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Nuevas Fronteras en el Tratamiento Biológico de la Orbitopatía de Graves: Eficacia y Seguridad de Rituximab, Tocilizumab y Teprotumumab

Nuevas Fronteras en el Tratamiento Biológico de la Orbitopatía de Graves: Eficacia y Seguridad de Rituximab, Tocilizumab y Teprotumumab

Autora principal: Julia Aramburu Clavería

Vol. XIX; nº 16; 630

New Frontiers in the Biological Treatment of Graves’ Orbitopathy: Efficacy and Safety of Rituximab, Tocilizumab and Teprotumumab

Fecha de recepción: 08/07/2024

Fecha de aceptación: 19/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 16 Segunda quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 16; 630

AUTORES

Julia Aramburu Claveríaa, Alejandra Nasarre Puyuelob, Ángela Sánchez-Luis Jiménezc, Sara Patricia Canales Villad, Violeta Bergua Díeze, José María Ferreras Amezf, María Sánchez Salamerog

aServicio de Oftalmología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.  Zaragoza, España.

bServicio de Medicina familiar y comunitaria, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

c Servicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

dServicio de Medicina familiar y comunitaria, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

e Servicio de Urgencias, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

f Servicio de Urgencias, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

gServicio de Medicina familiar y comunitaria, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

RESUMEN

La orbitopatía de Graves (OG) es una manifestación extratiroidea prevalente de la enfermedad de Graves, caracterizada por inflamación y remodelación del tejido orbitario (1). A pesar de la variabilidad en su presentación clínica, la OG puede resultar en complicaciones graves como neuropatía óptica y restricción severa de los movimientos oculares. El tratamiento convencional incluye inmunosupresores, radioterapia y cirugía, pero los avances recientes en terapias biológicas ofrecen nuevas perspectivas de manejo (1,2). Este artículo revisa la evidencia clínica, eficacia y seguridad de los tratamientos biológicos en la OG.

PALABRAS CLAVE

Orbitopatía de Graves, terapias biológicas, rituximab, tocilizumab, teprotumumab, tratamiento autoinmune.

ABSTRACT

Graves’ orbitopathy (GO) is a prevalent extrathyroidal manifestation of Graves’ disease, characterized by inflammation and remodeling of the orbital tissue. Despite the variability in its clinical presentation, GO can result in serious complications such as optic neuropathy and severe restriction of eye movements. Conventional treatment includes immunosuppressants, radiotherapy and surgery, but recent advances in biological therapies offer new management perspectives. This article reviews the clinical evidence, efficacy and safety of biological treatments in GO.

KEYWORDS

Graves’ orbitopathy, biological therapies, rituximab, tocilizumab, teprotumumab, autoimmune treatment.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
  • La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

La orbitopatía de Graves (OG) es una manifestación oftálmica de la enfermedad autoinmune de Graves, que se caracteriza por infiltración inflamatoria y remodelación de los tejidos orbitarios. Esta condición afecta aproximadamente al 25-50% de los pacientes con enfermedad de Graves y puede variar desde formas leves, que solo presentan cambios estéticos (5), hasta formas severas que comprometen la visión y la calidad de vida del paciente. Los principales síntomas de la OG incluyen exoftalmos, diplopía, edema periorbitario, eritema y retracción palpebral.

La patogénesis de la OG es compleja e involucra una interacción multifactorial de componentes genéticos, inmunológicos y ambientales (2). Los autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSHR) desempeñan un papel central en la iniciación y perpetuación de la respuesta inflamatoria. Estos anticuerpos activan fibroblastos orbitarios, que expresan TSHR y se diferencian en adipocitos y miofibroblastos. La activación de los fibroblastos resulta en la producción de citoquinas proinflamatorias, como la interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que perpetúan el ciclo inflamatorio (3,4).

Además, el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R) también está sobreexpresado en los fibroblastos orbitarios de pacientes con OG, lo que sugiere un papel colaborativo con el TSHR en la patogénesis de la enfermedad. La activación conjunta de TSHR e IGF-1R en los fibroblastos orbitarios conduce a una cascada de señalización que promueve la proliferación celular, diferenciación adipogénica y producción de matriz extracelular, resultando en la expansión de tejidos orbitarios y fibrosis.

El tratamiento de la OG ha evolucionado significativamente en las últimas décadas. Tradicionalmente, el manejo incluía el uso de corticosteroides sistémicos, radioterapia orbitaria y cirugía descompresiva. Sin embargo, estos tratamientos presentan limitaciones significativas, incluyendo una alta tasa de efectos secundarios y resultados variables en términos de eficacia.

En los últimos años, los avances en la comprensión de la biología molecular y la inmunopatogénesis de la OG han llevado al desarrollo de terapias biológicas dirigidas. Estas terapias incluyen anticuerpos monoclonales que targetean moléculas específicas y vías inmunológicas involucradas en la enfermedad, como el rituximab, tocilizumab y teprotumumab.

Mecanismos de Acción a Nivel Molecular

Rituximab: Es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el antígeno CD20, una proteína de membrana expresada en la superficie de las células B, exceptuando las células pro-B y las células plasmáticas maduras. Al unirse a CD20, rituximab induce la depleción de células B a través de varios mecanismos, incluyendo citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC), citotoxicidad celular dependiente de complemento (CDC) y apoptosis directa mediada por el receptor. La reducción de células B conduce a una disminución en la producción de autoanticuerpos, resultando en la modulación de la respuesta inflamatoria en la órbita. Este mecanismo es particularmente beneficioso en la OG, donde los autoanticuerpos anti-TSHR juegan un papel central en la patogénesis de la enfermedad.

Tocilizumab: Es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la señalización mediada por la interleucina-6 (IL-6) al bloquear su receptor (IL-6R). IL-6 es una citoquina proinflamatoria que promueve la diferenciación de los fibroblastos en adipocitos y miofibroblastos, así como la producción de otras citoquinas proinflamatorias y moléculas de adhesión. Al inhibir la señalización de IL-6, tocilizumab reduce la inflamación y fibrosis en los tejidos orbitarios, resultando en una disminución de la actividad clínica de la enfermedad. Este mecanismo de acción ha sido corroborado por estudios que muestran una reducción significativa en la inflamación orbital y el volumen muscular tras el tratamiento con tocilizumab.

Teprotumumab: Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R). Este receptor está sobreexpresado en los fibroblastos orbitarios de pacientes con OG y juega un papel sinérgico con el TSHR en la patogénesis de la enfermedad. La activación de IGF-1R en los fibroblastos conduce a la activación de vías de señalización intracelular como PI3K/AKT y MAPK/ERK, que promueven la proliferación celular, diferenciación adipogénica y producción de matriz extracelular (11). Al inhibir IGF-1R, teprotumumab bloquea estas vías de señalización, reduciendo la inflamación, la proliferación de fibroblastos y la deposición de tejido adiposo y fibroso en la órbita. Este mecanismo de acción explica la eficacia de teprotumumab en la reducción del exoftalmos y la mejora de los síntomas clínicos en pacientes con OG.

EVIDENCIA CLÍNICA

La evidencia clínica sobre el uso de terapias biológicas en la OG se ha centrado en varios ensayos clínicos y estudios observacionales. Estos estudios han evaluado la eficacia y seguridad de rituximab, tocilizumab y teprotumumab en pacientes con OG activa de moderada a severa.

Rituximab

Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20 en linfocitos B, que juega un papel crucial en la patogénesis de la OG a través de la producción de autoanticuerpos. En un ensayo clínico aleatorizado, Salvi et al. (2015) incluyeron a 32 pacientes con OG activa moderada a severa. Los resultados mostraron que el grupo tratado con rituximab experimentó una reducción significativa en la puntuación de actividad clínica (CAS) en comparación con el grupo placebo (p < 0.05). Además, el 60% de los pacientes tratados con rituximab mostraron una mejora en la motilidad ocular y una reducción del exoftalmos.

Un estudio de seguimiento realizado por Salvi et al. (2017) con 40 pacientes confirmó estos hallazgos, mostrando una disminución significativa en la actividad clínica y la gravedad de la enfermedad tras el tratamiento con rituximab, con una reducción media en la CAS de 3.7 puntos.

Tocilizumab

Tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de la interleucina-6 (IL-6), ha sido evaluado en pacientes con OG refractaria. En un estudio de serie de casos llevado a cabo por Pérez-Moreiras et al. (2014), se incluyeron 18 pacientes con OG activa moderada a severa que no respondieron a corticosteroides. Los resultados indicaron que el tratamiento con tocilizumab llevó a una reducción significativa en la CAS (p < 0.01) y en el volumen muscular orbitario medido por RMN (p < 0.01).

Posteriormente, Pérez-Moreiras et al. (2018) realizaron un ensayo clínico aleatorizado controlado, demostrando que el 75% de los pacientes tratados con tocilizumab alcanzaron una reducción de al menos 2 puntos en la CAS comparado con el 25% en el grupo placebo (p < 0.05). Además, hubo una mejoría significativa en la calidad de vida de los pacientes, medida a través de cuestionarios estandarizados.

Teprotumumab

Teprotumumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R) (11,12) Ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos, demostrando una reducción significativa del exoftalmos y la mejora de los síntomas clínicos. Smith et al. (2017) llevaron a cabo un ensayo clínico fase 2, aleatorizado y controlado con placebo, incluyendo a 88 pacientes con OG activa moderada a severa. Los resultados mostraron que el 71% de los pacientes tratados con teprotumumab lograron una reducción de al menos 2 puntos en la CAS en comparación con el 20% del grupo placebo (p < 0.001). Además, hubo una reducción media del exoftalmos de 3.0 mm en el grupo teprotumumab versus 0.3 mm en el grupo placebo (p < 0.001).

Un ensayo clínico fase 3 realizado por Douglas et al. (2020) con 83 pacientes también confirmó la eficacia de teprotumumab, mostrando una reducción media en el exoftalmos de 3.5 mm en el grupo tratado comparado con 0.5 mm en el grupo placebo (p < 0.001). Además, el 82.9% de los pacientes tratados con teprotumumab mostraron una mejoría significativa en la CAS en comparación con el 9.5% en el grupo placebo (p < 0.001).

EFICACIA

La eficacia de las terapias biológicas se mide en términos de reducción de la inflamación, mejora de la motilidad ocular, reducción del exoftalmos y prevención de la neuropatía óptica compresiva. Los ensayos clínicos han demostrado que rituximab, tocilizumab y teprotumumab pueden ofrecer beneficios significativos en pacientes con OG activa de moderada a severa.

En el estudio de Salvi et al. (2015), rituximab mostró una eficacia significativa en la reducción de la actividad clínica de la OG. La puntuación CAS disminuyó en un promedio de 3.5 puntos en el grupo tratado con rituximab comparado con una reducción de 1.8 puntos en el grupo placebo (p < 0.05). Sin embargo, la reducción del exoftalmos fue limitada, con solo una disminución promedio de 1.2 mm.

El estudio de Pérez-Moreiras et al. (2014) mostró que tocilizumab puede ser eficaz en la reducción de la inflamación y la mejora de los síntomas oculares. La CAS se redujo en un promedio de 4.2 puntos, y hubo una reducción media en el volumen muscular orbitario de 30% tras 12 semanas de tratamiento.

En el ensayo fase 3 de Smith et al. (2020), teprotumumab mostró una eficacia notable en la reducción del exoftalmos, con una reducción media de 3.2 mm en el grupo tratado comparado con una reducción de 0.5 mm en el grupo placebo (p < 0.001). Además, el 83% de los pacientes tratados con teprotumumab mostraron una mejoría significativa en la CAS en comparación con el 10% en el grupo placebo (p < 0.001).

SEGURIDAD

La seguridad de las terapias biológicas es un aspecto crítico en el tratamiento de la OG, dada la cronicidad de la enfermedad y la posibilidad de efectos adversos a largo plazo. En los ensayos clínicos, los perfiles de seguridad de rituximab, tocilizumab y teprotumumab han sido evaluados cuidadosamente.

Rituximab ha sido generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos, pero algunos pacientes experimentaron reacciones relacionadas con la infusión, como fiebre y escalofríos, así como infecciones leves y neutropenia transitoria. Un pequeño porcentaje de pacientes desarrolló infecciones graves, lo que subraya la necesidad de una monitorización cuidadosa durante el tratamiento. Además, en algunos estudios se han reportado casos de reactivación de hepatitis B en pacientes previamente infectados, lo que sugiere la importancia de una evaluación pretratamiento adecuada y la profilaxis antiviral cuando sea necesario.

Tocilizumab, al inhibir la señalización de IL-6, puede predisponer a infecciones debido a la inmunosupresión. En los ensayos clínicos, se han observado infecciones respiratorias y gastrointestinales como efectos adversos comunes. En un estudio de Pérez-Moreiras et al. (2018), un paciente desarrolló una infección grave que requirió hospitalización. Además, la elevación de las transaminasas hepáticas y la hipercolesterolemia fueron otros efectos adversos reportados, lo que sugiere la necesidad de monitorear la función hepática y los lípidos séricos durante el tratamiento. El riesgo de perforación gastrointestinal, aunque bajo, ha sido reportado en pacientes con antecedentes de enfermedad diverticular.

Teprotumumab, aunque generalmente bien tolerado, se ha asociado con algunos efectos adversos específicos. La hiperglucemia fue un efecto adverso notablemente reportado en los ensayos clínicos. En el ensayo fase 3 de Douglas et al. (2020), algunos pacientes experimentaron hiperglucemia que requirió ajuste del tratamiento antidiabético. La pérdida auditiva ha sido otro efecto adverso emergente, con varios pacientes reportando deterioro de la audición, aunque la mayoría de los casos fueron reversibles. Los calambres musculares y la diarrea también fueron reportados con cierta frecuencia, aunque generalmente fueron leves a moderados en severidad.

CONCLUSIONES

Los tratamientos biológicos han emergido como opciones terapéuticas prometedoras para la orbitopatía de Graves, una condición compleja y debilitante que afecta significativamente la calidad de vida de los pacientes. Rituximab, tocilizumab y teprotumumab han demostrado, en diversos ensayos clínicos y estudios observacionales, una eficacia notable en la reducción de la actividad inflamatoria y los síntomas asociados con la OG.

Rituximab, al depletar las células B, reduce la producción de autoanticuerpos que son fundamentales en la patogénesis de la OG. Su uso ha mostrado mejorar la motilidad ocular y reducir la inflamación orbitaria, aunque su efecto sobre el exoftalmos es limitado. Tocilizumab, al inhibir la señalización de IL-6, reduce la inflamación y fibrosis, demostrando una eficacia significativa en pacientes con OG refractaria. Teprotumumab, al bloquear IGF-1R, no solo reduce la inflamación y la proliferación de fibroblastos, sino que también disminuye notablemente el exoftalmos, ofreciendo una mejora sustancial en los síntomas clínicos.

La evidencia clínica respalda el uso de estos agentes biológicos como tratamientos eficaces y relativamente seguros para la OG, especialmente en casos donde las terapias convencionales han fallado. Sin embargo, se necesitan más estudios a largo plazo para evaluar la seguridad y eficacia sostenida de estos tratamientos, así como su impacto en la calidad de vida de los pacientes. Además, la identificación de biomarcadores específicos para predecir la respuesta a estos tratamientos podría optimizar la selección de pacientes y mejorar los resultados terapéuticos.

La integración de estas terapias biológicas en las guías clínicas actuales podría transformar el manejo de la OG, proporcionando a los pacientes opciones de tratamiento más efectivas y personalizadas. La continua investigación y desarrollo en este campo prometen mejorar aún más las estrategias terapéuticas y los resultados clínicos en el futuro.

En resumen, los avances en las terapias biológicas representan un cambio de paradigma en el tratamiento de la orbitopatía de Graves, ofreciendo esperanza a los pacientes que sufren de esta condición debilitante. La inclusión de rituximab, tocilizumab y teprotumumab en el arsenal terapéutico de los oftalmólogos proporciona nuevas herramientas para abordar esta compleja enfermedad con un enfoque más dirigido y efectivo. Con la implementación adecuada y la monitorización cuidadosa, estas terapias biológicas pueden transformar el manejo de la OG, mejorando significativamente los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes.

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