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Potencial terapéutico de productos triterpenoides provenientes del basidiomiceto Ganoderma lucidum en la fisiopatología del Síndrome Metabólico

Potencial terapéutico de productos triterpenoides provenientes del basidiomiceto Ganoderma lucidum en la fisiopatología del Síndrome Metabólico

Autor principal: Paula Camila Garzón Rodríguez

Vol. XX; nº 15; 841

Therapeutic potential of triterpenoid products from the basidiomycete Ganoderma lucidum in the pathophysiology of metabolic syndrome

Fecha de recepción: 30 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 1 de agosto de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 15 – Primera quincena de Agosto de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 15; 841

Autores

Paula Camila Garzón Rodríguez1, Daniela Jimenez Millan1, Mery Nair Saenz Rodriguez1

1. Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogotá D.C., Colombia.

RESUMEN

El síndrome metabólico es un grupo profundamente interconectado de alteraciones fisiológicas y metabólicas que pueden aumentar significativamente el riesgo de morbilidad y mortalidad, generando altos costos al sistema de salud. La obesidad central, la resistencia a la insulina, la hipertensión y la dislipidemia son los criterios de diagnóstico clave para este síndrome, que a menudo se acompaña de procesos inflamatorios crónicos que exacerban aún más los desequilibrios metabólicos subyacentes. La combinación de estos factores incrementa drásticamente la probabilidad de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares y sus complicaciones asociadas. La búsqueda de alternativas preventivas y terapéuticas que puedan evitar el desarrollo de los trastornos metabólicos y mejorar el estilo de vida de los individuos resulta de gran interés. En la medicina tradicional china el uso de varios componentes bioactivos extraídos a partir del hongo Ganoderma lucidum han sido ampliamente descritos y documentados por exhibir efectos antihipertensivos, hipocolesterolémicos y hepatoprotectores que adicionalmente se han relacionado con una mayor sensibilidad a la insulina, lo cual influye en la reducción de los niveles plasmáticos de azúcar en modelos animales mejorando su metabolismo y reduciendo el peso corporal. El objetivo de esta revisión es explorar, examinar y seleccionar de manera sistemática el material bibliográfico relevante publicado de revisiones y/o estudios experimentales que permitan dar respuesta a la pregunta de investigación formulada y que brinden la evidencia del potencial uso de los triterpenoides en la prevención y terapéutica del síndrome metabólico, donde se discute el mecanismo de acción en la fisiopatología de esta afección y que pueden revertir el curso del trastorno y restaurar la salud metabólica.

PALABRAS CLAVE: Síndrome Metabólico, Ganoderma lucidum, triterpenoides, Obesidad, Dislipidemia, Diabetes e Hipertensión, Inflamación y Hepatoprotección.

ABSTRACT

Metabolic syndrome is a deeply interconnected cluster of physiological and metabolic disorders that significantly increase the risk of morbidity and mortality, resulting in high costs for healthcare systems. Central obesity, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia are main diagnostic criteria for this syndrome, which is often accompanied by chronic inflammation that further exacerbates underlying metabolic imbalances. The combination of these factors is strongly associated with an increased risk of developing type 2 diabetes mellitus, cardiovascular disease, and their associated complications. The search for preventive and therapeutic alternatives may prevent the development of metabolic disorders and improving the quality of life of individuals is of great interest. In traditional Chinese medicine, the use of various bioactive components extracted from the Ganoderma lucidum mushroom has been widely described and documented for their antihypertensive, hypocholesterolemic, and hepatoprotective effects, which have additionally been related to increased insulin sensitivity, which contributes to the reduction of blood glucose levels in animal models, improves metabolic function, and promotes weight loss. The objective of this review is to systematically explore, examine, and select relevant published literature from reviews and experimental studies that can answer the research question and provide scientific evidence of the potential use of triterpenoids in the prevention and treatment of metabolic syndrome, where the mechanisms of action on the pathophysiology of this condition are discussed, and which may reverse the course of the disorder and restore metabolic health.

KEYWORDS: Metabolic Syndrome, Ganoderma lucidum, triterpenoids, Obesity, Dyslipidemias, Diabetes, Hypertension, Inflammation and Hepatoprotection.

INTRODUCCIÓN

Actualmente el síndrome metabólico (MetS) constituye una creciente problemática de salud y un desafío para las entidades de salud pública a nivel mundial [1,2]. Se estima que la prevalencia global de MetS en la población es de aproximadamente el 25%, según datos de la Federación Internacional para la Diabetes (IDF), siendo alguno de los factores determinantes tales como: la raza, la edad, el sexo, la epigenetica y la genética [3]. Para el diagnóstico clínico del MetS, el individuo debe presentar al menos tres de las siguientes alteraciones metabólicas: obesidad central, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión arterial; las cuales, pueden manifestarse en forma simultánea e incrementan el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, diabetes mellitus tipo 2 y otras comorbilidades que ponen en riesgo la vida del paciente [4].

En Colombia, la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la hipertensión arterial (HTA) y las dislipidemias constituyen un grave problema de salud pública en razón a los altos índices de prevalencia definidos a través de reportes publicados por diferentes entidades de salud de orden gubernamental como en la encuesta nacional de Situación Nutricional (ENSIN) del 2015, en el reporte de altos costo para diabetes 2023 e hipertensión arterial del 2024, donde, se registra que 10,88 de cada 100 habitantes sufren de HTA y se estima que 4,14 de cada 100 habitantes padecen de DM 2 [1,5-9]. El centro de investigación de cardiodiagnóstico reportó para el año 2020 una prevalencia promedio de 16.84% del MetS en la población con diagnóstico de HTA [8]. Estas patologías mencionadas anteriormente que integran al MetS requieren tratamientos multifármacos, lo cuál genera un alto impacto económico al sistema de salud colombiano por lo que resulta más eficiente la búsqueda de alternativas preventivas antes que terapéuticas[10].

Como se menciona anteriormente el MetS integra diferentes alteraciones en el metabolismo, específicamente en el glucolípido, es decir, en el uso, almacenamiento y conversión de la glucosa relacionado con la resistencia a la insulina al igual que de los lípidos; donde, se favorece la producción de ácidos grasos libres, colesterol, triglicéridos que repercuten en la presentación de diferentes tipos de obesidad (en especial la abdominal) con la subsecuente acumulación de grasa visceral que puede provocar estados proinflamatorios y protrombóticos como resultado.[8]

En la medicina tradicional China ha sido documentado ampliamente el uso de Ganoderma lucidum para la prevención y manejo de las alteraciones metabólicas que agrupa el MetS. Este hongo pertenece a la familia Ganodermataceae spp., y a través del tiempo ha demostrado su actividad biológica gracias a la presencia de ciertos tipos de polisacáridos y triterpenos que poseen, en varios artículos y estudios se menciona el cómo estos compuestos podrían disminuir las alteraciones del MetS[9]. Por esto en este artículo revisará específicamente el potencial uso de los triterpenos y la intervención que estos puedan tener sobre los procesos fisiopatológicos como los antiinflamatorios, la disminución de producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), la resistencia a la insulina, la dislipidemia, y también en las enfermedades como la diabetes y la hipertensión arterial.

Esta revisión pretende proponer el uso alternativo de los triterpenoides provenientes de G.lucidum con el propósito de prevenir el desarrollo del Síndrome metabólico, contribuyendo así a reducir el consumo de fármacos para tratar el MetS, la cual es una problemática de salud pública, que conlleva altos costos en el tratamiento.

Fisiopatología del Síndrome Metabólico

A nivel mundial, diferentes instituciones como la Asociación Americana del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés), la International Diabetes Federation (IDF) y la National Cholesterol Education Program han definido los criterios diagnósticos del MetS, las cuales agrupan cinco anormalidades metabólicas como la obesidad abdominal central determinada por el perímetro abdominal, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia e hipertensión arterial[11-13], criterios de diagnóstico las cuales estas asociaciones a ocasionar a largo plazo el desarrollo de enfermedades cardiacas, diabetes o ataques cerebrovasculares. Estas instituciones han establecido los cinco criterios con el fin de clasificar de manera correcta a los pacientes que realmente padecen de síndrome metabólico diferenciándolos de los que solo cumplen algunos de los criterios pero por medio de hábitos saludables existe la oportunidad de reducir su morbilidad. Los criterios diagnósticos propuestos por las asociaciones de salud anteriormente mencionadas serán expuestas en la siguiente figura, ver figura 1.

Por otro lado, los estilos de vida poco saludables de la población (el sedentarismo, la mala alimentación, el alcoholismo, y el tabaquismo) han incrementado el riesgo de las enfermedades no transmisibles que hacen parte del MetS como lo son DM2, hipertensión arterial, la obesidad y las dislipidemias junto con su asociación a la predisposición genética que tienen algunos individuos a estas patologías. El incremento de la incidencia de estas alteraciones las convierte en un problema de salud pública tomando relevancia a nivel mundial. Según la OMS al 2024 en América la prevalencia de sobrepeso u obesidad es 62.5%[2]. Según la Federación Internacional de Diabetes, esta enfermedad afecta al 10.5% de los adultos, de los cuales el 90% corresponden a diabetes tipo 2[3], la dislipidemia en la Unión Europea tiene una mayor prevalencia a nivel mundial y en los países como Alemania, Francia, Italia, España y Reino Unido presentan un estimado de más de 130 millones de personas presenta dislipidemias.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Obesidad central (perímetro de cintura): La obesidad central es definida como el acúmulo de adipocitos en estado de hipertrofia a nivel central del cuerpo y órganos vitales siendo los principales el hígado y corazón. Los adipocitos son las células implicadas en la formación del tejido adiposo y ocasionante de los procesos de obesidad, a los cuales se les ha descrito diferentes funciones metabólicas e inmunológicas, dentro de estas se destacan la secreción de hormonas peptídicas y esteroideas, procesos inflamatorios, vasculares, cascada de coagulación, y factores de crecimiento. Cuando un paciente desarrolla obesidad central debido al consumo de una dieta alta en calorías, carbohidratos y lípidos, los adipocitos blancos almacenarán la energía extra obtenida y desarrollan hipertrofia celular donde aumentan más del 40% de su tamaño original alterando así las funciones normales ejercidas por el mismo, la función más afectada será la inmunológica responsable de aumentar la secreción de citoquinas pro inflamatorias quienes a largo plazo generarán un daño en los receptores celulares (insulina, leptina, adiponectina) y provocan un deterioro del perfil secretor Leptina/Adiponectina.[14,15]

Resistencia a la insulina: La resistencia a la insulina (RI) ocurre cuando los receptores celulares IR (insulin receptors) pierden su afinidad con la insulina, dificultando la entrada de glucosa a las células. Sus principales causas incluyen la inflamación de bajo grado en obesidad central[18], mutaciones genéticas en estructura y funcionalidad de receptores[16], alteraciones metabólicas en embarazos[17], entre otros, lo que puede provocar una acumulación de glucosa en sangre, debido a la alteración en su captación celular, proceso principalmente regulado mediante las vías PI3k/AKT y la vía MAPK activadas por la unión de la insulina a su receptor, si esta unión se bloquea, se inhibirá la translocación de los transportadores GLUT por lo que la glucosa no será captada ni utilizada en tejidos diana, sin embargo, la sensibilidad a la insulina no se pierde simultáneamente en todos los receptores, el exceso calórico crónico y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden deteriorar de manera progresiva las células beta pancreáticas[18], pudiendo llevar al paciente a una intolerancia a la glucosa (ITG) y posteriormente a DM2. Para diagnosticar una posible resistencia a la insulina se puede emplear los índices HOMA-IR (adultos) y Quicki (niños) junto con un análisis previo de glucosa e insulina en ayunas[19], ver tabla 1.

Hiperglucemia (diabetes mellitus tipo II): La hiperglucemia hace referencia a la detección de niveles elevados de glucosa en sangre, y podría ser bien una causa y consecuencia de la RI, se considera como una causa de RI cuando un paciente que padece de Diabetes no ha sido diagnosticado de manera oportuna, por lo que su condición no será controlada y se mantendrá en un estado hiperglucémico crónico que a su vez podrá generar estrés metabólico y oxidativo, generando un daño progresivo en los receptores de insulina[18] en tejidos periféricos como lo son el músculo esquelético y tejido adiposo[20]. También podría ser tomada como una consecuencia de una RI ya que, al perder la sensibilidad o afinidad los receptores con la insulina, se va a impedir el ingreso de la glucosa al espacio intracelular para el correcto funcionamiento de la célula y por consiguiente del órgano diana. A nivel hepático la RI puede llevar a una producción excesiva de glucosa por la activación de la gluconeogénesis y la inhibición de la glucólisis, y en páncreas como respuesta a tan elevados niveles de glucosa se dará una hiperinsulinemia compensatoria que con el tiempo irá deteriorando las células beta pancreáticas hasta agotar la producción normal de insulina favoreciendo también el desarrollo de Diabetes Mellitus tipo II.[21,22]

Dislipidemia: La dislipidemia se define como un estado en el que el paciente presenta una alta concentración de triglicéridos y una baja concentración en lipoproteínas de alta densidad (HDL), principalmente los pacientes que cursan con resistencia a la insulina[23] y obesidad visceral[24], también cursan con una dislipidemia, ya que en esta situación, los tejidos al volverse resistentes a la insulina se va a ver aumentada la lipólisis y por consiguiente se desarrollara una liberación significativa de ácidos grasos al plasma, estos serán captados y procesados por el hígado para continuar con una síntesis aumentada de triglicéridos[25]. Ante el exceso de triglicéridos el hígado va a responder sintetizando lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) provocando una hipertrigliceridemia, a su vez la enzima CETP (proteína de transferencia de ésteres de colesterol) intercambia triglicéridos desde las VLDL hacia las HDL, generando moléculas de HDL mayormente enriquecidas por triglicéridos, volviendolas mucho más susceptibles a ser metabolizadas de manera rápida por la lipasa hepática dentro del hígado, lo que generará como consecuencia final una notoria disminución de las lipoproteínas de alta densidad a nivel sérico. El exceso de ácidos grasos libres característico del síndrome metabólico puede llegar a sobrecargar las mitocondrias, generando especies reactivas de oxígeno (ROS) quienes oxidarán las moléculas pequeñas de LDL convirtiéndolas en LDL oxidadas y altamente aterogénicas, favoreciendo el desarrollo de aterogénesis e hipertensión arterial.

Hipertensión arterial: Según la OMS la hipertensión arterial (HTA) es la elevación de la presión que ejerce la sangre en los vasos sanguíneos, con valores iguales o superiores a 140/90 mmHg[26]. Esta elevación de la presión surge de manera secundaria al síndrome metabólico y tiene diferentes causas de origen, una de ellas surge como consecuencia del anterior criterio fisiopatológico mencionado (dislipidemia)[27], ya que los lípidos específicamente las LDL oxidadas van a tender a acumularse en los vasos sanguíneos generando lesiones en el endotelio[28] que promoverán la respuesta inmune e inflamatoria dando lugar a una placa ateroesclerótica que disminuye el diámetro normal del vaso sanguíneo y aumenta la resistencia de la sangre al atravesar por el mismo, desencadenando finalmente la hipertensión arterial. Otra de las causas principales del aumento de la presión arterial en el MetS es el aumento del tamaño de ciertos órganos y tejidos, los cuales van a necesitar un mayor flujo sanguíneo para oxigenar los y de esta manera se dará un aumento en el gasto cardíaco y flujo sanguíneo tisular con el fin de suplir las nuevas demandas metabólicas[29], además, se va a ver afectado el sistema SRAA por estimulación constante del sistema simpático (SNS), debido a la secreción de citoquinas pro inflamatorias, sobre secreción de leptina e insulina, provocando una activación exacerbada del sistema SRAA, donde el tejido adiposo visceral con un tamaño aumentado será una fuente importante de angiotensinógeno, también se plantea que el MetS puede convertirse en un factor de riesgo para desarrollar rigidez arterial y con ello HTA[30]

Ganoderma lucidum

Ganoderma lucidum es un hongo saprofito basidiomiceto perteneciente a la familia Ganodermataceae, su cuerpo fructífero se caracteriza por ser en la mayoría de las especies de color rojo brillante, arriñonado y tiene la capacidad de liberar basidiosporas sexuales las cuales tienen forma asimétrica, ovalada o elíptica, son truncadas en el ápice con una coloración marrón, pared doble y un tamaño de 8-14 x 5.8 μm. Su distribución geográfica se da principalmente en las zonas templadas de Asia donde también es conocido como Reishi[31] y al que se le atribuyen diversos beneficios según la medicina tradicional china por lo que se ha convertido en símbolo de longevidad y salud[32]. Como se mencionó anteriormente, este basidiomiceto es originario del continente Asiático y al ser un hongo saprófito crece en las bases de árboles y raíces en proceso de descomposición[33], gracias a sus diferentes beneficios este ha sido distribuido y extendido a nivel mundial.

Debido a la creciente demanda comercial, el hongo ha comenzado a desaparecer de su hábitat natural por lo que se han desarrollado múltiples estrategias de siembra artificial con el fin de continuar con su producción y distribución en el mercado Asiático. Al ser cultivado en otros lugares donde no es originario las condiciones de cultivo se ven alteradas como por ejemplo el clima, temperatura, humedad y fuente de alimento[33] lo cual puede influir en la calidad de los compuestos bioactivos del hongo, siendo los principales los triterpenos, polisacáridos, compuestos fenólicos, proteínas, glicopéptidos y peptidoglicanos[34]. Por lo general, se pueden utilizar tres metodologías diferentes para lograr la siembra del hongo en condiciones controladas que asemejen las naturales del ecosistema, siendo las principales: Cultivos sumergidos, Luz azul y Cultivo líquido (caldo papa dextrosa)[35]; Ganoderma lucidum contiene una amplia variedad de compuestos bioactivos dentro de los cuales se destacan los polisacáridos y los triterpenoides, conocidos por sus múltiples beneficios en diferentes enfermedades y patologías, ver figura 2, pero en este estudio se centrarán en la relación de beneficio que tiene con el estado inflamatorio crónico, la disminución de la hiperglucemia, disminución de la hipertensión y en las dislipidemias[36].

TERPENOS Y TRITERPENOIDES

Los terpenos son compuestos orgánicos producidos de forma natural como metabolitos secundarios en plantas[37], algunos animales, microorganismos y hongos como Ganoderma lucidum, se derivan de la ruta del Ácido mevalónico y están conformados de manera principal por unidades repetidas de isopreno cuya estructura química determinara su clasificación y función. Existen 6 tipos de Terpenos siendo estos los Monoterpenos (C10H16), Sesquiterpenos (C15H24), Diterpenos (C20H32), Triterpenos (C30H48), Tetraterpenos (C40H64) y Politerpenos, los cuales cuentan con múltiples unidades repetidas de isopreno[38], los triterpenos son los terpenos con mayor potencial de aplicación y funcionalidad en el MetS, pues se encuentran presentes en un mayor porcentaje dentro del basidiomiceto permitiendo extraerse o encontrarse en diferentes partes del mismo, y al tener una estructura química un poco más compleja tienen una mayor estabilidad y posibilidad de interactuar con las moléculas asociadas dentro del proceso fisiopatológico e inflamatorio característico del Síndrome X, específicamente el grupo de triterpenoides que más ha demostrado tener un efecto positivo en la patología previamente mencionada son los del tipo Acido ganoderico y ganoderales.

Los triterpenoides son compuestos bioactivos y pentacíclicos encontrados en el micelio y cuerpo fructífero de Ganoderma lucidum derivados del esqueleto de 30 carbonos del escualeno[39], se les han descrito diferentes actividades biológicas en el ámbito investigativo, dentro de las cuales se destacan propiedades antitumorales, antimicrobianas, antioxidantes, antivirales, anti hipertensivas, hipocolesterolémicas y hepatoprotectoras[36]. Su biosíntesis sigue la ruta del mevalonato como previamente se mencionó, la cual, es una vía metabólica utilizada por las células eucariotas para la síntesis del colesterol y hormonas esteroides, por esto mismo dentro de su estructura química hay grupos funcionales como hidroxilos, carboxilos, cetonas y ésteres, confiriéndole una naturaleza anfipática (combinación de regiones hidrofóbicas e hidrofílicas) que facilita su interacción con las membranas celulares y proteínas de señalización.

METODOLOGÍA

Se empleó una verificación bibliográfica de artículos en las bases de datos ScienceDirect, Pubmed, Google Academic, Scielo utilizando las palabras relacionadas al tema trabajado dentro del artículo de revisión en el idioma español e inglés, siendo las principales: Síndrome metabólico, obesidad, hipertensión, dislipidemia, hiperglucemia, Diabetes, Triterpenoides y Ganoderma lucidum, adicional a esto para hacer la búsqueda más específica se utilizaron operadores booleanos como «and» para combinar dos o más términos, por ejemplo; «fungus and Metabolic syndrome», «not» para indicar un tema del cual no se iba a hablar por ejemplo «Triterpenoids in Metabolic syndrome not in cancer» y también se empleó el operador booleano «or» para recuperar dos términos como por ejemplo «Triterpenoids and their application in inflammation and obesity».

Aplicando los criterios de búsqueda previamente mencionados, se encontraron artículos en inglés y español con máximo 10 años de antigüedad (2015-2025). Tomando en cuenta los criterios de selección previamente mencionados, se obtuvieron 56 artículos, los cuales fueron utilizados como referenciación bibliográfica en el presente trabajo, ver figura 3.

DISCUSIÓN

Se ha planteado el uso de Triterpenoides derivados del Hongo Ganoderma lucidum como una alternativa terapéutica para el manejo del síndrome metabólico puesto que esta patología al igual que muchas otras mencionadas en el presente trabajo, suelen requerir de tratamientos farmacológicos prolongados que en numerosos casos están asociados a efectos adversos significativos como síndromes autoinmunes, supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, enfermedades hepáticas, e incluso malignidades.

En el caso particular del síndrome metabólico los pacientes suelen recibir medicamentos distintos para la hipertensión, la diabetes, la obesidad y la dislipidemia[40], dificultando la adherencia del paciente al tratamiento. El uso de Triterpenoides o espora de Ganoderma podría representar una opción más simple y costo-efectiva ayudando a prevenir o controlar el MetS con una menor cantidad de fármacos especialmente si se acompaña de cambios en el estilo de vida, a continuación se describe el mecanismo de acción de estos compuestos sobre cada criterio fisiopatológico del síndrome

BLANCO DE ACCIÓN DE LOS TRITERPENOIDES

BLANCO DE ACCIÓN DE GANODERMA LUCIDUM EN DISMINUCIÓN DE LAS HIPERGLUCEMIAS Y EN LA DIABETES:

Galappaththi y Wińska, han descrito los efectos positivos del uso de Los triterpenoides de G. lucidum, especialmente el Ganoderol B y el Ácido Ganodérico DF C30, muestran un potencial terapéutico debido a que tiene una actividad hipoglucemiante, también pueden prevenir las complicaciones asociadas a DM2, uno de los componentes claves del MetS, esto se debe a la capacidad de intervenir en las rutas metabólicas específicas implicadas en la regulación de la glucosa, a través de la inhibición enzimática, ver figura 4.[41]

Galappaththi y Patabendige 2022 mencionan que el Ganoderol B presenta un efecto inhibitorio sobre la enzima α-glucosidasa, importante en la digestión de los carbohidratos. Esta inhibición retrasa la absorción intestinal de la glucosa, por lo tanto reduce los picos de hiperglucemias postprandial, este mecanismo radica en la capacidad del Ganoderol B para formar puentes de hidrógeno con aminoácidos del sitio activo de la enzima, esto por medio de los hidroxilos ubicados en las posiciones C3 y C11, impidiendo así la interacción del sustrato con la enzima.[42]

Por otro lado, Wińska 2019 señala que el Acido Ganodérico DF C30 ha demostrado una fuerte afinidad por la enzima aldosa reductasa, cuya sobreexpresión en condiciones de hipoglucemias prolongadas activa la vía de los polioles resultando en complicaciones microvasculares or acumulación del exceso de sorbitol. Este compuesto se une al sitio activo de la enzima gracias a los grupos hidroxilos que posee ubicados en las posiciones C3, C7 y C15, inhibiendo así la conversión de glucosa en sorbitol y evitando el estrés osmótico celular asociado.[43]

Estudios experimentales in-vitro e in-vivo han evidenciado que estos mecanismo son comparables con los fármacos convencionales que se utilizan para el tratamiento, pero con una ventaja adicional de una menor incidencia de los efectos secundarios, por lo tanto, estos triterpenoides representar una prometedora alternativa natural en el manejo de las hiperglucemias y reducción del riesgo de las complicaciones de DM2 asociadas al MetS.

BLANCO DE ACCIÓN DE GANODERMA LUCIDUM EN PROCESOS INFLAMATORIOS (ROS Y VÍAS INFLAMATORIAS):

Los triterpenoides de Ganoderma lucidum, en especial los ácidos ganodericos (GA) han demostrado ser un potencial tratamiento para la inflamación crónica del MetS al interferir con las principales vías inflamatorias siendo estas la NF-KB y MAPK, comúnmente activadas en otras patologías como Lesión renal por isquemia-reperfusión (RIRI)[44], Enfermedad de Crohn[45], Cáncer de mama triple negativo[46], Alzheimer[47] y MetS. En el MetS la inflamación es inducida por el estrés oxidativo derivado de dietas altas en carbohidratos y lípidos, saturando las mitocondrias[48] y generando especies reactivas de oxígeno (ROS)[49] las cuales inducen daño celular y fragmentación del ADN, activando la respuesta inmune mediante receptores TLR4 (receptores celulares capaces de detectar daño celular y patógenos) y su adaptador Myd88[44] para obtener finalmente mediadores inflamatorios como el óxido nítrico a través de la activación de iNOS y COX-2.

Para comprender el mecanismo específico mediante el cual los triterpenoides de Ganoderma lucidum logran reducir la inflamación, se analizó el estudio de Zhong et al., donde se realizaban estudios in vivo utilizando modelos murinos C57BL/6J con obesidad inducida por dietas alta en grasas durante un periodo de tiempo. Posteriormente, estos modelos fueron tratados con extractos triterpénicos derivados del basidiomiceto en particular el polvo de esporas con Esporodermo roto (SSPL) en diferentes concentraciones, los triterpenoides predominantes en las investigaciones eran los del tipo GA (GA-A, GA-B, GA-C2, GA-F)[50]. Gracias al estudio anteriormente mencionado se pudo observar que los Ácidos Ganodericos tienen la capacidad de atenuar el estado inflamatorio característico de la obesidad por medio de dos mecanismos principalmente, siendo estos la inhibición de la translocación de la proteína adaptadora Myd88, y la inhibición de la fosforilación de IκBα por la enzima IKK:

Inhibición de la translocación de Myd88 al receptor TLR4: Según Chen et al., este paso es fundamental para el inicio de la cascada inflamatoria ya que Myd88 actúa como un adaptador intracelular para el receptor TLR4 que se activa en respuesta a señales de daño celular o a la presencia de lipopolisacáridos (LPS) a expensas de infecciones bacterianas, al impedir esta interacción, los triterpenoides bloquean la activación de la vía y con ello, no se va a llegar a producir citoquinas pro inflamatorias como lo son IL-1, IL-6, IL-8, COX-2 o TNFα[47].

Inhibición de la fosforilación de IκBα por la quinasa IKK: En condiciones normales Chao et al., afirma que el TLR (Toll like receptor) al detectar un DAMP (Patrones moleculares asociados a daño celular), la quinasa IKK agregara un fosfato a IκBα, marcandola para su posterior degradación en el proteasoma y liberando el factor de transcripción NF-κB, el cual tiene la capacidad de activar genes codificantes en núcleo para sustancias pro inflamatorias como IL-6, IL-8 TNFα, COX-2. Los triterpenoides impiden esta fosforilación, manteniendo a NF-κB inactivo en el citoplasma y reduciendo así la inflamación[44]

Estos mismos mecanismos se pudieron visualizar también en otro tipo de ensayos experimentales de cultivos celulares y modelos murinos para enfermedades malignas, neurodegenerativas, isquémicas y digestivas con presencia de inflamación, donde también se utilizaron Ácidos Ganodericos para tratarlos, y observaron el mismo comportamiento de los triterpenos sobre la vía inflamatoria NF-κB, además de esto se pudo observar también que gracias al bloqueo de la inflamación, se ve reducida la apoptosis celular, la fragmentación nuclear, la atenuación de la actividad de caspasas y reducción de la expresión de TLR4 y Myd88 con una posterior disminución de citoquinas pro inflamatorias, ver figura 5.

BLANCO DE ACCIÓN DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL:

Los triterpenoides de G.lucidum, especialmente los de tipo lanostano, han demostrado tener efectos terapéuticos en la regulación de la presión arterial, siendo un posible tratamiento de la hipertensión asociada al MetS, donde el aumento prolongado de la presión arterial se vincula con la disfunción endotelial, estrés oxidativo y sobreactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, siendo estas vías blanco de la intervención por parte de los compuestos del hongo.[51]

Para entender los mecanismo por los cuales estos compuestos ejercen su efecto, se analizaron estudios in vivo, donde en modelos murinos, específicamente en ratas hipertensas, se administró vía oral extractos de G.lucidum, y los resultados de este estudio mostraron una reducción significativa de la presión sistólica, esto por medio de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y la mejora de la función endotelial mediante el aumento de la biodisponibilidad de óxido nítrico.[51]

Según Grienke 2015, el mecanismo de la inhibición de la ECA, bloquea la conversión de angiotensina I en angiotensina II, evitando la vasoconstricción que aumenta la presión arterial, esto se logra mediante dos mecanismos, el primera la quelación del ión zinc encontrado en el sitio activo de la ECA y el segundo como inhibidores competitivos por el sitio activo debido a la interacción de los grupos funcionales de los triterpenoides, ver figura 6.[52]

Estos compuestos también mejoran la función endotelial, debido a que reducen el estrés oxidativo, protegiendo así la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), la cual favorece la producción del óxido nítrico, que es un vasodilatador que relaja el músculo liso vascular, contribuyendo a la regulación de descenso progresivo de la presión arterial.[52-53]

Adicionalmente en los estudios analizados se menciona que el uso de G.lucidum reduce progresivamente la presión arterial a comparación del medicamento convencional que se usa para tratarlo, con esto se refleja que los efectos que causan no son de manera inmediata.

BLANCO DE ACCIÓN EN DISLIPIDEMIA:

Se ha demostrado en estudios con modelos animales de dislipidemia que los triterpenoides provenientes del hongo Ganoderma lucidum podrían tener la capacidad de mejorar notoriamente el perfil lipídico[50], mediante dos mecanismos principalmente los cuales son la estimulación en la expresión de la proteína LXRa en hígado e intestino y también, tendrían una actividad inhibitoria de la enzima HMG-CoA, la cual cumple una función catalizadora durante el proceso de conversión de HMG-CoA a Mevalonato.

Expresión de LXRa: La proteína LXRa (Liver X Receptor alpha) es un receptor nuclear codificado por el gen NR1H3 que actúa como un factor de transcripción regulado por los lípidos, cuando hay un aumento del colesterol a nivel intracelular en hepatocitos o enterocitos, se van a producir Oxiesteroles, los cuales serán ligandos activadores de LXRa, una vez unidos, el receptor LXRa cambiará su conformación formará un complejo con un heterodímero RXR que se trasladara a núcleo uniéndose a regiones específicas del ADN llamadas LXRe en los promotores de genes diana como ABCA1 y ABCG5 responsables de la formación de HDL y transporte de colesterol desde los enterocitos hasta el lumen intestinal[54] (ver figura 7a)

Inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa: La HMG-CoA reductasa como se mencionó previamente, juega un papel muy importante en el metabolismo lipídico, esto lo hace mediante la reducción de la molécula HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA) para formar mevalonato utilizando el NADPH como fuente de electrones, posteriormente rompe el grupo tioéster del HMG-CoA agregando hidrógenos al grupo carboxilo para finalmente formar Mevalonato (C6H12O4), compuesto precursor de los isoprenoides produciendo unidades de 5 carbonos llamadas isoprenil pirofosfato (IPP) y dimetilalil pirofosfato (DMAPP), los cuales permitirán la síntesis de colesterol, ubiquinona, hormonas esteroides, ácidos biliares, etc.[55] (ver figura 7b)

En el estudio experimental realizado por Zhong et al. tomo 40 ratones C57BL/6J y los dividio en 5 grupos distribuidos entre los que tenian dieta normal, dieta alta en grasa, y dieta alta en grasa con tratamiento de esporas, se evaluaron diferentes criterios que pueden mejorar a partir de la administración de polvo de esporas con Esporodermo roto (SSPL), dentro de los cuales se evaluó el perfil lipídico de los murinos antes y después de la aplicación de las esporas, obteniéndose resultados que demostraban una marcada disminución de los lipidos a nivel serico y hepatico, especificamente se analizaron los siguientes analitos: colesterol total, triglicéridos, HDL-C, y LDL-C, donde se pudo concluir que los ratones con dieta alta en grasa tienen un recuento alto en colesterol total a expensas de niveles elevados de LDL, triglicéridos y niveles bajos de HDL, resultados que pueden ser contrastados con los ratones que fueron tratados con SSPL donde todos estos analitos disminuyeron de manera notoria donde el HDL aumentó de nivel, y los triglicéridos y LDL disminuyeron, concluyendo que el consumo de esporas de Ganoderma lucidum si tiene el potencial de mejorar las condiciones de dislipidemia, sin embargo en el artículo mencionado no se plantea el mecanismo mediante el cual el extracto de Ganoderma logra atenuar la dislipidemia, por lo que fue necesario consultar otros artículos para tener un entendimiento total del tema[50].

En el artículo experimental realizado por Soegianto et al, se utilizaron ratas Wistar para evaluar el efecto de extractos etanólicos (triterpenoides, esteroides, esteroles, y péptidos) de Ganoderma lucidum a diferentes dosis (200, 400, 800 Mg/kg) en el perfil lipídico contrastándolos también con ratas que estaban siendo tratadas con simvastatina, el cual es un fármaco comúnmente utilizado para disminuir los niveles de colesterol total. Los autores pudieron darse cuenta que los tratados con extractos etanólicos de Ganoderma obtuvieron una mejora en el perfil lipídico al igual que los tratados con Simvastatina, además en el análisis histopatológico del hígado, ya no había lesiones necróticas o inflamatorias lo que los autores relacionan a un aumento de la expresión de LXRa en el tejido hepático, lo que estimulará a los transportadores ABCA1 y ABCG5, donde ABCA1 favorecerá el transporte de colesterol y fosfolípidos hacia la apolipoproteína A-I con la posterior formación de HDL mientras que ACBG5 junto con ABCG8 facilitan la excreción de colesterol a través de las heces o la bilis, provocando que no se acumule en exceso. En otro estudio realizado en Hamsters y Minipigs, resaltaron la aplicación de Ácidos Ganodéricos Y, Ganoderoles A/B, ya que inhiben la traducción de ARNm de HMG-CoA con una posterior reducción del perfil lipídico, incluso en el estudio se comprobó que tienen una mejor respuesta que las estatinas comúnmente usadas en el mercado farmacológico.

RESULTADOS

De acuerdo a la revisión sistemática realizada, se analizó la información proveniente de más de 50 estudios y artículos donde se investigó y describió los efectos de los triterpenoides de Ganoderma lucidum en el Síndrome Metabólico, donde de los 140 triterpenoides descritos en la literatura fueron el Ácido Ganodérico Df C30, el Ganoderol B, Ácido Ganodérico A o GA-A aquellos que mostraron un potencial terapéutico al intervenir en los principales mecanismos fisiopatológicos de las alteraciones metabólicas clásicas del síndrome metabólico, como en la obesidad central, dislipidemias, hipertensión arterial y diabetes. En la obesidad central se genera un estado inflamatorio por las vías NF-кB y MAPK, donde el triterpenoide inhibe la activación de las proteínas quinasas, como consecuencia, hay una limitación en la translocación del complejo NF-кB al núcleo, evitando la activación de los genes proinflamatorios; también este biocompuesto regula la respuesta a ROS porque inhibe la translocación de la proteína Myd88 en los TLR4, bloqueando la activación de las vías inflamatorias.

Por otro lado se encontró los efectos hipoglucemiantes que tiene este compuesto, así como también en los complicaciones de la diabetes, esto lo hace por medio de dos triterpenoides los cuales son el ganodentrol B y Ácido Ganodérico Df C30; estos inhiben la unión enzima-sustrato compitiendo con las enzimas de cada vía regulando primero el metabolismo de la glucosa actuando en la vía de la α- glucosidasa, reduciendo las hiperglucemias y segundo previniendo las complicaciones de la diabetes actuando en la vía de la aldosa reductasa. Otro de los efectos que se encontró del uso de los ácidos ganodericos fue en la hipertensión arterial, donde estos ácidos inhiben la acción de la ECA, evitando la formación de la angiotensina II, por ende no ocurre la vasoconstricción, ni se libera aldosterona, dando como resultado la disminución de la presión arterial.

En la revisión de la literatura sobre la dislipidemia se demostró que los triterpenoides estimulan la activación del receptor LRXα, el cual activa los genes ABCA1 y ABCG5, favoreciendo la formación de HDL y la excreción del colesterol excedente, adicionalmente pueden inhibir la HMG- CoA reductasa, encargada de la síntesis del colesterol, mostrando un efecto hipolipemiante prometedor.

En conclusión, los resultados obtenidos en la revisión sistemática de información respaldan la hipótesis planteada: «Los Triterpenoides provenientes de Ganoderma lucidum tienen un potencial preventivo y terapéutico sobre el síndrome metabólico al actuar de manera simultánea sobre múltiples blancos fisiopatológicos», donde en los diferentes estudios consultados se confirma que estos compuestos pueden interactuar con una amplia variedad de componentes y sustancias celulares, mejorando de manera transversal la condición de los pacientes con MetS. Este hallazgo sugiere que en el futuro podría reducirse el consumo y administración de los diferentes fármacos comúnmente utilizados para tratar este síndrome. Finalmente, estos resultados destacan la necesidad de realizar más investigaciones in vivo y ensayos clínicos que validen la eficacia y seguridad de este tratamiento alternativo, dado que la mayoría de estudios actuales son in vitro o en modelos animales, por lo que es de suma importancia continuar con el estudio en las diferentes etapas de extracción, formulación farmacéutica, para hallar la mejor vía de administración y con ello aumentar la efectividad de los triterpenoides de G. lucidum, disminuyendo el vacío de información que se encuentra sobre este tema y posible tratamiento no solo para el Síndrome Metabólico sino también para otras patologías, descubriendo toda su potencialidad en otras aplicaciones.

Anexo

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Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
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Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.