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Neurodesarrollo en Niños con Bajo Peso al Nacer: Enfoque en TEA y TDAH

Neurodesarrollo en Niños con Bajo Peso al Nacer: Enfoque en TEA y TDAH

Autora principal: Tyra Shanara Hall Funes

Vol. XIX; nº 16; 606

Neurodevelopment in Children with Low Birth Weight: Focus on ASD and ADHD Fecha de recepción: 19/07/2024

Fecha de aceptación: 16/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 16 Segunda quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 16; 606

Autores:

  1. Tyra Shanara Hall Funes1
  2. Laura Jimena Jara Rojas1
  3. Gabriela Corrales Solís1
  4. Sebastián de Jesús Azofeifa Quesada1
  5. Danaysi García de la Torre1

 Centro de Trabajo actual:

  1. Médico General, Investigador independiente. San José, Costa Rica.

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen

El bajo peso al nacer (BPN) y la prematuridad son problemas globales que afectan a millones de recién nacidos, con una incidencia creciente en los últimos años. A pesar de los avances en la medicina perinatal, los neonatos con BPN o que nacen prematuramente tienen un riesgo significativamente mayor de mortalidad y de desarrollar trastornos del neurodesarrollo (TND), incluyendo el trastorno del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). La literatura muestra resultados mixtos debido a limitaciones en los estudios, como el tamaño de las muestras y el control de variables.

Este artículo revisa la relación entre BPN, prematuridad y TND, explorando factores contribuyentes como la restricción del crecimiento intrauterino, el estrés materno, la desnutrición y la disbiosis intestinal. Además, se analizan mecanismos epigenéticos que afectan la expresión genética y el desarrollo cerebral.

Se ha demostrado que los niños nacidos prematuros tienen un riesgo considerablemente mayor de cumplir criterios para TDAH y TEA, sugiriendo la necesidad de un seguimiento cercano para una detección temprana. También se observan diferencias significativas en la incidencia de estos trastornos entre gemelos monocigóticos y dicigóticos, destacando el papel de factores ambientales no compartidos.

Para mejorar los resultados neurológicos en este grupo vulnerable, es fundamental realizar más investigaciones que identifiquen factores de riesgo adicionales y evalúen la efectividad de intervenciones, como el uso de prebióticos y probióticos. Estos esfuerzos son cruciales para desarrollar estrategias preventivas que mitiguen los efectos adversos del BPN y la prematuridad en el desarrollo infantil.

Palabras clave:

lactante, bajo peso al nacer, trastorno del espectro autista, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, TDAH, nacimiento prematuro, gemelos, monocigóticos, gemelos, dicigóticos, microbioma, disbiosis.

Abstract

Low birth weight (LBW) and prematurity are global problems that affect millions of newborns, with an increasing incidence in recent years. Despite advances in perinatal medicine, infants who are LBW or born prematurely have a significantly increased risk of mortality and developing neurodevelopmental disorders (NDDs), including autism spectrum disorder (ASD) and attention and hyperactivity disorder (ADHD). The actual literature shows mixed results due to limitations in the studies, such as sample size and control of variables.

This article reviews the relationship between LBW, prematurity and NDDs, exploring contributing factors such as intrauterine growth restriction, maternal stress, malnutrition and intestinal dysbiosis. In addition, epigenetic mechanisms that affect gene expression and brain development are analyzed.

Children born prematurely have been shown to have a significantly increased risk of meeting criteria for ADHD and ASD, suggesting the need for close follow-up for early detection. Significant differences are also observed in the incidence of these disorders between monozygotic and dizygotic twins, highlighting the role of non-shared environmental factors.

To improve neurological outcomes in this vulnerable group, it is essential to conduct further research that identifies additional risk factors and evaluates the effectiveness of interventions, such as the use of prebiotics and probiotics. These efforts are crucial to developing preventive strategies that mitigate the adverse effects of LBW and prematurity on child development.

Keywords:

infant, low birth weight, autism spectrum disorder, attention deficit hyperactivity disorder, ADHD, preterm birth, twins, monozygotic, twins, dizygotic, microbiome, dysbiosis.

Introducción

El bajo peso al nacer (BPN) y la prematuridad son fenómenos significativos que afectan a millones de recién nacidos en todo el mundo. Con el 10,6% de todos los nacimientos siendo prematuros (< 37 semanas de gestación), equivalente a 14,8 millones de nacimientos anuales, la incidencia ha aumentado desde el año 2000. A la luz de los avances en la medicina perinatal después de la década de 1970, donde se incluyen la atención materna avanzada, que involucra la terapia prenatal con esteroides, y la atención neonatal avanzada, tal como la terapia con surfactante y el control de las infecciones, ha habido un aumento en la supervivencia de recién nacidos prematuros, y esto ha llevado al desarrollo de investigaciones centradas en las consecuencias a largo plazo de dichos nacimientos, entre ellas el aumento de las tasas de deterioro neurológico y de discapacidad. (1, 2, 3)

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el bajo peso al nacer como un peso al nacer inferior a 2500 g (5,5 libras). Un peso al nacer inferior a 1500 g (3,3 libras) se clasifica como muy bajo peso al nacer (MPBN). El bajo peso al nacer puede afectar drásticamente la calidad de vida y hacer que el recién nacido sea propenso a un mayor riesgo de hipotermia, mala nutrición, complicaciones oftalmológicas, trastornos inmunológicos, defectos auditivos y deterioros cognitivos y motores a largo plazo. (4)

El término «pequeño para la edad gestacional» (PEG) se refiere a recién nacidos cuyo peso está por debajo del percentil 10 para su edad gestacional. Los neonatos con BPN o PEG enfrentan más de 10 veces mayor riesgo de mortalidad perinatal en comparación con aquellos con peso adecuado para su edad gestacional, lo que corresponde a una carga económica significativa en costos de atención sanitaria y social. (1, 2)

Se ha demostrado una asociación clara entre el nacimiento prematuro y el BPN con un aumento en el riesgo de trastornos del neurodesarrollo (TND) a lo largo de la vida, incluyendo trastorno del espectro autista (TEA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), y otros trastornos psiquiátricos. Sin embargo, la literatura presenta hallazgos mixtos debido a limitaciones en el tamaño de las muestras y la dificultad para controlar variables confusas en estudios observacionales. (5)

El peso al nacer puede estar influenciado además por diversas exposiciones intrauterinas y condiciones maternas, como la salud mental, la dieta, exposición a sustancias como tabaco y alcohol, ciertas toxinas, enfermedades subyacentes, entre otras. Es probable que estos factores puedan contribuir a alteraciones tanto en el peso al nacer como en los resultados del recién nacido. (6)

Este artículo revisará críticamente la evidencia actual sobre la relación entre el bajo peso al nacer, la prematuridad y los trastornos del neurodesarrollo, específicamente enfocados en el TEA y el TDAH, explorando algunos mecanismos biológicos subyacentes y posibles factores contribuyentes asociados, los cambios epigenéticos relacionados y la relación que se ha descrito que estos mantienen con el bajo peso al nacer y la prematuridad.

Métodos

Se realizó una búsqueda en las bases de datos PubMed, Google Scholar y Elsevier de artículos publicados entre los años 2019 a 2024, con las siguientes palabras clave: lactante, bajo peso al nacer, trastorno del espectro autista, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, TDAH, nacimiento prematuro, gemelos, monocigóticos, gemelos, dicigóticos, microbioma, disbiosis. Se incluyeron artículos tanto en español como en inglés de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas, estudios de casos y controles, estudios de cohorte y estudios longitudinales. Se excluyó bibliografía centrada en otros trastornos del neurodesarrollo y psiquiátricos, como lo son abuso de sustancias, trastorno de ansiedad, depresión, esquizofrenia y trastorno bipolar. Finalmente, se escogieron 15 artículos para realizar una revisión bibliográfica de las últimas actualizaciones con respecto al tema.

Factores ambientales no compartidos

Los factores ambientales no compartidos se refieren a exposiciones que son únicas a cada miembro dentro de una misma familia y los hacen diferir entre sí. El estudio del impacto de estos factores en el desarrollo de TND entre parejas de gemelos monocigóticos y dicigóticos ha dado a relucir que aunque los TND tienen un fuerte componente genético, estos factores ambientales, entre ellos el bajo peso al nacer, también desempeñan un papel sustancial en su etiología. (7)

Se ha descrito una mayor incidencia de rasgos autistas en pacientes con menor peso al nacer. En los gemelos monocigóticos, se observó que el gemelo con mayor peso al nacer presentaba menor incidencia de síntomas sugestivos de TEA y de TDAH, y por consecuente menor posibilidad de recibir un diagnóstico de dichos trastornos, y mayores índices de coeficiente intelectual. Ninguna de estas asociaciones estuvo presente entre los gemelos dicigóticos. Estos hallazgos sugieren que el bajo peso al nacer constituye un factor ambiental no compartido que predispone a resultados neurodivergentes, tales como el TEA y el TDAH. (7)

Se debe tomar en cuenta además que los gemelos monocigóticos, al frecuentemente compartir una sola placenta, tienen mayor riesgo de sufrir situaciones adversas periparto, incluido el nacimiento a menor edad gestacional y menor peso al nacer, así como discordancia de peso entre gemelos por mayor riesgo de alteraciones como el Síndrome de Transfusión Feto-Fetal, lo que los pone en mayor riesgo de resultados adversos perinatales. (7)

Factores maternos contribuyentes

Se ha descrito la teoría del desarrollo de la salud y la enfermedad, en la que se subraya el importante papel que cumplen los factores ambientales a los que un feto está expuesto en su período prenatal en su desarrollo y en su bienestar a lo largo de su vida. Estos factores ambientales prenatales se han asociado a diversos TND y trastornos psiquiátricos, como lo son el TEA, el TDAH, la esquizofrenia y la depresión.  (8)

El estrés materno, la desnutrición y las infecciones durante el embarazo pueden provocar condiciones que predisponen a partos pretérmino. Además, la desnutrición materna, así como la reducción del flujo sanguíneo placentario y la hipoxemia pueden derivar en restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), que da como resultado un bajo peso al nacer. (8)

Factores como la insuficiencia placentaria que consecuentemente lleva a BPN, puede tener un efecto deletéreo en la maduración cerebral, puede llevar a deficiencia de factores neuroprotectores o aumento de la inflamación. Lo anterior puede aumentar el riesgo de lesiones cerebrales y/o trastornos del neurodesarrollo. (2)

En niños que cursaron con RCIU, el volumen cerebral de la materia gris ubicada en la región límbica se reduce; y contrariamente, los volúmenes regionales de las áreas frontoinsular, frontal y temporalparietal se encuentran expandidos. Esto puede sugerir que alteraciones en el desarrollo normal del cerebro causadas por la RCIU y asociadamente el bajo peso al nacer y la prematuridad pueden ser factores de riesgo de TND. (8)

Enfermedades infecciosas y autoinmunes maternas pueden desencadenar la activación inmune materna (AIM), la cual lleva a un aumento en la producción de citoquinas inflamatorias que podrían causar injurias fetales. En modelos de ratones, se demostró que la interleucina-17 (IL-17) producida en el cuerpo de la madre atraviesa la placenta y llega al cerebro fetal, lo que puede resultar en alteraciones morfológicas cerebrales y alteraciones del comportamiento similares a las observadas en el TEA. (8)

Se ha sugerido además que el uso materno de ácido valproico y algunos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina puede estar asociado al desarrollo de TEA y/o anomalías del comportamiento. Además, la exposición a otros agentes como organofosforados, tabaco, cocaína y cannabis aumentan el riesgo de TEA, TDAH, discapacidad intelectual, trastornos del aprendizaje  y deterioro cognitivo. (8)

Disbiosis intestinal

EL bajo peso al nacer es un factor de riesgo para admisión a la Unidad de Cuidado Intensivo Neonatal (UCIN). Durante su estancia en dicha unidad, los recién nacidos son propensos a desarrollar una disbiosis del microbioma intestinal, influenciada por factores como la edad gestacional, el método de parto, el tipo de alimentación; ya sea leche materna o fórmula, el uso de antibióticos, el estrés, y la exposición a infecciones. Posterior a que estos niños sean dados de alta, el microbioma intestinal tiende a cambiar de forma gradual hasta llegar a ser similar a aquel de los demás miembros del hogar. (9)

Los recién nacidos prematuros y con muy bajo peso al nacer (MBPN), corren mayor riesgo de disbiosis de la microbiota intestinal y de patologías como la enterocolitis necrotizante (ECN). Se ha documentado que en niños prematuros que cursaron con ECN y sepsis de aparición tardía hay un mayor riesgo de un desarrollo cognitivo y psicomotor deficiente. (10)

Actualmente existen pruebas que sugieren que existe el llamado eje intestino-cerebro, en el cual la microbiota intestinal, los productos del metabolismo microbiano, las neuronas y la microglía pueden comunicarse entre sí de forma directa, indirecta o bidireccional.  La microbiota y los metabolitos intestinales pueden influir sobre la respuesta al estrés dada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, la respuesta al dolor, las conductas digestivas y la bioquímica cerebral general. Esta comunicación puede llevarse a cabo a través de rutas nerviosas vagales y entéricas, rutas inmunológicas, humorales y endocrinas. Debido a que a menor edad gestacional, existe una mayor inmadurez del sistema nervioso, digestivo e inmunológico, los recién nacidos con MBPN podrían estar expuestos a una alteración de la neurogénesis y de la actividad sináptica producto del intestino disbiótico. (9)

Se ha estudiado la efectividad de la administración de probióticos a recién nacidos prematuros para disminuir el riesgo de estas condiciones, y ha sido demostrado que esta medida sí tiene un efecto en la reducción de la incidencia de ECN y sepsis, en la mejoría de la función gastrointestinal y en la disminución de la intolerancia alimentaria, lo que consecuentemente podría mejorar la nutrición de estos recién nacidos, mejorar su crecimiento y en teoría, mejorar sus resultados de desarrollo neurológico. Sin embargo, sorprendentemente, no se ha logrado demostrar un beneficio significativo de la suplementación con probióticos en los resultados del neurodesarrollo de niños en riesgo, además de que se ha planteado que dicha suplementación puede llevar a un aumento de respuestas inflamatorias, lo cual mantiene una relación inversa con la capacidad cognitiva en los niños, por lo que también podría llegar a tener un efecto negativo. (10)

Sepsis de inicio temprano

Se ha demostrado que recién nacidos con MBPN que además asociaron sepsis de inicio temprano (SIN) tienen un riesgo hasta 3 veces mayor de malos resultados en el desarrollo neurológico a los dos años de edad que en grupos de recién nacidos que no cursaron con SIN. En pacientes que cursaron con alta recurrencia de infecciones postnatales se demostró la presencia de lesiones de la sustancia blanca observadas por resonancia magnética. Se postula que estos hallazgos se deben a una mayor vulnerabilidad a desarrollar lesiones estructurales debido a la inmadurez del cerebro que aún se encuentra en desarrollo. (11)

Además de la respuesta inflamatoria de las citoquinas que pueden infiltrarse en el Sistema Nervioso Central (SNC), existen otros mecanismos que se han postulado como contribuyentes a estos hallazgos, así como lo son la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, la inestabilidad hemodinámica que lleva a alteraciones patológicas de la perfusión cerebral, y enfermedades respiratorias que llevan a hipoxemia sistémica y por ende, cerebral. (11)

Cambios epigenéticos asociados a prematuridad y BPN

La epigenética es un mecanismo molecular que altera la expresión genética mediante modificación química del ADN sin afectar las secuencias genómicas. Está influenciado por entornos externos y, por tanto, refleja la interacción de factores genéticos y ambientales. (8)

Se ha demostrado que las diferencias en la metilación del ADN pueden influir de forma importante en la estructura cerebral y en la regulación del comportamiento de personas que nacieron de forma prematura. Estas variaciones en la metilación se han asociado con variaciones en el desarrollo de materia blanca cerebral, con la capacidad de regulación del estrés y de las emociones en infantes y con la gravedad de problemas conductuales en niños preescolares. Algunas de estas variaciones en el perfil epigenético del ADN siguen siendo detectables hasta la edad de jubilación, lo que es indicativo de que la exposición temprana a factores ambientales adversos puede estar biológicamente incrustada en los perfiles de metilación del ADN de adultos que nacieron extremadamente prematuros. (12)

Además se han observado diferencias en los perfiles del ADN metilado genómico relacionadas al sexo, y estas diferencias están enormemente magnificadas en hombres que nacieron extremadamente pequeños, por lo que se entiende que varones nacidos muy prematuros y/o con MBPN son particularmente más sensibles a estos factores que mujeres con nacimientos similares u otros hombres. (12)

Bajo peso al nacer y Trastorno del Espectro Autista

Han sido descritas asociaciones entre la prematuridad, el MBPN y el desarrollo de TEA. El TEA es caracterizado por limitación en las interacciones sociales, deficiencias en las habilidades de comunicación o lenguaje, intereses restringidos o estereotipos. Este trastorno se considera una enfermedad del neurodesarrollo que tiene un fuerte componente genético en su etiología, sin embargo, la causa exacta no está clara, y se ha postulado que involucra factores genéticos, ambientales, perinatales o inmunológicos. (2)

El bajo peso al nacer y la edad gestacional se consideran predictores de TEA. Se ha descrito que un PN < 2500 g y edad gestacional < 31 semanas se asociaron con un mayor riesgo en la aparición de este trastorno. También se ha demostrado un mayor riesgo de este último asociado a niños PEG. Los individuos nacidos muy prematuros o con MBPN tienen hasta 10 veces más probabilidades de cumplir con los criterios diagnósticos de TEA. (5, 13)

Si bien encontramos mayores probabilidades de que las personas cumplieran con los criterios de TDAH, TEA, ansiedad y trastornos del estado de ánimo en grupos de niños muy pretérminos en comparación con niños nacidos a término, la asignación de un diagnóstico como tal es relativamente poco común. Sin embargo, los individuos pueden cursar con síntomas importantes que ameritan intervenciones clínicas y apoyo, aún sin alcanzar el umbral para un diagnóstico. Es razonable entonces esperar que la cantidad de individuos con síntomas debajo del umbral de diagnóstico sea mayor para la población muy pretérmino en comparación con la población nacida a término. (5)

El mecanismo que vincula el PN con el TEA no es totalmente comprendido. Existen estudios que indican que recién nacidos de PN entre 2500 y 3000 gramos, y/o peso menor al percentil 20 ajustado para la edad gestacional pueden también conllevar un riesgo adicional de TEA, así como la EG de incluso menor a 39 semanas. Se ha postulado que estos niños podrían beneficiarse de un seguimiento más estrecho, que lleve a una detección e intervención más tempranas y por ende, mejores resultados de neurodesarrollo. Además, se demostró que las poblaciones con mayor riesgo podrían abarcar más niños de los que se consideraban anteriormente. (13)

Bajo peso al nacer y Trastorno de Déficit Atencional e Hiperactividad

Se estima que aproximadamente entre el 2% y el 7% de los niños y adolescentes son diagnosticados con TDAH, y aún no se tiene claridad completa sobre su etiología. Se describe que la herencia genética puede contribuir hasta a un 70% en el desarrollo de TDAH, sin embargo, los factores ambientales son cruciales, y pueden causar entre 10-40% de la variación relacionada con este trastorno. (14)

Estudios recientes sugieren que recién nacidos muy pretérmino y con MBPN tienen aproximadamente 3 veces más probabilidades de recibir un diagnóstico de TDAH que niños nacidos a término. Además, se ha demostrado que este riesgo de aumento de criterios para el TDAH puede persistir hasta la edad adulta, aunque a tasas más bajas que aquellas observadas en la infancia. (5)

Se ha observado además que pacientes hombres tienen más probabilidades que las mujeres de cumplir criterios de TDAH tanto en el grupo pretérmino como el término. El subtipo con predominio de inatención es más común que los subtipos con predominio de hiperactividad o el combinado, principalmente en la edad adulta. (5)

En los mecanismos causales del TDAH hay implicaciones tanto genéticas como ambientales. Se ha observado que existe una reducción en el área de superficie cerebral, en el volumen de la materia gris cortical y en la conectividad sináptica asociado a recién nacidos PEG secundario a insuficiencia placentaria, y estos cambios podrían estar relacionados con deficiencias en el neurodesarrollo y problemas en la atención a largo plazo. (2)

A pesar de que estos rasgos pueden seguir siendo sustanciales hasta la edad adulta, se ha observado que los efectos psicológicos ejercidos por el peso al nacer son más fuertes en niños de 9 a 10 años de edad, incluso de forma más específica que para los rasgos de TEA. (15)

Existen cuestionamientos entre la asociación real entre el peso al nacer y el TDAH, esto por la alta incidencia de comorbilidades en personas con alguna alteración de salud mental, por lo que existe una superposición entre la base genética del TDAH y la de otros trastornos psiquiátricos, como lo son el TEA, la depresión, el trastorno afectivo bipolar y la esquizofrenia. Y estos últimos trastornos también podrían estar relacionados con el peso al nacer, por lo que este último sería considerado un factor de riesgo no específico para sólo TDAH sino para múltiples psicopatologías. (15)

Conclusión

En definitiva, existe evidencia de que los individuos nacidos muy prematuros o con muy bajo peso al nacer tienen un aumento significativo en la probabilidad de cumplir con criterios para ciertos TND, como lo son el TDAH y el TEA, en comparación con los individuos nacidos a término o con peso adecuado para su edad gestacional. Es imprescindible realizar más investigaciones para identificar los factores subyacentes asociados que puedan llevar al desarrollo de trastornos psiquiátricos en este grupo de recién nacidos, lo que permitirá una detección más temprana e intervenciones oportunas para aquellos infantes que presenten mayor riesgo.

Es fundamental llevar a cabo investigaciones adicionales que examinen otros factores de riesgo, como el impacto de la restricción del crecimiento intrauterino, las anomalías estructurales cerebrales detectadas por imágenes que podrían relacionarse a estos factores de riesgo y los mecanismos fisiopatológicos subyacentes que lleven al despliegue de estos fenotipos.

Además, se requieren estudios longitudinales que permitan entender la evolución de estos trastornos a lo largo del tiempo, considerando que pueden producirse remisiones intermitentes y cambios en los diagnósticos. La identificación de intervenciones efectivas que mejoren el desarrollo infantil temprano en este grupo vulnerable es esencial.

Por último, es necesario realizar ensayos controlados aleatorios más sólidos para investigar los efectos a largo plazo de los prebióticos y probióticos en el desarrollo neurológico de los bebés prematuros, dado su potencial demostrado para modular el eje intestino-cerebro. Estos esfuerzos contribuirán a un conocimiento más profundo sobre los mecanismos biológicos subyacentes y a la formulación de estrategias preventivas que mitiguen los efectos adversos asociados al bajo peso al nacer y la prematuridad en el desarrollo neurológico infantil.

Bibliografía

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