Opioides intratecales, ¿cuál, cuándo, cuánto y cómo?

Opioides intratecales, ¿cuál, cuándo, cuánto y cómo?

Autora principal: Laura Monteagudo Moreno

Vol. XVI; nº 1; 21

Intratecal opioids, which, when, how much and how?

Fecha de recepción: 26/11/2020

Fecha de aceptación: 07/01/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 1 –  Primera quincena de Enero de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 1; 21 

AUTORES:

• Laura Monteagudo Moreno. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Complejo Hospitalario de Navarra. Pamplona. España
• Alejandro Martínez Leal. Graduado Universitario en Enfermería. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España

RESUMEN

Los opioides intratecales son fármacos útiles en el tratamiento del dolor agudo. La historia de la anestesia intratecal ha discurrido en paralelo al desarrollo de la anestesia general. En los últimos 30-40 años, tras el descubrimiento de los receptores opioides medulares, los opioides intradurales constituyen una práctica clínica habitual para conseguir analgesia intra y postoperatoria. Existe el concepto erróneo de que la administración intratecal de opioides producirá siempre una analgesia selectiva espinal junto con un menor riesgo de efectos secundarios, como la depresión respiratoria. Para realizar un uso apropiado de los opioides espinales, debemos comprender adecuadamente la fisiología y farmacología clínica de estos fármacos y cuál produce analgesia selectiva medular y cuál no ya que varios de ellos pueden alcanzar los centros cerebrales por redistribución sanguínea o vía líquido cefalorraquídeo (LCR). Los opioides lipófilos como el fentanilo tienen un inicio de acción rápido pero una duración de acción corta. Los fármacos hidrófilos como la morfina tienen un comienzo lento, una mayor duración de la acción pero un mayor riesgo de depresión respiratoria tardía. Otros efectos secundarios comunes incluyen prurito, náuseas y vómitos y retención urinaria. Las dosis de morfina intratecal > 300 mcg plantean un mayor riesgo de depresión respiratoria.

Palabras clave: intradural, opioides, analgesia

ABSTRACT

Intratecal opioids are useful drugs currently used for the treatment of pain. The history of intratecal anaesthesia is in parallel with the development of general anaesthesia. Over the last 30-40 years, because of the discovery of the spinal cord opioid receptors, the use of spinal opioids has become a standard for producing intense segmental analgesia without side effects associated with systemic administration. There is a widespread misconception that any opioids administered intrathecally will always produce analgesia by selective mechanism without central adverse effects (respiratory depression). Appropriate use of spinal opioids necessitates understanding the physiology and clinical pharmacology of these drugs and which opioids produce selective spinal analgesia and which do not because multiple of these opioids produce analgesia by uptake into the systemic circulation or cerebrospinal fluid (CSF), with subsequent redistribution to brain opiod receptors. Lipophilic opioids such as fentanyl have a rapid onset of action but a short duration of action. Hydrophilic drugs such as morphine have a slow onset, a longer duration of action, but an increased risk of respiratory depression. Other common side effects include itching, nausea and vomiting, and urinary retention. Intrathecal morphine doses > 300 mcg pose an increased risk of respiratory depression.

Keywords: intratecal, opioids, analgesia

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Recuerdo histórico

La historia de la anestesia intratecal y epidural ha discurrido en paralelo a la de la anestesia general (se consideró al éter como la primera anestesia moderna al ser usado por Morton en 1846). Durante mediados del siglo XIX, se desarrolló el interés hacia la médula espinal como un potencial objetivo para lograr la analgesia. Así, en 1898, August Bier realizó con éxito cirugía tras administrar cocaína intratecal a su asistente en el Royal Chirurgical Clinic de Kiel. En 1901 Nicolae Racoviceanu-Pitesi describió por primera vez el uso de opioides inyectados por vía intratecal con el propósito de analgesia. Presentó su experiencia, con una mezcla de cocaína y morfina ese mismo año en París ¹. Sin embargo, esta carrera ha estado plagada de adversidades que se vieron superadas en la década de los 70 tras el descubrimiento de los receptores opioides en 1973 por Pert y Synder. Años más tarde, en 1976 Yaksh demostró que los opioides modulan estímulos nociceptivos a través de una acción directa sobre la médula espinal. En 1979, Wang fue el primero en describir el uso exitoso de morfina intratecal en una cohorte de 8 pacientes con tumores genitourinarios ². Desde entonces, el uso de la vía intratecal para la administración de opioides se ha convertido en una técnica ampliamente aceptada para proporcionar alivio eficaz en el dolor postoperatorio.

Introducción

La anestesia espinal se produce al administrar anestésicos locales (AL) por vía intratecal (es decir, en el LCR en el espacio subaracnoideo) facilitando el bloqueo espinal y el procedimiento quirúrgico. Igualmente, los opioides se pueden inyectar por vía intratecal ya sea como agentes únicos (por ejemplo, cirugía abdominal principal bajo anestesia general) o como un complemento al AL, produciendo un bloqueo de mejor calidad y analgesia prolongada después de la operación.

En los últimos años el esfuerzo científico se ha centrado en definir que opioide es adecuado para uso espinal y cual no. Ya que se había asumido que cualquier opioide depositado en el espacio epidural o intratecal producirá una analgesia selectiva espinal superior a la conseguida por cualquier otra vía de administración y desprovista de los efectos adversos como la depresión respiratoria ¹. Sin embargo, veremos que en la mayor parte de los casos este hecho no se cumple.

Farmacología

Los opioides actúan en los abundantes receptores de la corteza cerebral y sistema límbico, deprimiendo la capacidad de integrar la información y percepción del dolor, modulan la vía del dolor mediante la influencia sobre las vías descendentes (eferentes): Potencian inhibición descendente, vía glicina y GABA. A nivel de los receptores en la médula espinal disminuyen o apagan una señal nociceptiva pasajera (mecanismo aferente de la sensibilidad nociceptiva). También forman parte del sistema endógeno neuromodulatorio del dolor y están relacionados con el sistema adrenérgico, serotoninérgico y gabaérgico.

Existen cuatro tipos de receptores opioides, a su vez divididos en varios subtipos (μ1-3, δ1-2, κ1-3, ORL-1) y  situados a diversos niveles del neuroeje desde la corteza cerebral a la médula espinal (asta posterior de la médula, sustancia gris- lámina II), así como en alguna localización periférica ¹.

La localización de los receptores es transmembranal y se acoplan a la proteína G, lo que provoca la inhibición de la enzima adenil-ciclasa con la consiguiente disminución del adenosil monofosfato cíclico (AMPc). Como resultado surgen dos acciones directas sobre la función neuronal:

1- A nivel presináptico, la inhibición de los canales de Ca++ voltaje dependientes en las neuronas primarias produce la disminución de la liberación de neurotransmisores excitadores como el glutamato, la sustancia P, ATP.

2- A nivel postsináptico, hay activación de los canales intracelulares de K+ que produce una hiperpolarización postsináptica y disminuye la excitabilidad neuronal. Inhibiendo así a las neuronas encargadas de la transmisión nociceptiva como la de las vías espinotalámicas.

Por lo tanto, los opioides reducen esencialmente la liberación de los transmisores excitadores y crean condiciones en las que la célula nerviosa es menos probable que se despolarice y, por tanto, transmita señal nociceptiva². Todos los opioides producen analgesia por el mismo mecanismo molecular. Un 15% de los sujetos presentan polimorfismo génico (menor respuesta).

Una vez explicado dónde actúan los opiáceos hay que conocer cómo llegan a su sitio de acción y para ello lo primero es entender el concepto de biodisponibilidad.

La biodisponibilidad es la capacidad de distribución del fármaco opiáceo desde su lugar de entrada hasta su punto de acción o biofase.

Por tanto, la biodisponibilidad espinal se refiere a la cantidad de fármaco que se une a los receptores medulares específicos. Sin embargo, algunos opioides administrados a nivel intradural pueden alcanzar los centros cerebrales superiores a través del LCR o por recaptación sanguínea produciendo su efecto analgésico a nivel supraespinal ³.

A raíz de esto vamos a explicar que las diferencias farmacológicas encontradas entre los opioides reside en su capacidad de alcanzar sus receptores específicos medulares.

En cambio tras su administración sistémica el flujo sanguíneo depositará el opioide a una distancia mucho menor, tan sólo a unas pocas micras de su biofase supramedular, teniendo tan sólo que cruzar la barrera capilar de los vasos cerebrales. Esta diferencia en las distancias de difusión marcará posteriormente las diferentes potencias relativas de cada opioide según su vía de administración.

La distribución opioide tras su administración espinal es compleja y sigue un patrón multicompartimental. Un fármaco depositado intratecal realiza, simultáneamente un desplazamiento cefálico en el LCR, una difusión medular uniéndose a receptores no específicos en la sustancia blanca así como específicos en la sustancia gris y un aclaramiento hacia el espacio epidural, fijándose a la grasa de dicho espacio, redistribuyéndose hacia el plasma por recaptación vascular desde estos dos últimos compartimentos. Las características clínicas de cada opioide serán la consecuencia de la suma de todos estos movimientos, que marcarán la biodisponibilidad y su efecto medular.

El volumen de distribución de los opioides intratecales guarda relación directa con la liposolubilidad, siendo unas 40 veces mayor para sufentanilo que para morfina. Los opioides lipofílicos como fentanilo y sufentanilo, atraviesan rápidamente la barrera meníngea, sufren un importante secuestro en la grasa epidural y una gran recaptación vascular, es decir, conlleva una rápida redistribución del compartimento intratecal hacia entornos más lipofílicos como el espacio epidural. Tienen preferencia por la sustancia blanca porque está formada por membranas axonales envueltas por células de Schwann (que están constituidas en el 80% por lípidos). En consecuencia, los opioides lipofílicos presentan una baja biodisponibilidad medular y una limitada difusión rostral por el LCR ejerciendo su efecto analgésico por reabsorción plasmática y redistribución hacia los receptores opioides cerebrales. Clínicamente esto redunda en un tiempo de latencia corto, una duración de acción corta y la posibilidad de producir depresión respiratoria precoz debido a su difusión sanguínea.

Por ejemplo, el aclaramiento del LCR en humanos del sufentanilo (27 mcg/kg/min) es casi 10 veces el de la morfina (2,8 mcg/kg/min), por eso la morfina residirá más tiempo en el LCR y tendrá mayor posibilidad de difusión cefálica. Además, como la sustancia gris carece de mielina, es relativamente hidrofílica y tiene mayor afinidad por la morfina, atraviesan más lentamente las meninges, se unen en menor medida a la grasa epidural y de manera más fuerte a los receptores específicos de la sustancia gris, sufren una reabsorción plasmática lenta, manteniendo concentraciones mayores y por más tiempo en el LCR. Esto conlleva un inicio de acción lento, una extensión analgésica espinal muy amplia y de mayor duración junto con una posibilidad de depresión respiratoria tardía ¹.

Se concluye entonces que la morfina es el opioide con mayor selectividad espinal tras su administración perimedular y mayor difusión rostral. Sin embargo, su larga vida de eliminación y la posibilidad de depresión respiratoria tardía limitan su uso rutinario.

Bernards y cols. administraron en un modelo animal varios opioides epidurales en forma de bolo (morfina, fentanilo, alfentanilo y sufentanilo) y midieron su concentración a lo largo del tiempo en el espacio y grasa epidural y en el espacio intradural entre otros. Demostraron como el tiempo de estancia epidural y la concentración en la grasa de dicho espacio  se correlacionaba directamente con la liposolubilidad, siendo mayor para sufentanilo y fentanilo y menor para la morfina. Así mismo, como era de suponer, una mayor proporción de morfina alcanzaba el LCR, en comparación con el resto de opioides lipofílicos, que se quedaban secuestrados en la grasa ⁴.

Como consecuencia de los estudios experimentales anteriormente descritos, se puede deducir que la biodisponibilidad sobre los receptores opioides medulares de los opioides hidrofílicos como morfina supera a la de los lipofílicos como fentanilo o sufentanilo. Es decir, la mayor disponibilidad en los receptores medulares de morfina debido a su carácter hidrofílico la convierten en el opioide con mayor efecto analgésico espinal.

Uso clínico ¹ Ver tabla nº 1: Uso clínico opioides intratecales/intradurales (al final del artículo)

• OPIOIDES HIDROFÍLICOS

MORFINA INTRATECAL: Se proponen dosis de morfina intratecal en función del tipo cirugía, para minimizar efectos secundarios (NVPO, prurito, retención urinaria, depresión respiratoria):

-No administrar en CMA por la alta incidencia de efectos secundarios de duración prolongada, como la retención urinaria

-Cesárea: 0,1 mg.

-RTU próstata: 0,05 mg presenta similar analgesia y menos efectos secundarios que 0,1 mg

-Prostatectomía radical: 0,3 mg (4 mcg/kg)

-COT protésica: 0,1-0,2 mg son dosis adecuadas para cirugía protésica de cadera. Sin embargo estas dosis pueden ser insuficientes para la cirugía de sustitución de rodilla donde se recomienda analgesia regional: bloqueo femoral o epidural continuo.

-Artrodesis raquis: 0,3 mg

-Cx abdominal: 0,3 mg. Analgesia más intensa que PCA iv de morfina.

-Toracotomía: 0,5 mg. Tiene un nivel de evidencia menor que el bloqueo epidural o paravertebral continuo

-Cx cardiaca o vascular: 8 mcg/kg (Otras opciones pueden ser preferibles, además hay que tener en cuenta que en estas intervenciones se utiliza heparina sistémica)

La morfina IT sin AL suele ser utilizada junto con anestesia general para prevenir el dolor tras cirugía mayor. La morfina es un opioide que depositado en el espacio intratecal, a dosis de 100-200 mcg, produce una analgesia tras 1 h de su administración. Como hemos visto en varios metanálisis realizados parece que la dosis < 0,3 mg es la que ocasiona menores efectos secundarios con gran calidad analgésica. Sin embargo, “si no quieres tener depresión respiratoria, no administres opioides por ninguna vía”.

HIDROMORFONA INTRATECAL ha sido utilizada como alternativa a la morfina en gran número de pacientes, especialmente oncológicos, tanto en el contexto del dolor agudo como crónico, demostrando buena eficacia con un similar perfil de efectos adversos. La vía intratecal en el dolor postoperatorio es quizás la menos utilizada siendo escasos los estudios publicados. Los limitados datos clínicos sugieren que para conseguir una buena analgesia vía espinal son necesarias dosis muy inferiores a las utilizadas vía sistémica, así como ocurre con la morfina, y que la administración de 50-100 mcg de hidromorfona intradural producen una analgesia similar a los 100-200 mcg de morfina con los mismos efectos adversos y duración clínica.

METADONA INTRADURAL existen pocos trabajos ya que parece que no ofrece grandes ventajas frente a la morfina.

DIAMORFINA INTRADURAL, un derivado purificado de la heroína (diacetilmorfina), se considera un pro-fármaco que carece de actividad opioide intrínseca, pero que al ser metabolizado por esterasas, se transforma en los principios activos 6-acetilmorfina y morfina, que actúan sobre los receptores medulares específicos. En contraposición al resto de los países es el opioide más utilizado vía intratecal en Reino Unido. Este uso está sustentado en unas potenciales ventajas del fármaco respecto a morfina debido a una mayor liposolubilidad lo que le otorgaría una mayor rapidez de acción y una  menor vida media clínica junto con un mejor perfil de efectos adversos. Las náuseas, vómitos y el prurito son los efectos secundarios más frecuentes y fueron también dosis dependientes.

MEPERIDINA INTRATECAL es un fármaco opioide con conocidas propiedades como AL, y de hecho se ha comunicado su efectividad en cirugía perineal y de extremidades inferiores como agente intradural único en comparación con bupivacaína. En un estudio el efecto adverso más frecuente fue la hipotensión (30%), seguido de náuseas y vómitos. Su uso asociado a AL no está muy extendido y se limita a cirugía urológica, cesárea y analgesia en el parto a dosis de 10-25 mg intratecal.

• OPIOIDES LIPOFÍLICOS

El sufentanilo es un claro ejemplo de comportamiento de opioide lipofílico y ha sido ampliamente estudiado, presenta un efecto supraespinal por lo que parte de la analgesia conseguida es mediada por un efecto central.

Los opioides más lipofílicos como fentanilo y sufentanilo son los más estudiados y utilizados por vía intradural en el contexto del dolor postoperatorio debido a su rápido inicio de acción (10-15 min) y su corta duración (2-5 h).

Los estudios más recientes se han centrado en la asociación de opioides lipofílicos a los AL en la cirugía ambulatoria. De esta manera, la asociación de fentanilo sufentanilo a bupivacaína o lidocaína conduce a un acortamiento de la instauración del bloqueo y una mejora de la analgesia intraoperatoria y de las primeras horas del postoperatorio sin prolongar el bloqueo motor o alargar el tiempo hasta el alta.

La utilización de dosis bajas intradurales de AL puede acortar el tiempo de recuperación así como limitar la extensión del bloqueo, aunque puede comprometer un adecuado nivel sensitivo para la cirugía. Estudios que afirman que existe un sinergismo entre opioides y AL cuando se utilizan dosis subterapéuticas de estos últimos, mejorando la analgesia somática sin afectar al nivel de bloqueo simpático o motor. Dos trabajos independientes  han revelado que la dosis efectiva media de sufentanilo y fentanilo intratecal se corresponde con 2,6 mcg y 14 mcg respectivamente, y aplicando la equivalencia entre ellos comentada con anterioridad, las dosis recomendadas equipotentes para su aplicación clínica en cirugía serían 25 mcg de fentanilo y 5 mcg de sufentanilo.

Cesárea: fentanilo 10-40 mcg y sufentanilo 10-15 mcg. Mejoran sobre todo la analgesia intraoperatoria y el postoperatorio inmediato, por lo que para abarcar las primeras 24h se suele asociar junto con morfina (2 opioides: 1 lipofílicos y morfina).

Cirugía ambulatoria: Fentanilo 10-25 mcg o sufentanilo 5-12,5 mcg. Acortan la latencia, mejoran la analgesia intraoperatoria y postoperatoria sin afectar el bloqueo motor.

Efectos adversos

Retención urinaria: El mecanismo implicado parece estar relacionado con los receptores opioides mu y delta en la zona sacra medular que producen una inhibición de las fibras parasimpáticas con una marcada relajación del detrusor y aumenta la capacidad de distensión. El tratamiento con naloxona revierte el cuadro así como la analgesia y si pasadas 6h no se consigue una micción espontánea se recomienda un sondaje urinario.

Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO): Incidencia global tras opioides intratecales es del 30% siendo dosis dependiente y similar que tras su administración IV o IM por lo que se recomienda utilizar la dosis efectiva mínima. El tratamiento con dexametasona y droperidol se ha mostrado efectivo en su prevención así como combinaciones de escopolamina, prometacina y ondansetrón en su tratamiento.

Prurito: La prevención del prurito inducido por opioides neuroaxiales es compleja y no existe un tratamiento definitivo. La incidencia de prurito tras la administración intratecal de opioides varía entre 30-100%, siendo mayor en la mujer embarazada y en las mezclas con adrenalina. Los fármacos más útiles en el tratamiento del prurito son los antagonistas opioides mu como naloxona, y los opioides mixtos agonistas kappa/antagonistas mu como nalbufina y butorfanol que además son capaces de mantener analgesia por lo que deben de ser considerados como primera línea de tratamiento del prurito inducido por opioides neuroaxiales. También han demostrado cierta eficacia, pero en menor medida, los antagonistas del receptor de la serotonina 5-HT3 como el ondansetrón administrado profilácticamente, y los antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2 como el dehidrobenzoperidol. Los antihistamínicos H1 tienen poco o ningún efecto sobre el prurito central inducido por los opioides neuroaxiales. A pesar de ello, los antagonistas del receptor H1 de 1ª generación como difenhidramina o hidroxicina pueden producir un efecto sedante que podría ser útil al interrumpir el ciclo de picor-rascado proporcionando mejor calidad de sueño pero no son muy eficaces en la reducción de la severidad del picor. Los antihistamínicos se utilizan con el fin de disminuir el rascado.

Depresión respiratoria: es la complicación más temida de los opioides espinales y se estima una incidencia entre 0,07-0,49% siendo similar a su administración parenteral (<1%). El principal motivo es la difusión rostral a través del LCR. Es un efecto dosis dependiente. Para su prevención es necesario mantener un protocolo de vigilancia y personal entrenado en su detección. Por ello, estos pacientes requieren una monitorización en una sala de recuperación postquirúrgica. El tiempo de monitorización depende del tipo de opioide utilizado y de si existen factores de riesgo asociados como ser > 65 años, dosis > 0,3 mg morfina vía intratecal, administración de otros depresores (sedantes, hipnóticos, magnesio, otros opioides) o pacientes SAOS sin CPAP. La hipermagnesemia secundaria al tratamiento con sulfato de magnesio en la paciente gestante con preeclampsia es también un factor potenciador de la sedación de los opioides espinales ⁵.

Las recomendaciones actuales del ASA en la vigilancia de estos pacientes establece que hay que realizar una monitorización respiratoria en todos los pacientes (ventilación adecuada sin interrumpir el sueño del paciente, oxigenación y nivel de conciencia). Para los opioides hidrofílicos (morfina) en inyección única: la monitorización debe cubrir un mínimo de 24 h tras su administración. Inicialmente la monitorización debe realizarse cada hora hasta que hayan pasado las 12 primeras horas y 1 vez cada dos horas durante las siguientes 12h. Tras 24h la monitorización dependerá de las condiciones generales del paciente así como la medicación coadyuvante administrada. Las recomendaciones de vigilancia del ASA tras la administración de opioides lipofílicos (fentanilo) en inyección única es una monitorización mínima de 2h tras su administración. Inicialmente la monitorización debe ser continua durante los primeros 20 min, seguida de 1 vez cada hora hasta que hayan pasado las 2 primeras horas ⁶.

Conclusiones

La administración espinal de un fármaco opioide no garantiza una acción selectiva medular. La biodisponibilidad en su biofase medular está en relación inversa con su liposolubilidad, siendo mayor para los opioides hidrofílicos como morfina, que para los lipofílicos como fentanilo. Todos los opioides intratecales producen parte de su efecto analgésico vía selectiva medular, aunque los fármacos liposolubles (lipofílicos) pueden también alcanzar rápidamente los centros superiores debido a su gran redistribución vascular. La morfina es el opioide con mayor selectividad espinal tras su administración perimedular, pero su larga vida de eliminación y la posibilidad de depresión respiratoria tardía, limitan su uso rutinario y requiere una selección previa de los pacientes.

Todos los pacientes que reciban opioides neuroaxiales, deberán ser vigilados y monitorizados sobre su nivel de ventilación, oxigenación y sobre todo de su nivel de conciencia. Adecuando su duración en tiempo y en medios humanos y materiales, a la farmacocinética del opioide administrado, a la patología de base del paciente y medicación coadyuvante (farmacodinamia) y por último a la disponibilidad de personal sanitario entrenado para mantener un adecuado protocolo de vigilancia y actuación frente a la temida depresión respiratoria.
Es importante recordar que el tratamiento del dolor agudo postoperatorio requiere un abordaje multimodal, asociando anestesia regional, analgésicos de acción central como el paracetamol y de acción anti-inflamatoria periférica, opioides a través de una de sus múltiples vías de administración, junto con fármacos coadyuvantes como los destinados al dolor de tipo neuropático.

Bibliografía

1. Mugabure Bujedo B, González Santos S, Uría Azpiazu A, Torán García L. Actualizaciones en el manejo clínico de los opioides espinales en el dolor agudo postoperatorio. Rev Soc Esp Dolor 2012; 19(2): 72-94.
2. Escobar J. Opioides intratecales para el manejo del dolor agudo postquirúrgico. Rev Chil Anest, 2011; 40:283-291.
3. Bujedo BM. Physiology of Spinal Opioids and its relevance for Pain Management Selection. Open J Pain Med. 2017; 1(1): 021-026.
4. Bernards CM, Shen DD, Sterling ES, et al. Epidural, cerebrospinal fluid and plasma pharmacokinetics of epidural opioids: Part 1.Differences among opioids. Anesthesiology 2003; 99: 455-465.
5. Mugabure Bujedo B. Actualización en el manejo del prurito inducido por opioides neuroaxiales. Rev Soc Esp Dolor 2017;24(1):27-38.
6. Practice Guidelines for the Prevention, Detection, and Management of Respiratory Depression Associated with Neuraxial Opioid Administration: An Updated Report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Neuraxial Opioids and the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine. Anesthesiology, 2016. 124(3): p. 535-52.

ANEXO
Tabla nº 1: Uso clínico opioides intratecales/intradurales.

¿ CUÁL ?	¿ CUÁNDO ?	¿ CUÁNTO ?	¿ CÓMO ?
FENTANILO	Cesárea	10 – 25 mcg 15 mcg	ANESTESIA ESPINAL (AL + fentanilo IT)
	RTU próstata	25 mcg
	CMA	10 – 25 mcg
MORFINA	Cesárea	100 mcg	ANESTESIA ESPINAL
	RTU próstata	50 mcg
	Cx mayor ortopédica	PTC: 100-300 mcg (PTR: PCEA)
	Cx mayor abdominal	300 mcg (8 mcg/kg)	ASOCIADO A ANESTESIA GENERAL
	Prostatectomía radical	Máx 300 mcg (4 mcg/kg)
	Toracotomía*	500 mcg (PCEA paravertebral)
	Cirugía cardiaca y vascular*	500-600  mcg (8 mcg/kg)