Metaanálisis sobre la relación epigenética entre desnutrición materna y la diabetes mellitus tipo 2 en la descendencia a largo plazo

Autora principal: Geovanna Fabiola Rodríguez Nájera

Vol. XXI; nº 09; 136

REVISIÓN

Metaanálisis sobre la relación epigenética entre desnutrición materna y la diabetes mellitus tipo 2 en la descendencia a largo plazo

Meta-analysis on the epigenetic relationship between maternal malnutrition and long-term type 2 diabetes mellitus in the offspring

Geovanna Fabiola Rodríguez Nájera, Paola Ramos de Anaya González, Jimena Lara Fernandez, Óscar Campos Guevara, Josette Leyva-Irigoyen.

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. Número 09 – Primera quincena de Mayo de 2026 – Página inicial: Vol. XXI; nº 09; 136 – DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0136 – Cómo citar este artículo

Sobre los autores | Sobre el artículo | Referencias | Anexos

Resumen

Introducción:
La desnutrición materna durante el embarazo se ha asociado con el desarrollo de alteraciones metabólicas a largo plazo en la descendencia. La evidencia sugiere que mecanismos epigenéticos podrían mediar la aparición de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en la adultez. El objetivo de este estudio fue analizar la relación entre la desnutrición materna durante el embarazo y el riesgo de desarrollar DM2 en la descendencia a largo plazo mediante una síntesis cuantitativa de esta asociación desde una perspectiva epigenética.

Métodos:
Se realizó un estudio de tipo metaanálisis de estudios observacionales siguiendo las directrices PRISMA 2020. Se efectuó una búsqueda en PubMed, Scopus, Web of Science y ScienceDirect de estudios publicados entre 2008 y 2023, así como la revisión manual de referencias bibliográficas. Se incluyeron investigaciones en humanos que evalúan la exposición prenatal a desnutrición materna y sus desenlaces metabólicos y marcadores epigenéticos asociados. La calidad metodológica se valoró con la escala Newcastle–Ottawa. Siete estudios epidemiológicos se integraron en el análisis cuantitativo y tres estudios moleculares en una síntesis narrativa epigenética. Se calcularon odds ratios (OR) combinados mediante un modelo de efectos aleatorios. La heterogeneidad se evaluó mediante las pruebas Q de Cochran, I² y Tau².

Resultados:
La evidencia apoya el modelo del fenotipo ahorrador, pues la adaptación metabólica intrauterina a la desnutrición gestacional se asocia con alteraciones epigenéticas y manifestaciones metabólicas a largo plazo. La exposición prenatal a desnutrición materna se asoció significativamente con mayor riesgo de desarrollar DM2 en la edad adulta (OR = 1,801), lo que representa aproximadamente un 80 % más de riesgo en individuos expuestos. Se observó alta heterogeneidad entre los estudios (I² = 87,4 %). Los hallazgos epigenéticos evidenciaron metilación reducida del gen IGF2 y alteraciones periconcepcionales asociadas con disfunción metabólica a largo plazo.

Conclusiones:
La desnutrición materna durante el periodo gestacional se asocia con un mayor riesgo de DM2 en la descendencia, posiblemente mediado por modificaciones epigenéticas persistentes. La elevada heterogeneidad limita la generalización de los resultados, aunque los hallazgos refuerzan la importancia de intervenciones nutricionales tempranas como estrategia preventiva frente a enfermedades metabólicas crónicas.

Palabras clave

Desnutrición materna; hambruna; desnutrición prenatal; epigenética; metilación del ADN; resistencia a la insulina; diabetes mellitus tipo 2; síndrome metabólico

Abstract

Introduction:
Maternal undernutrition during pregnancy has been associated with the development of long-term metabolic alterations in offspring. Evidence suggests that epigenetic mechanisms may mediate the onset of type 2 diabetes mellitus (T2DM) in adulthood. The objective of this study was to analyze the relationship between maternal undernutrition during pregnancy and the risk of developing T2DM in offspring in the long term through a quantitative synthesis of this association from an epigenetic perspective.

Methods:
A meta-analysis of observational studies was conducted following PRISMA 2020 guidelines. A search was performed in PubMed, Scopus, Web of Science, and ScienceDirect for studies published between 2008 and 2023, as well as a manual review of bibliographic references. Human studies evaluating prenatal exposure to maternal undernutrition and its metabolic outcomes and associated epigenetic markers were included. Methodological quality was assessed using the Newcastle–Ottawa Scale. Seven epidemiological studies were included in the quantitative analysis and three molecular studies were incorporated into an epigenetic narrative synthesis. Pooled odds ratios (OR) were calculated using a random-effects model. Heterogeneity was assessed using Cochran’s Q test, I², and Tau² statistics.

Results:
The evidence supports the thrifty phenotype model, as intrauterine metabolic adaptation to gestational undernutrition is associated with epigenetic alterations and long-term metabolic manifestations. Prenatal exposure to maternal undernutrition was significantly associated with an increased risk of developing T2DM in adulthood (OR = 1.801), representing approximately an 80% higher risk among exposed individuals. High heterogeneity was observed among the studies (I² = 87.4%). Epigenetic findings showed reduced methylation of the IGF2 gene and periconceptional alterations associated with long-term metabolic dysfunction.

Conclusions:
Maternal undernutrition during the gestational period is associated with an increased risk of T2DM in offspring, possibly mediated by persistent epigenetic modifications. High heterogeneity limits the generalizability of the results; however, the findings reinforce the importance of early nutritional interventions as a preventive strategy against chronic metabolic diseases.

Keywords

Maternal undernutrition; famine; prenatal malnutrition; epigenetics; DNA methylation; insulin resistance; type 2 diabetes mellitus; metabolic syndrome

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa uno de los mayores desafíos de salud pública a nivel mundial. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Federación Internacional de Diabetes (IDF), el número de personas con diabetes aumentó de aproximadamente 200 millones en 1990 a más de 530 millones en 2023, y se proyecta que superará los 780 millones para 2045, lo cual representa un aumento en la carga económica global^(1,2).

El epidemiólogo británico David Barker, en la década de 1980, estudia la correlación entre las tasas históricas de hambrunas y la incidencia de enfermedades metabólicas en adultos en ciertas regiones del mundo. De estas observaciones surgió la Hipótesis de Barker o del fenotipo ahorrador, que plantea que un ambiente intrauterino adverso condiciona la fisiología del feto hacia un metabolismo «ahorrador» que, si se enfrenta a un entorno calórico abundante, conduce a obesidad y DM2 ⁽³⁾.

Estudios realizados posteriormente demostraron que estas alteraciones se explican mejor mediante mecanismos epigenéticos, es decir, cambios heredables en la expresión génica que no modifican la secuencia del ADN. Entre los principales mecanismos epigenéticos implicados destacan la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y la regulación por microARN, los cuales participan en la modulación de genes esenciales del metabolismo energético ^(4,5).

La hambruna holandesa de 1944–1945 representa un hito en el estudio de la programación epigenética, ya que evidenció que la exposición prenatal a desnutrición se asocia con mayor riesgo de intolerancia a la glucosa y DM2, así como una reducción persistente en la metilación del gen IGF2 incluso décadas después del nacimiento ^(6,7).

De manera similar, un estudio cohorte realizado a partir de la Gran Hambruna China mostró que la desnutrición gestacional incrementó entre 1,5 y 2 veces el riesgo de DM2 en la adultez, especialmente en individuos expuestos posteriormente a entornos de abundancia calórica, apoyando el concepto de mismatch nutricional ⁽⁸⁾.

En América, se observó que el bajo peso al nacer se asocia significativamente con mayor riesgo de DM2, hallazgo confirmado por metaanálisis internacionales que estiman un incremento aproximado del 40 % en la adultez ^(9–11). Investigaciones recientes en cohortes escandinavas confirmaron que el bajo peso neonatal no solo se relaciona con DM2, sino también con hipertensión y enfermedad cardiovascular, destacando el papel del entorno intrauterino en la salud metabólica futura ^(12,13).

En conjunto, la evidencia internacional sugiere que la desnutrición materna y el bajo peso al nacer constituyen factores críticos en la programación epigenética del metabolismo, con implicaciones directas en la aparición de DM2. Entre los genes más frecuentemente implicados se encuentra el IGF2, relacionado con la regulación de la insulina, el crecimiento celular y la homeostasis glucémica ^(7,14,15).

En Costa Rica, la diabetes mellitus representa un problema de salud pública creciente. Según el Instituto Nacional de Estadística y Censos (INEC) y la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), la prevalencia de DM2 ha aumentado en más de un 60 % en las últimas dos décadas, siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en adultos ⁽¹⁶⁾. Se estima que alrededor del 10 % de la población adulta vive con diabetes, cifra superior al promedio latinoamericano ⁽¹⁷⁾.

Aunque la investigación sobre los efectos epigenéticos de la desnutrición materna en el país es limitada, estudios como el de Molina et al. (2014) señalan que las condiciones nutricionales durante la gestación influyen de manera determinante en la aparición de enfermedades metabólicas crónicas, incluida la DM2 ⁽¹⁸⁾. Asimismo, las desigualdades socioeconómicas condicionan el acceso a una nutrición adecuada durante el embarazo especialmente en comunidades rurales e indígenas ⁽¹⁹⁾.

A nivel latinoamericano, la FAO (2023) estima que más del 8% de las mujeres embarazadas presentan algún grado de desnutrición o anemia, mientras que los países de Centroamérica registran tasas de bajo peso al nacer cercanas al 10 % ⁽²⁰⁾.

En este contexto, se hace evidente la necesidad de generar evidencia nacional que aborde la relación entre desnutrición materna y DM2 desde un enfoque epigenético, contribuyendo a la comprensión del origen fetal de las enfermedades metabólicas y al diseño de estrategias preventivas basadas en la salud materno-fetal.

Métodos

Búsqueda y selección de estudios

La investigación se desarrolló siguiendo las recomendaciones metodológicas de la declaración PRISMA 2020 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), garantizando la transparencia en la identificación, selección y síntesis de la evidencia científica.

Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos PubMed, Scopus, Web of Science y ScienceDirect, complementada con la revisión manual de referencias bibliográficas. Se emplearon los términos MeSH y palabras clave: maternal undernutrition, famine, prenatal malnutrition, epigenetics, DNA methylation, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, y metabolic syndrome, combinados mediante operadores booleanos (AND, OR).

Tras la eliminación de duplicados y cribado por título, resumen y texto completo, se seleccionaron diez estudios: siete con resultados cuantitativos epidemiológicos para el metaanálisis y tres con resultados epigenéticos para la síntesis narrativa.

Criterios de inclusión

Tipo de estudio: Investigaciones observacionales (cohortes, casos y controles), análisis correlacionales o de regresión con variables epigenéticas (metilación en genes reguladores del metabolismo).

Población: Seres humanos, descendencia de madres que experimentaron desnutrición o restricción calórica durante la gestación.

Exposición: Desnutrición materna prenatal (hambrunas históricas, bajo peso materno, restricción calórica documentada o bajo peso al nacer como marcador indirecto).

Resultados: Manifestaciones del síndrome metabólico (diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad, dislipidemia, hipertensión) y marcadores epigenéticos asociados.

Datos cuantificables: Estudios con medidas comparables (OR, RR, IC 95 %, p-values o porcentajes de metilación).

Idioma: Inglés o español.

Fecha de publicación: 2008 – 2023.

Disponibilidad: Acceso completo al texto original.

Criterios de exclusión

Tipo de estudio: Ensayos clínicos, revisiones teóricas, reportes de caso o estudios exclusivamente animales.

Población: No humana o con exposición prenatal no verificable.

Exposición: Desnutrición posnatal o infantil.

Resultados: Estudios que no analizaran marcadores metabólicos o epigenéticos directamente relacionados con síndrome metabólico.

Datos no comparables: Ausencia de indicadores estadísticos utilizables.

Idioma: Publicaciones en idiomas distintos al inglés o español.

Fecha: Previas al año 2000.

Acceso: Sin texto completo disponible.

Evaluación de la calidad metodológica

La calidad de los estudios observacionales se evaluó mediante la escala Newcastle–Ottawa (NOS), considerando tres dominios: selección, comparabilidad y resultado/exposición.

La escala Newcastle-Ottawa se utilizó como herramienta de valoración del riesgo de sesgo para estudios observacionales, equivalente a CASPE en rigurosidad metodológica.

Los estudios epigenéticos se valoraron mediante un sistema adaptado que incluyó: calidad del muestreo y control de confusión; técnica de medición de metilación (PCR cuantitativa, MassARRAY o equivalente); y adecuación del análisis estadístico y corrección por factores ambientales.

Extracción de datos

De cada estudio se extrajeron los siguientes datos: autor, año y país; diseño y cohorte de estudio; tipo de exposición y grupo control; etapa gestacional evaluada; tamaño muestral; desenlaces clínicos o epigenéticos; y medida de asociación (OR, RR o p-valor).

Los siete estudios con resultados epidemiológicos se incluyeron en el análisis cuantitativo (forest plot), y los tres con resultados moleculares se integraron en la síntesis narrativa epigenética.

Cálculo de tamaño del efecto y análisis de heterogeneidad

Se utilizó el programa estadístico Comprehensive Meta-Analysis Software (Biostat Inc., versión 4), para calcular los tamaños de efecto. Los tamaños de efecto individuales se calcularon usando tamaños de la muestra o datos crudos, de los grupos expuestos y no expuestos y con la condición de Diabetes Mellitus tipo 2. La significancia de los tamaños de efecto fue obtenida a través de un intervalo de confianza de 95% y la prueba Z, con su respectivo valor de p.

Los tamaños de efecto OR>1 indican mayor riesgo y OR<1, menor riesgo, refiriéndose al riesgo de desarrollar la condición de Diabetes Mellitus tipo 2. Para efectos de este meta-análisis, OR>1 indicaría un mayor riesgo de desarrollo de Diabetes Tipo 2 en el grupo expuesto a hambrunas o desnutrición durante su gestación. Para considerar también la heterogeneidad entre los estudios, se analizó también el modelo de efectos aleatorios.

Además, se realizaron la prueba de homogeneidad Q de Cochran, el estadístico I² y la estimación de Tau² para determinar el porcentaje de variabilidad total entre los estudios atribuible tanto a la heterogeneidad como a la varianza entre efectos reales.

Resultados

Del proceso de búsqueda y selección sistemática, se identificaron un total de diez estudios que cumplieron con los criterios de inclusión: siete estudios observacionales que analizaron la relación entre desnutrición prenatal o exposición a hambrunas históricas y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) o alteraciones glucémicas en la edad adulta.

La muestra total fue de 10.205.763 casos con un rango entre 465-10.186.016 participantes por estudio. Todos los estudios describen el riesgo de desarrollar Diabetes Mellitus tipo 2 en adultos expuestos a la desnutrición durante su proceso de gestación.

El metaanálisis incluyó los siete estudios epidemiológicos que reportaron medidas comparables de asociación (odds ratio e intervalos de confianza al 95 %) entre la exposición a desnutrición gestacional y el desarrollo de diabetes tipo 2 o disglucemia en la descendencia.

Tabla 1. Características generales de los estudios incluidos en el metaanálisis, realizada por Dra. Geovanna Rodríguez Nájera. (ver en anexos)

Para cada uno de los estudios se calculó un tamaño de efecto individual. El tamaño del efecto global bajo el modelo de efectos fijos fue de OR=1.801 (n=7, IC95%= 1.663-1.950, p=0.001) y el modelo de efectos aleatorios fue OR 1.476 (n=7, IC95% =1.098-1.985, p < 0.010). Este efecto indica que, aunque las personas expuestas a la desnutrición durante el embarazo presentaron más riesgo de desarrollar DM2 comparada con las personas no expuestas.

La Prueba Q de Cochran tuvo un valor estimado 47,658 (gl=6, p=0.001, I2 = 87,410%), el cual indica que el total de los estudios analizados tienen una alta heterogeneidad. Esta heterogeneidad indica la importante variabilidad entre los estudios y la necesidad de revisar los hallazgos con cautela-prudencia.

La Figura 1 muestra el diagrama de efectos (forestplot) para los tamaños de efecto individuales y el tamaño de efecto global, indicando la magnitud de los efectos para cada estudio y la variabilidad entre los estudios.

Figura 1. Diagrama de efectos Forestplot (ver en anexos)

En general, los estudios de Li 2010, Wang 2015, Zhang 2018, y Zhang 2020 reportaron una asociación significativa entre la exposición prenatal a la hambruna y la diabetes en la adultez. En contraste, estudios con poblaciones más grandes y heterogéneas (como Lumey 2023) presentaron un efecto diluido, posiblemente por diferencias en criterios diagnósticos o periodos de exposición.

Dada la heterogeneidad, se realizó un análisis de sensibilidad excluyendo los estudios con mayor peso estadístico, sin cambios sustanciales en la dirección del efecto, lo que respalda la consistencia de los hallazgos.

Los tres estudios epigenéticos incluidos exploraron los mecanismos moleculares que podrían explicar la asociación observada entre la desnutrición gestacional y la programación metabólica en la descendencia.

Heijmans et al. (2008) demostró que la exposición prenatal a la hambruna holandesa se asoció con una reducción persistente del 5–10 % en la metilación del gen IGF2, aún 60 años después del nacimiento, indicando un efecto epigenético duradero.

Tobi et al. (2009) amplió estos hallazgos, mostrando que los cambios en la metilación del ADN son dependientes del momento de la exposición (mayor efecto periconcepcional) y diferenciados por sexo, afectando genes metabólicos como LEP e INSIGF.

Shen et al. (2019), en población china, observó una hipermetilación del gen IGF2 en individuos expuestos a la hambruna de 1959–1961, junto con niveles elevados de colesterol total en la adultez, sugiriendo que las modificaciones epigenéticas pueden vincularse directamente con alteraciones metabólicas.

En conjunto, estos estudios apoyan la hipótesis de que la desnutrición gestacional induce cambios epigenéticos persistentes, que pueden modificar la expresión de genes reguladores del metabolismo y contribuir al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y otras enfermedades crónicas no transmisibles en la vida adulta.

El análisis global sugiere que la exposición fetal a la desnutrición materna: aumenta entre 1.4 y 1.8 veces el riesgo de desarrollar DM2 en la adultez, genera cambios epigenéticos persistentes en genes clave como IGF2 y H19 y confirma la hipótesis de la programación fetal metabólica, propuesta por Barker.

Estos hallazgos integran evidencia epidemiológica y molecular, demostrando que la desnutrición gestacional actúa como un factor programador epigenético, con consecuencias metabólicas a largo plazo.

Discusión

Los resultados de este metaanálisis respaldan la hipótesis de que la exposición prenatal a la desnutrición materna se asocia con un mayor riesgo de desarrollar DM2 y otras alteraciones metabólicas en la adultez.

El tamaño de efecto combinado (OR = 1.801; IC 95 % = 1.663-1.950) sugiere una relación significativa, aunque la heterogeneidad entre los estudios fue elevada (I² = 87,410%), lo que refleja diferencias metodológicas importantes entre las investigaciones incluidas.

Este análisis integró siete estudios observacionales (N = 7), un número limitado que representa una restricción para la generalización de los resultados.

A pesar de la consistencia en la dirección del efecto (mayor riesgo de DM2 en los expuestos a desnutrición prenatal), la alta heterogeneidad observada indica que los hallazgos deben interpretarse con cautela, considerando las diferencias en los diseños, las definiciones de exposición y los criterios diagnósticos de diabetes entre estudios.

Entre las posibles fuentes de heterogeneidad se incluyen: diferencias metodológicas, como la variabilidad en el tipo de modelo estadístico utilizado (regresión logística, análisis multivariable o modelos mixtos); diferencias en la exposición gestacional, ya que algunos estudios analizaron hambrunas específicas (p. ej., China 1959–1961 o Países Bajos 1944–1945); diferencias en la etapa gestacional evaluada, que afectan la magnitud del impacto epigenético; y factores sociodemográficos y conductuales no controlados, como dieta, nivel socioeconómico, tabaquismo o actividad física, que podrían influir en el riesgo metabólico final.

Aunque la mayoría de los estudios incluidos ajustaron los análisis por variables como edad y sexo, no todos consideraron factores de estilo de vida o dietéticos que pueden modular el riesgo de DM2 en la adultez. Esta limitación metodológica introduce potenciales sesgos residuales que podrían influir en la magnitud del efecto observado.

A nivel biológico, los resultados concuerdan con la hipótesis de Barker y la teoría de los orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad. Ambas plantean que el ambiente intrauterino adverso induce adaptaciones metabólicas «ahorradoras» que se vuelven perjudiciales ante una abundancia calórica postnatal.

En este contexto, los estudios epigenéticos —como los de Heijmans (2008), Tobi (2009) y Shen (2019)— confirman que la metilación diferencial del gen IGF2 constituye un mecanismo molecular clave, al modificar la expresión de genes involucrados en la secreción de insulina y la sensibilidad periférica a la glucosa.

En conjunto, los hallazgos de este metaanálisis sugieren que la nutrición materna durante la gestación tiene un impacto determinante en la programación metabólica fetal, con efectos que pueden extenderse hasta la edad adulta e incluso transmitirse a generaciones posteriores (como reportó Li et al. 2017).

No obstante, debido al número limitado de estudios disponibles (N=7) y a la alta heterogeneidad entre ellos, los resultados deben considerarse con prudencia, y se recomienda la realización de nuevas investigaciones longitudinales y multicéntricas que integren variables epigenéticas, genéticas y ambientales.

Conclusiones

Los hallazgos respaldan la hipótesis del fenotipo ahorrador, dado que la adaptación metabólica fetal frente a la desnutrición gestacional coincide con los patrones epigenéticos y clínicos observados en la adultez.

La exposición prenatal a desnutrición materna se asocia con un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en la edad adulta, con un OR=1.801, indicando 80% más riesgo. Aunque esta asociación es significativa, la alta heterogeneidad (I² = 87,4 %) entre los estudios sugiere que los resultados deben interpretarse con cautela.

El número limitado de estudios incluidos (N = 7) y las diferencias metodológicas —en diseño, definición de exposición, criterios diagnósticos y control de variables— restringen la generalización de los hallazgos.

Los mecanismos epigenéticos identificados, especialmente la metilación reducida de IGF2 y alteraciones periconcepcionales, constituyen un puente biológico sólido que explica la asociación observada entre desnutrición gestacional y riesgo elevado de DM2.

Si bien varios estudios controlaron por variables como edad y sexo, no todos consideraron factores de estilo de vida, dieta, actividad física o nivel socioeconómico, lo cual puede introducir sesgos residuales y contribuir a la variabilidad observada.

La evidencia sugiere que las modificaciones epigenéticas inducidas por la desnutrición fetal son persistentes, reversibles y potencialmente transmisibles a la siguiente generación.

La alta heterogeneidad observada entre los estudios evidencia la necesidad de protocolos estandarizados y de investigaciones multicéntricas que integren variables nutricionales, genéticas y epigenéticas.

Este metaanálisis refuerza la importancia de intervenciones nutricionales tempranas durante la gestación y la etapa preconcepcional como estrategias clave en la prevención de enfermedades metabólicas crónicas.

Anexos

Ver anexos

Referencias

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Sobre los autores

Geovanna Fabiola Rodríguez Nájera. Médica Especialista en Ginecología y Obstetricia. San José, Costa Rica.

Paola Ramos de Anaya González. Médica General, Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0007-8803-684X

Jimena Lara Fernandez. Médica General, Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica.

Óscar Campos Guevara. Médico General, Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. ORCID: 0000-0003-1288-8193

Josette Leyva-Irigoyen. Médica General, Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0004-7601-0915

Autora de correspondencia: Paola Ramos de Anaya González. @

Sobre el artículo

Fecha de recepción: 27 de marzo de 2026

Fecha de aceptación: 2 de mayo de 2026

Fecha de publicación: 13 de mayo de 2026

DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0136

Conflictos de interés: ninguno

Consentimiento informado: No aplicable

Financiación: ninguna

Declaración ética: Los autores declaran que este trabajo se ha realizado de acuerdo con los principios éticos y las normas internacionales de investigación biomédica, respetando los criterios de confidencialidad, integridad científica y buenas prácticas editoriales.

Autoría y responsabilidad: Todos los autores declaran haber participado activamente en el desarrollo del trabajo, haber revisado y aprobado la versión final del manuscrito y asumir responsabilidad pública por su contenido, conforme a los criterios internacionales de autoría.