Reactivación de SARS-COV-2 en pacientes inmunodeprimidos. Caso clínico
Autora principal: Clara Auria Caballero
Vol. XVII; nº 8; 291
SARS-COV-2 reactivation in immunosuppressed patients. Clinical case
Fecha de recepción: 31/03/2022
Fecha de aceptación: 26/04/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 8 – Segunda quincena de Abril de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 8; 291
Autores: Auria Caballero, Clara1, Alcalá-Rivera, Nicolás21 Servicio de Hematología del hospital de Barbastro (Huesca)2 Servicio de Medicina Interna del hospital de Barbastro (Huesca)
Resumen: La susceptibilidad de los pacientes previamente infectados con COVID19 a la reinfección no se comprende bien. Se han descrito varias causas de recurrencia para SARS-CoV-2, tales como falsos positivos en la PCR, reactivación viral o reinfección con otra cepa de SARS-CoV-2. Los pacientes inmunodeprimidos (tanto por su enfermedad de base como por sus tratamientos) a menudo presentan una inmunidad innata y adaptativa deteriorada, que teóricamente puede comprometer tanto la respuesta a la infección por COVID-19 como la respuesta a la vacunación, y con ello, favorecer la reactivación viral. Presentamos dos casos con sospecha de neumonía por reactivación del SARS-CoV-2 en pacientes inmunodeprimidos que habían recibido tratamiento con rituximab. Ambas recibían ese tratamiento por motivo distinto y las 2 presentaron evoluciones contrarias.La bibliografía revisada subraya que la capacidad para generar anticuerpos específicos parece casi completamente abolida durante 6 meses siguientes tras la administración de rituximab. Es necesario una planificación individualizada en el tratamiento con anti-CD20 antes de interferir en una inmunización temprana y eficiente con las vacunas COVID-19.
Palabras clave: COVID-19, reinfección, rituximab, inmunodeprimido
Abstract: The susceptibility of patients previously infected with COVID19 to reinfection is not well understood. Several causes of recurrence have been described for SARS-CoV-2, such as false positives in the PCR, viral reactivation or reinfection with another strain of SARS-CoV-2. Immunocompromised patients (both due to their underlying disease and their treatments) often have impaired innate and adaptive immunity, which theoretically can compromise both the response to COVID-19 infection and the response to vaccination, and with it, promote viral reactivation. We present two cases with suspected SARS-CoV-2 reactivation pneumonia in immunosuppressed patients who had received treatment with rituximab. Both received this treatment for different reasons and the 2 presented opposite evolutions.The literature reviewed underlines that the ability to generate specific antibodies seems almost completely abolished for 6 months following administration of rituximab. Individualized planning in anti-CD20 treatment is necessary before interfering with early and efficient immunization with COVID-19 vaccines.
Abstract: COVID-19, reinfection, rituximab, immunosuppressed patients
Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/. El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otrarevista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
A medida que avanzan los meses y aumenta el número de infecciones por SARS-CoV-2, se identifican situaciones clínicas nuevas y complejas a las que se les intenta dar respuesta desde un punto de vista etiopatogénico. Existe un número creciente de personas que, habiendo padecido la infección por la COVID-19 con su negativización en pruebas microbiológicas, vuelven a presentar sintomatología compatible con la misma infección y positivización en las pruebas de laboratorio transcurrido un tiempo razonable1.
Para tratar de explicar este fenómeno, se ha teorizado desde portadores asintomáticos, efecto s residuales de la infección inicial en las vías respiratorias bajas que, a través la tos persistente, origina una translocación a vías altas. Otros autores creen que podría tratase de complicaciones tardías de la infección inicial; o que en pacientes inmunodeprimidos y de edad avanzada, el aclaramiento viral es más lento, favoreciendo así la reactivación del virus.
En ese aspecto, es importante recordar su mecanismo fisiológico. El sistema inmunitario reconoce y destruye antígenos a través de la inmunidad innata (barreras físicas) y adaptativa (más específica, tras la exposición a diversos antígenos). Existen a su vez, dos tipos de respuesta inmunitaria adaptativa, la inmunidad humoral y la inmunidad celular. Respecto a la inmunidad adaptativa humoral, los antígenos de la superficie celular de agentes invasores del organismo son reconocidos por linfocitos B. Mientras se producen clones de memoria, otros clones se diferencian en células plasmáticas capaces de producir múltiples copias de la misma inmunoglobulina expresada en sus membranas celulares (IgM).
La persistencia en el tiempo de la respuesta inmune humoral tras la exposición al COVID 19 es un tema de gran relevancia clínica y epidemiológica. Esta respuesta se ha estudiado en pacientes con COVID-19 que han recibido tratamiento con rituximab (anti-CD20). La bibliografía revisada describe que el uso reciente de rituximab elimina la respuesta humoral anti-SARS-CoV-2 durante al menos 6 meses después de la recuperación de la infección, en la gran mayoría de los pacientes tratados.
Los dos pacientes que presentamos son pacientes que habían recibido tratamiento con rituximab en los 6 meses anteriores, que ingresan por segunda vez sintomáticos y con PCR positiva tras negativización.
Caso I
Presentamos el caso de una paciente con linfoma folicular, que tras recibir tratamiento quimioterápico según esquema R-CHOP durante 6 ciclos, se obtuvo respuesta metabólica completa. Se inició tratamiento de mantenimiento con Rituximab bimensual, siendo la 6º dosis 15 días antes de positivarse la PCR de COVID. Estaba vacunada con 3 dosis para la COVID-19 (última dosis 4 meses antes del ingreso). Estaba vacunada con 3 dosis para la COVID-19 (última dosis 4 meses antes del ingreso)
Ante el deterioro clínico, se ingresó a la paciente por infiltrados bilaterales en la radiografía y necesidad de oxigenoterapia. A pesar del tratamiento con corticoides a altas dosis y antibioterapia empírica, no presentó mejoría clínica, por lo que se administró una dosis de Tocilizumab. Tras 10 días de ingreso, con PCR SARS CoV-2 negativa y mejoría del estado general se procede al alta hospitalaria.
A los 13 días del alta, la paciente regresó al servicio hospitalario de Urgencias por presentar astenia marcada, febrícula, disnea y desaturación de oxígeno de 2 días de evolución, con PCR de ingreso nuevamente positiva y serología negativa.
Desde el ingreso, el empeoramiento clínico, analítico y radiológico fue marcado, por lo que la paciente precisó una segunda dosis de Tocilizumab y oxigenoterapia de alto flujo. A los 5 días de ingreso, ante mayores requerimientos de oxígeno, se administró tratamiento con sotrovimab. Pese al tratamiento con oxigenoterapia de alto flujo, antibioterapia de amplio espectro, antitrombótico y corticoideo, la paciente siguió empeorando. Fue aceptada en la unidad de cuidados intensivos, requiriendo intubación orotraqueal
Tras 10 días de ingreso en UCI, con maniobras de pronación, PCR negativa, y una capacidad pulmonar funcional muy limitada, la paciente falleció.
Caso II
Por otro lado, tenemos el caso de una paciente de 64 años con antecedentes importantes de diabetes mellitus tipo 2 y síndrome de “overlap” (Síndrome de Sjörgen. Sindrome de Crest) de 10 años de evolución. Estaba vacunada con 3 dosis para la COVID-19 (última dosis 4 meses antes del ingreso) y respecto a su enfermedad reumatológica, recibía tratamiento habitual con metotrexato e hidroxicloroquina con una última dosis de Rituximab 5 meses antes de la primera prueba positiva para SARS-CoV-2.
En el primer ingreso, la paciente presentó un cuadro de neumonía bilateral moderado con necesidad de oxígeno y administración de antibioterapia empírica, altas dosis de corticoides y una dosis de Tocilizumab. Transcurridos 10 días de evolución favorable se procedió al alta con PCR SARS-CoV-2 positiva, pero CT 33
A los 7 días del alta, la paciente acudió de nuevo a nuestro hospital por empeoramiento de su disnea y desaturación de oxígeno. La radiografía mostró un empeoramiento de los infiltrados bilaterales residuales al alta, con reactantes de fase aguda en la analítica sanguínea. Se realizó de nuevo la prueba PCR para la COVID1-9 con un resultado positivo y CT 22.
Durante el segundo ingreso, al presentar una evolución tórpida con un empeoramiento progresivo de los reactantes de fase aguda y una mayor densidad de infiltrados radiológicos, la paciente fue tratada con oxígeno en alto flujo, altas dosis de corticoides, una segunda dosis de tocilizumab, antibioterapia de amplio espectro, antifúngicos, y anankinra en planta. Pasados unos días, se realizó una TC torácica que mostró una grave fibrosis pulmonar residual.
Tras 33 días de ingreso, la paciente presentó mejoría respiratoria progresiva, precisando cada día menos necesidades de oxígeno hasta poder ser dada de alta a domicilio con oxígeno en gafas nasales. Se realizó una última prueba de PCR SARS-CoV2 alta que arrojó valores de CT 40.
Discusión
La recurrencia del virus SARS-CoV-2 en pacientes que se han recuperado de COVID-19 después del alta hospitalaria es un tema de debate en la actualidad. Actualmente, se han descrito varias causas de recurrencia para SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 durante el período de recuperación, incluyendo resultados falsos positivos en la PCR, reactivación viral o reinfección con otra cepa de SARS-CoV-2. Dado que no se puede excluir la posibilidad de que los pacientes dados de alta sufrieran una reactivación o una reinfección por otra cepa de SARS-CoV-2, se aconseja la realización de una caracterización genética del virus para distinguir entre reinfección y reactivación de SARS-CoV-2 entre pacientes nuevamente positivos. Desafortunadamente nuestro hospital carece de los recursos necesarios para realizar esta técnica, sin embargo, dado que ambas pacientes compartieron una vida similar a la habitual al alta, sin claros factores diferenciadores (viajes fuera de su territorio municipal, contactos sociales diferentes o hábitos diarios distintos) y con un tiempo limitado desde el alta hasta el reingreso, es asumible pensar en la reactivación del virus como posibilidad más plausible. Según la bibliografía reciente, la mayoría de los pacientes inmunocompetentes infectados con SARS-CoV-2 comienzan a tener anticuerpos detectables entre los 10 y 14 días después del inicio de los síntomas, aunque los niveles de anticuerpos en pacientes con enfermedad leve pueden ser bajos o indetectables. En el momento actual, no hay suficiente información sobre el grado en que esta respuesta inmunitaria proporciona protección frente a infecciones posteriores y la longevidad de esta protección. Sin embargo, la literatura médica actual sí que demuestra que el uso reciente de rituximab elimina las respuestas humorales anti-SARS-CoV-2 (ya sea por exposición a la enfermedad como por vacunación) durante al menos 6 meses después de la recuperación de la infección, en la gran mayoría de los pacientes tratados. Las vacunas contra el COVID-19 inducen respuestas serológicas en pacientes inmunocompetentes y, por lo tanto, previenen de manera efectiva los efectos graves de la enfermedad. La respuesta inmunológica después de la vacunación contra la COVID-19 se ha evaluado en diversos ensayos, con una mediana de tiempo entre la aparición de anticuerpos a los 17 días.
Existen diversos factores que modifican la respuesta inmunológica después de la vacunación contra el COVID-19, siendo los anti-CD20 uno de los factores más determinantes. Se calcula que los pacientes que recibieron tratamiento con anti-CD20 12 meses antes de su primera vacunación, obtuvieron una tasa de respuesta inmunológica alrededor del 68 %. Por el contrario, las tasas de respuesta en pacientes que habían recibido su último tratamiento anti-CD20 dentro entre los 3 meses a 12 meses o menos de 3 meses se redujeron en un 22 % y un 16 %, respectivamente. Nuestras 2 pacientes habían recibido tratamiento con rituximab recientemente con una tercera dosis de la vacuna para la COVID-19 cercana. Esto podría haber influenciado, por un lado, en la tasa de respuesta inmunológica tras su vacunación, y por otro, menguando su respuesta inmunológica humoral contra el virus, haciéndolas más vulnerables y propensas a una infección grave y por consiguiente a una reactivación del virus.
Aún no sabemos con seguridad como diferenciar si el SARS-CoV-2 actúa como una complicación de la infección inicial o como un agente colonizador persistente, sin embargo, de debe prestar especial atención en aquellos pacientes vulnerables como los dos casos descritos. La hipogammaglobulinemia inducida por el tratamiento anti-CD20 y la eficacia limitada de la vacunación en aquellos tratados con agentes anti-CD20 es una relación peligrosa y con una poderosa morbimortalidad para el paciente. Esto plantea la necesidad de realizar evaluaciones individualizadas para planificar el tratamiento con anti-CD20 y no interferir para la realización de una inmunización temprana y eficiente con las vacunas COVID-19 actualmente disponibles.
Ver anexo
Bibliografía
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