal leve, polineuropatía axonal, atrofia muscular en manos y pies; manos acrogéricas, dedo en martillo, clinodactilia o braquidactilia; prolapso vaginal, rectal o uterino
Cardíaco-valvular AR COL1A2 Problemas cardíaco-valvulares progresivos graves, compromiso cutáneo, hipermovilidad articular Hernia inguinal, deformidad de la pared torácica (especialmente pectus excavatum), dislocación articular, deformidad de los pies
Vascular AD Mayor: COL3A1

Raro: COL1A1

Historia familiar de SED vascular, ruptura arterial a temprana edad, perforación espontánea del sigmoides en ausencia de patología intestinal, ruptura uterina en el tercer trimestre sin cesárea previa ni desgarro perineal grave, fístula carótida-seno cavernoso en ausencia de trauma Hematomas no asociados a trauma y/o en sitios inusuales, piel delgada y translúcida, rasgos craneofaciales característicos, neumotórax espontáneo, acrogeria, talipes equinovaro, dislocación congénita de la cadera, hipermovilidad de pequeñas articulaciones, ruptura muscular y tendinosa, queratocono, recesión y fragilidad gingival, aparición temprana de venas varicosas
Hipermóvil AD Desconocido HAG

Manifestaciones sistémicas de un trastorno generalizado de tejido conectivo

Antecedente heredofamiliar de la enfermedad

Complicaciones musculoesqueléticas

Ausencia de fragilidad cutánea

Exclusión de otros diagnósticos

Artrocalasia AD COL1A1, COL1A2 Dislocación bilateral congénita de cadera, HAG grave, hiperextensibilidad cutánea Hipotonía muscular, cifoescoliosis, osteopenia leve, fragilidad tisular, fácil formación de hematomas cutáneos
Dermatosparaxis AR ADAMSTS2 Fragilidad cutánea extrema, rasgos craneofaciales característicos, piel redundante en muñecas y tobillos, aumento de arrugas palmares, grave tendencia a formación de hematomas, hernia umbilical, retraso de crecimiento, extremidades cortas; complicaciones perinatales Piel suave y blanda, hiperextensibilidad cutánea, cicatrices atróficas, HAG, complicaciones de fragilidad visceral, retraso del desarrollo motor, osteopenia, hirsutismo, anormalidades dentales, errores refractivos, estrabismo
Cifoescoliótico AR PLOD1,

FKBP14

Hipotonía muscular congénita, cifoescoliosis congénita o temprana, HAG con dislocaciones/ subluxaciones Hiperextensibilidad cutánea, tendencia a formación de hematomas, ruptura/aneurisma de arteria mediana, osteopenia/ osteoporosis, esclera azul, hernia, deformidad de la pared torácica, hábito marfanoide, talipes equinovaro, error refractivo.

Ver Malfait, et al. para criterios específicos según mutación.

Síndrome de córnea frágil AR ZNF469,

PRDM5

Córnea adelgazada, queratocono progresivo de inicio temprano, queratoglobo progresivo de inicio temprano, esclera azul Enucleación o cicatriz corneal por ruptura previa, pérdida progresiva de la profundidad estromal corneal, alta miopía, desprendimiento de retina, hipoacusia, membranas timpánicas hipercompliantes, displasia de cadera, hipotonía infantil leve, escoliosis, aracnodactilia, hipermovilidad de articulaciones distales, pie plano o hallux valgus, contractura leve de los dedos, piel delgada, aterciopelada y translúcida
Espondilodisplásico AR B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13 Corta estatura, hipotonía muscular, arqueamiento de extremidades Hiperextensibilidad cutánea, piel suave, delgada, blanda y translúcida, pie plano, retraso del desarrollo motor, osteopenia, retraso del desarrollo cognitivo

Ver Malfait, et al. para criterios específicos según mutación.

Musculocontractural AR CHST14, DSE Contracturas múltiples congénitas, rasgos craneofaciales característicos, compromiso cutáneo Dislocaciones crónicas/recurrentes, deformidades de la pared torácica, dedos peculiares, hematomas subcutáneos grandes, estreñimiento crónico, divertículos colónicos, neumotórax/ hemoneumotórax, nefrolitiasis/ cistolitiasis, hidronefrosis, criptorquidia, errores refractivos, glaucoma/elevación de presión intraocular
Miopático AD o AR COL12A1 Hipotonía muscular congénita y/o atrofia muscular, contracturas articulares proximales, hipermovilidad articular distal Piel suave y blanda, cicatrices atróficas, retraso del desarrollo motor, miopatía
Periodontal AD C1R, C1S Periodontitis grave e intratable de inicio temprano, pérdida de encía insertada, placas pretibiales, familiar de primer grado que cumple criterios clínicos Tendencia a formación de hematomas, hipermovilidad articular, hiperextensibilidad cutánea, fragilidad y cicatrización anormal, mayor tasa de infecciones, hernias, rasgos faciales marfanoides, acrogeria, vasculatura prominente.

 AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo.