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Marcadores tempranos en el diagnóstico de Alzheimer

Marcadores tempranos en el diagnóstico de Alzheimer

Autor principal: José Antonio del Fresno Guevara

Vol. XV; nº 8; 289

Early markers in the diagnosis of Alzheimer

Fecha de recepción: 20/03/2020

Fecha de aceptación: 20/04/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 8 – Segunda quincena de Abril de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 8; 289

AUTORES

José Antonio del Fresno Guevara. Diplomado Universitario en Enfermería. Enfermero 061 Aragón.

Macarena Jiménez Martín. Diplomada Universitaria en Enfermería. Enfermera Quirófano Hospital Universitario Lozano Blesa.

Yolanda Manero Ansón. Diplomada Universitaria en Enfermería. Enfermera 061 Aragón.

Juan León Bonfil. Diplomado Universitario en Enfermería. Enfermero 061 Aragón.

Myriam Cerdán Escobar. Diplomada Universitaria en Enfermería. Enfermera 061 Aragón

Neus Martín Esteve. Diplomada Universitaria en Enfermería. Enfermera Hospital Universitario Miguel Servet.

RESUMEN

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa de aparición en la edad adulta que presenta una prevalencia muy elevada entre los ancianos. Sin embargo, su patogenia no es clara y no existen métodos de diagnóstico eficaces previos a la manifestación clínica de demencia. En el siguiente estudio hablaremos de las proteínas relacionadas con la demencia que podrían resultar útiles en el diagnóstico precoz de la EA: beta amiloide 42, tau y fosfo-tau. Se obtienen los mejores resultados al combinar varios de ellos: la ratio de fosfo-tau/beta-amolide 42 obtuvo una sensibilidad del 86% y una especificidad del 97%. Además, es posible hacer un cribado genético, ya que ciertos alelos de la apolipoproteína E están relacionados con una mayor probabilidad de desarrollar deterioro cognitivo, siendo el mayor factor de riesgo el APOE4.

En una minoría de los casos podemos considerarla como una enfermedad hereditaria,  un grupo de familias con enfermedad de Alzheimer en fase precoz (EAFP) presentan mutaciones que dan lugar a presenilinas, proteínas cuyo mecanismo de acción se relaciona con los procesos de apoptosis. Sin embargo, a pesar de los avances recientes, no existe suficiente evidencia en la literatura actual como para establecer un criterio diagnóstico previo a la manifestación clínica de demencia basado solamente en estos marcadores.

PALABRAS CLAVE

Biomarcadores Alzheimer, diagnóstico precoz Alzheimer.

ABSTRACT

Alzheimer’s disease is a neurodegenerative pathology presented in the elderly with a very high prevalence. However, its pathogenesis is not clear and there are not effective diagnostic methods prior to its onset. In the following article we will talk about some proteins linked to dementia which could be useful for an early diagnosis of Alzheimer: Beta amyloid 42, tau and phospho-tau. Best results come from combination of some of them: The phospho-tau/ beta-amyloid 42 ratio got a sensitivity of 86% and a specificity of 97%. In addition, it’s possible to perform a genetic screening, due to the link between cognitive deterioration with certain alleles of the apolipoprotein E, being the highest risk the APOE4.

A minority of the cases we can consider it as a hereditary disease: a group of families with early Alzheimer’s disease present mutations resulting on presenilins, proteins whose mechanism of action is action is linked with apoptosis processes. However, even with recent progress, there is not enough evidence in the current literature to stablish a proper diagnosis just using these markers, prior to the clinical manifestation of dementia.

KEYWORDS:

Alzheimer biomarkers, early diagnosis Alzheimer.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia y fragilidad en el anciano. La prevalencia aumenta en la población entre 65 y 70 años de forma exponencial. Es una enfermedad neurodegenerativa, caracterizada fundamentalmente por un deterioro cognitivo asociado a amnesia, agnosia, apraxia y trastorno conductual con cambios de la personalidad, depresión, labilidad emocional incluso síntomas neuropsiquiátricos con alucinaciones, delirios paranoides de inicio insidioso y progresivo, de aparición preferentemente en la edad adulta, aunque se han descrito casos en pacientes preseniles. En la actualidad, según datos del Instituto Nacional de Estadística, es la quinta causa de muerte con 35.807 muertes en 2017 (1), presentando una mayor prevalencia en mujeres, a pesar de su alta incidencia en fallecimientos, es importante destacar la gran cantidad de consumo de recursos sanitarios que se asocian a esta patología (fármacos, ingresos reiterados, descompensaciones hidroelectrolíticas por desnutrición), así como el gasto  asociado a la necesidad de un cuidador familiar o profesional para garantizar cubrir las necesidad básicas de la vida diaria. Un gran porcentaje de los pacientes que sufren demencia, acaban institucionalizados por la gran necesidad de cuidados que requieren, convirtiéndose muy difíciles de prestar en su domicilio y movilizándolos de sus hogares.

A pesar de la gran repercusión que tiene en las personas, su etiología es desconocida, siendo la hipótesis más aceptada la cascada amiloidea, aunque también se han descrito cambios en la homeostasis del calcio, colesterol y glucosa como posibles contribuyentes a la patogenia (2,3).  Actualmente el diagnóstico, está basado en métodos clínicos, los cuales no nos permiten efectuar un diagnóstico precoz, de ahí nuestro interés en descubrir biomarcadores precoces para poder hacer una intervención temprana y ralentizar el avance de la enfermedad. Actualmente existen varios métodos de screening para la detección precoz, entre estos podemos destacar la determinación de proteínas implicadas en la enfermedad de Alzheimer, mediciones mediante pruebas de imagen en el hipocampo y córtex entorrinal y tomografía por emisión de protones (2). La revisión bibliográfica la vamos a centrar en la determinación de las principales proteínas implicadas en la enfermedad de Alzheimer, así como los genes relacionados en el desarrollo de demencia.

La proteína precursora amiloide se encuentra en la membrana plasmática de las células neuronales, oligodendrocitos, astrocitos y células de la glía, presenta un único dominio con una parte intracelular y otra extracelular, está codificada por un gen situado en el cromosoma 21. Esta proteína es catabolizada por la alfa-secretasa, produciendo un fragmento alfa que permanece en el espacio extracelular, y un fragmento carboxi-terminal que se fija en la membrana plasmática. La porción alfa, se encarga del control de la excitabilidad y plasticidad neuronal, participa en procesos cognitivos de aprendizaje y memoria, y por último presenta un papel protector frente al estrés oxidativo.

 Como producto de su degradación patológica por medio de la beta-secretasa y gamma-secretasa, pueden aparecer las isoformas beta-amoiloide 40/42 en el espacio extracelular y una cadena de aminoácidos que puede ser transportada al núcleo, donde fomentará la expresión de genes que mediante mecanismos de estrés oxidativos faciliten la apoptosis de las células neuronales por alteración del ADN (2,4). Esta isoforma beta-amiloide 42 interfiere en la sinapsis formando placas seniles debido a la oligomerización de las proteínas ejerciendo efectos tóxicos, y de forma secundaria se va a producir una activación de la glía, microglía y astrocitos liberando citoquinas o componentes del sistema complemento produciendo respuesta inflamatoria.  A su vez, produce una alteración mitocondrial, en el metabolismo de la glucosa y homeostasis del calcio celular (2,5).

Como elementos precoces a la enfermedad de Alzheimer podemos encontrar en el cerebro infiltrados inflamatorios como interleucinas (IL1, IL4, IL6, IL10), citocina I-309, interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa. Se ha demostrado una elevación de clusterina en este tipo de pacientes, por su relación con la apoptosis, con la atrofia cerebral y por su función desintoxicante al eliminar el beta-amiloide 42 (2).  También se ha estudiado como la permeabilidad al calcio de canales amiloideos, puede alterar su homeostasis poniendo en marcha el proceso de apoptosis (6).

Niveles elevados plasmáticos de beta-amiloide 42 y bajos de beta-amiloide 40 podrían indicar comienzo de enfermedad de Alzheimer (2,5,7). La sensibilidad y especificad de la detección de beta-amiloide 42 en líquido cefalorraquídeo o sangre es mayor del 80%, pero en la actualidad, se aconseja emplear ambos ítems de forma relacionada, ya que se ha demostrado ser mejor indicador la ratio de forma combinada que de forma individualizada aumentando la sensibilidad y especificad (7-9).

Otro parámetro a tener en cuenta cuando se habla sobre enfermedad de Alzheimer es la proteína tau, ya que puede precipitar en el interior de las neuronas, observándose ovillos neurofibrilares insolubles. La fosforilación de esta proteína provocará una pérdida de su función, por lo que los microtúbulos se desestabilizan y provocan la muerte neuronal. El estudio del líquido cefalorraquídeo que baña el espacio extracelular de las neuronas, es una muestra importante para la detección de cambios bioquímicos en la enfermedad de Alzheimer. La medición de proteína tau total arrojó una sensibilidad del 81% y una especificidad del 91%. Realizar la combinación de las medidas de beta-amiloide 42 y proteína fosfo-tau en el líquido cefalorraquídeo mejoró la capacidad diagnostica de esta prueba. La ratio de fosfo-tau y beta-amiloide 42 demostró resultados superiores en la capacidad de diagnóstico sobre el resto de las medidas aislada, obteniendo una sensibilidad del 86% y una especificidad del 97%, la determinación elevada de ambas proteínas en liquido cefalorraquídeo, aumenta la probabilidad de padecer enfermedad de Alzheimer (6,10,11).

A pesar de la alta sensibilidad y especificidad, no hay estudios suficientes como para poder esclarecer la utilidad de ambas proteínas como métodos de diagnósticos precoces, es por ello por lo que actualmente se está dando un incremento en el esfuerzo e inversión en investigación, para la obtención de unos marcadores precisos en la detección precoz de la demencia (12).

Si bien es cierto que la detección de proteínas en el líquido cefalorraquídeo puede ser interesante en el diagnóstico precoz, a este hecho le acompaña la influencia de riesgo genético en la enfermedad de Alzheimer. Es de importancia en este apartado nombrar el gen de la apolipoproteína E, encargada de la remodelación neuronal y reparación sináptica. Está proteína presenta tres alelos diferentes, siendo los alelos 2 y 3 los más activos en cuanto a reparación y mantenimiento, dejando el alelo 4 como el mayor factor de riesgo, ya que se ha demostrado una mayor presencia de placas seniles en el cerebro en paciente con este alelo. De forma sucesiva el alelo 3 correspondería con riesgo intermedio de padecer Alzheimer, mientras que el alelo 2 se asocia con un riesgo menor de enfermedad. En un 60-80% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, al menos tiene un alelo 4 de la apolipoproteína E (14).

La apolipoproteína se secreta como respuesta a daño neuronal, pero su proteólisis genera fragmentos nocivos para las células, ya que provoca la síntesis de beta-amiloide y fosforilación de la proteína tau, por lo que consecuentemente se da la formación de ovillos neurofibrilares provocando alteraciones en la función celular. Es por todo ello que la detección precoz de esta proteína, así como su eliminación temprana evitando su acción dañina sobre las neuronas, es el objetivo de futuras investigaciones.

En las demencias tipo Alzheimer de inicio en edad temprana, existe una relación directa con la presencia de familiares directos que padecen esta enfermedad, es por ello por lo que existe una relación entre este tipo de patología y los cromosomas 1,14,21. Por otro lado, las demencias que debutan más tardíamente se relacionan con los cromosomas 12 y 19. En el cromosoma 14 se han aislado genes, como el S182, que codifica la síntesis de presenilina1 y 2. En un 30-50% de los casos de demencia presenil se detectaron mutaciones en el gen de la presenilina (14, 15).

El gen de la presenilina 1 se expresa en distintas regiones del cerebro y diversas partes del organismo, se piensa que tiene un papel en el control de la apoptosis, por lo que la mutación favorece la muerte celular programada produciendo de esta manera un deterioro cognitivo precoz. Las afectaciones en ambos axones, se relaciona con una diferencia significativa con respecto a la edad en la aparición de la enfermedad de Alzheimer. El gen de la presenilina 2 presenta semejanza en función, por su similitud estructural en aminoácidos, mutaciones en este gen se asocian con aceleración en el proceso neurodegenerativo (15).

CONCLUSIONES

Los biomarcadores de neurodegeneración beta-amiloide 42, Tau y fosfo-tau del líquido cefalorraquídeo se asocian fuertemente con la enfermedad de Alzheimer y con el deterioro cognitivo leve en numerosos estudios.  El cribado genético también puede contribuir al diagnóstico, pues dos alelos APOE4 se asocian a un mayor riesgo de desarrollo de demencia siendo el paciente más susceptible a la proteólisis, y los fragmentos generados tóxicos para las neuronas, induciendo a cambios en la síntesis y eliminación del péptido beta-amiloide y aparición de estructuras neurofibrilares similares a ovillos.

Sin embargo, la heterogeneidad y la cantidad insuficiente de la investigación hasta la fecha conducen a un estado de incertidumbre con respecto al valor de estas pruebas en la etapa preclínica. Se debe prestar especial atención al riesgo de diagnóstico excesivo de demencia en la práctica diaria. En este sentido, debemos tratar la EA como una enfermedad multifactorial derivada de etiologías heterogéneas y cuyos mecanismos fisiopatológicos no están aún establecidos con certeza. Se requerirá un enfoque combinatorio de biomarcadores, imágenes y fluidos integrado con el cribado genético y los tests de deterioro cognitivo.  Además, será necesario establecer estándares para la recolección de muestras y la calibración unificada de instrumentos para evitar la variabilidad y establecer unos parámetros más específicos. En conjunto, los resultados nos llevan a pensar que la investigación se está acercando cada vez más al desarrollo de una herramienta de diagnóstico fiable y precisa que conducirá al descubrimiento de estrategias terapéuticas eficientes para combatir la aparición de demencia.

BIBLIOGRAFÍA

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