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Radioterapia en cáncer de próstata oligometastásico

Radioterapia en cáncer de próstata oligometastásico

Autora principal: Carla Sánchez Cortés

Vol. XVII; nº 6; 232

Radiotherapy in oligometastatic prostate cancer

Fecha de recepción: 13/02/2022

Fecha de aceptación: 18/03/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 6 – Segunda quincena de Marzo de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 6; 232

Autores:

1. Carla Sánchez Cortés. Médico Interno Residente de Oncología Radioterápica. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España. (Primer autor)
2. Carlos Camacho Fuentes. Médico Interno Residente de Oncología Radioterápica. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
3. Pablo Sánchez Albardíaz. Médico Interno Residente de Cirugía Ortopédica y Traumatología. Lugar de trabajo: Hospital Universitario Juan XXIII, Tarragona. España.
4. Daniel Nogueira Souto. Facultativo Especialista de Área de Medicina Nuclear. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
5. Ana Roteta Unceta Barrenechea. Médico Interno Residente de Medicina Nuclear. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
6. María Betrán Orduna. Médico Interno Residente de Neumología. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
7. Davinia Chofre Moreno. Médico Interno Residente de Cardiología. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.

Resumen: Debido al avance en las pruebas de imagen cada vez nos encontramos más ante el diagnóstico de una entidad conocida como “cáncer de próstata oligometastásico”, considerándose como un estadio previo al cáncer metastásico ampliamente diseminado y presentando una evolución más favorable. A día de hoy no existe consenso en cuanto a qué se considera enfermedad oligometastásica. Tradicionalmente en estos pacientes se ha empleado terapia de deprivación androgénica (TDA) de larga duración, con un importante impacto negativo en su calidad de vida. El uso de la Radioterapia Estereotáxica Corporal (SBRT) como tratamiento local y dirigido sobre las lesiones metastásicas ha supuesto un cambio de paradigma en el manejo de esta enfermedad. En pacientes bien seleccionados logra un buen control local, pudiendo retrasar la progresión y/o la necesidad de tratamientos sistémicos como quimioterapia o antiandrógenos de segunda generación. Hacen falta más estudios para definir las dosis y los esquemas de tratamiento óptimos.

Palabras clave: Cáncer de próstata oligometastásico. Oligometástasis. SBRT. Radioterapia.

Summary: Due to advances in imaging tests we are increasingly faced with the diagnosis of an entity known as «oligometastatic prostate cancer», considered as a stage prior to widely disseminated metastatic cancer and presenting a more favorable evolution. To date there is no consensus as to what is considered oligometastatic disease. Traditionally, androgen deprivation therapy (ADT) of long duration has been used in these patients, with a significant negative impact on their quality of life. The use of Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) as a local and targeted treatment for metastatic lesions has meant a paradigm shift in the management of this disease. In well selected patients it achieves good local control and can delay progression and/or the need for systemic treatments such as chemotherapy or second generation antiandrogens. Further studies are needed to define optimal doses and treatment schedules.

Keywords: Oligometastatic prostate cancer. Oligometastatic. SBRT. Radiotherapy.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado   en   su   elaboración   y   no   tienen   conflictos   de   intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han   obtenido    los   permisos   necesarios   para    las   imágenes   y   gráficos   utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

El cáncer de próstata (CaP) es el segundo cáncer más frecuente en varones a nivel global (1). Tras el tratamiento primario con prostatectomía radical o radioterapia (RT), una proporción relevante de pacientes desarrolla metástasis. Tradicionalmente el tratamiento del cáncer de próstata metastásico (CaPM) ha consistido en tratamientos sistémicos como terapia de deprivación androgénica (TDA), la quimioterapia, la terapia quimiohormonal, la radioterapia paliativa y/o una combinación de todos ellos (2). Todos estos tratamientos producen efectos secundarios que pueden impactar negativamente en la calidad de vida de los pacientes por lo que retrasar el inicio de los mismos puede resultar beneficioso (3).

Sin embargo, la mejora de las técnicas de imagen ha permitido aumentar la sensibilidad para detectar enfermedad a distancia, lo que explica que cada vez sea más frecuente encontrarnos frente al diagnóstico de “enfermedad oligometastásica” tanto al inicio como en el desarrollo de la enfermedad, lo que plantea nuevas cuestiones sobre el valor de realizar una terapia dirigida a las metástasis, en particular la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) y su impacto en la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).

La definición actual de la enfermedad oligometastásica es inconsistente y varía desde una hasta entre tres y cinco metástasis. Se supone que esta entidad es un estadio intermedio entre la enfermedad localizada y la ampliamente diseminada, en la que las células malignas en este estado tienen una capacidad metastásica limitada, acompañada de un comportamiento menos agresivo (4). Esta teoría fue desarrollada por primera vez por Hellman y Weichselbaum (5).

La definición de oligometástasis se basa actualmente en el número de metástasis determinado por pruebas de imagen, lo que pone de manifiesto la importancia de una imagen fiable, ya que la ausencia de sensibilidad suficiente de estas para detectar todas las lesiones podría ser una limitación a la hora de diagnosticar esta entidad oligometastásica. El uso del PET/TC del antígeno de membrana específico de la próstata 68Ga (PSMA PET/TC) muestra las tasas más altas de detección de metástasis en relación a otras pruebas de imagen (6). En comparación con la PET/TC de colina, la PET/TC de PSMA es significativamente más sensible, especialmente para valores bajos de PSA inferiores a 2 ng/ml (7,8).

El término “oligorrecurrencia” propuesto en 2010 por Niibe y cols. (9) engloba la situación en que un paciente presenta hasta 5 metástasis a distancia en 1-2 órganos, pero siempre con el tumor primario controlado, a diferencia de lo que ocurriría en los oligometastásicos sincrónicos.

Tradicionalmente la radioterapia en enfermedad metastásica se administraba con intención paliativa para alivio del dolor. Y es importante no olvidar el papel de la radioterapia como agente antiálgico, ya que un alto porcentaje de pacientes desarrolla enfermedad ósea en cáncer de próstata avanzado que va a impactar negativamente en la calidad de vida de nuestros pacientes (10).

Pero el avance tecnológico ha permitido desarrollar técnicas que permiten tratar un volumen bien definido con gran precisión y alto gradiente de dosis, consiguiendo preservar el tejido sano circundante. La técnica más usada ha sido la SBRT. (11)

Muacevic y cols. (12) trataron a 40 pacientes con CaP con 1 o 2 metástasis óseas en columna vertebral mediante SBRT. El control local (CL) a los 2 años de seguimiento fue del 95,5%, entendido este como la ausencia de progresión en resonancia magnética y ausencia de captación aumentada en PET/TC colina al compararlas con las pruebas de imagen previas al tratamiento.

Ahmed y cols. (13) presentaron una serie con SBRT en 17 pacientes con CaP oligometastásico definido como menor o igual a cinco lesiones. El CL fue del 100% a los 2 años y el PSA nadir fue indetectable en 9 pacientes (53%). La única toxicidad reportada fue de grado 2 en dos casos y no se registró ninguno de grado 3.

Otra de las cuestiones planteadas es si la SBRT pospondría el inicio de la TDA en pacientes con CaP oligometastásico. Berkovic y cols. (14) presentaron una serie 24 pacientes diagnosticados de CaP oligometastásico con hasta tres metástasis metacrónicas óseas y/o ganglionares con este mismo objetivo. El diagnóstico se realizó mediante PET. Ninguno de los pacientes fue tratado con TDA previo a la radioterapia. A los dos años de seguimiento, las tasas de CL fueron del 100%. 11 pacientes recibieron un segundo tratamiento y 3 un tercero, sin objetivarse ningún efecto adverso grado 3, por lo que concluyen que la SBRT es segura y puede retrasar el inicio de la TDA una mediana de 38 meses.

En 2016 se publicó un estudio retrospectivo multicéntrico que evaluó el papel de la SBRT en 119 pacientes con CaP con hasta tres metástasis metacrónicas. La mediana de tiempo desde el tratamiento con SBRT hasta el inicio de la TDA fue de 28 meses. Estos autores afirman que la SBRT es segura (no encontraron toxicidades grado 3) y se asocia con un mayor intervalo libre de progresión. (15).

A pesar de la heterogeneidad de estos estudios, del corto periodo de seguimiento y de su naturaleza retrospectiva, todos ellos concluyen que la SBRT se ha mostrado como una técnica eficaz y segura, con aceptable tasa de CL y que a su vez parece poder retrasar el inicio de TDA en este tipo de pacientes.

El estudio STOMP (Surveillance or Metastasis-directed Therapy for Oligometastatic Prostate Cancer Recurrence) (16), fue el primer ensayo clínico aleatorizado prospectivo fase II que ha evaluado el papel de la terapia dirigida a la metástasis, principalmente SBRT, para prevenir el inicio de la TDA en pacientes con CaP metastásico hormonosensible con hasta tres metástasis detectables. El objetivo primario ha sido evaluar la supervivencia libre de TDA en paciente sometidos a vigilancia frente a los que recibieron SBRT sobre las lesiones metástasis. Se objetivó una mediana de supervivencia libre de TDA de 21 meses vs. 13 meses para los brazos de SBRT y observación, respectivamente. Aquellos pacientes en los que se inició TDA debido a progresión local o sintomática se encontraban dentro del brazo de vigilancia. Además, los efectos secundarios reportados fueron leves, de acuerdo a los resultados recogidos por los estudios retrospectivos anteriormente citados, por lo que se consideró una técnica segura y eficaz.

En marzo de 2020 se publicaron los resultados del estudio fase II ORIOLE (17), un estudio prospectivo aleatorizado en el que se randomizaba a 54 pacientes oligometastásicos con un máximo de 3 localizaciones a recibir observación frente a SBRT sobre las lesiones metastásicas. Los objetivos eran evaluar la progresión bioquímica, clínica, metastásica y el inicio de la TDA. Se demostró que el uso de la SBRT beneficiaba a estos pacientes mejorando la SLP de forma significativa (no alcanzada en el brazo de SBRT frente a 5,8 meses en el de la observación; cociente de riesgo, 0,30; IC del 95%, 0,11-0,81; p = 0,002). Este estudio aporta claramente el valor del tratamiento en las localizaciones que somos capaces de detectar, más allá de la existencia o no de la enfermedad micrometastásica a otros niveles. Además, añaden el estudio molecular de cada uno de los casos, identificando mutaciones de alto riesgo como alteraciones en la reparación homóloga del DNA o aberraciones en p53 que serían consideradas de alto riesgo teniendo mayor probabilidad de progresión, lo que subraya la importancia de realizar un diagnóstico molecular para evaluar la agresividad de los tumores.

Además del número de metástasis tratadas también hay otros factores que parecen tener un valor pronóstico importante como:

  • La localización: existiendo mayor riesgo de recaída clínica en los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos extrapélvicos en comparación con las lesiones en los ganglios linfáticos pélvicos (18), así como en los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos en comparación con los que presentan metástasis óseas. Dentro de la enfermedad ósea, la localización pulmonar tiene mejor supervivencia que la hepática (18).
  • El tiempo de aparición de la metástasis: sincrónica (si se detecta en el momento del diagnóstico del tumor primario) vs metacrónica (en una fecha posterior tras un tratamiento local con intención curativa sobre el tumor primario). (5,11)

Aunque no hay un consenso claro sobre el intervalo exacto entre el diagnóstico del tumor primario y la detección de oligometástasis, una definición frecuentemente utilizada de enfermedad metacrónica es un intervalo de más de 6 meses (19). Lépinoy et al. demostraron que un intervalo entre el tumor primario y la oligometástasis de más 5 años tenía mejor pronóstico que un intervalo menor de 5 años (20). Otros autores como Ong et al. y Kalinauskaite apoyaron esta teoría, encontrando mayor supervivencia en aquellos pacientes con un tiempo superior hasta el desarrollo de la primera metástasis. (21, 22), que podría relacionarse con una biología tumoral menos agresiva.

  • Terapias sistémicas: El cáncer de próstata sensible a las hormonas (CPHS) y el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) son entidades diferentes en términos de biología tumoral y pronóstico. Los pacientes con CPRC presentan una SLP inferior en comparación con CPHS (23, 24)

El CL a los 2 años reportado por Triggiani et al. fue del 92,8% y del 90,2% para los CPHS y los CRPC, respectivamente, por lo que se puede concluir que la SBRT fue capaz de lograr una excelente tasa de CL tanto en los pacientes oligometastásicos con CRPC como con CPHS (25). Estos datos apoyan la información recogida en la mayoría de los estudios de esquemas paliativos con RT para las metástasis óseas, que han informado de altas tasas de respuesta (26).

  • Dosis, esquemas empleados y evaluación de la respuesta:

Los esquemas de fraccionamiento recogidos en la literatura son muy variables, desde una dosis única de SBRT de 24 Gy hasta dosis totales de hasta 20-50 Gy usando esquemas moderadamente hipofraccionados o normofraccionados (15, 16, 24). El esquema de tratamiento más común fue de 30 Gy en tres fracciones. Aunque en general la tasa de CL fue alta con toxicidades aceptables, el esquema de fraccionamiento óptimo sigue sin definirse.

El 78% de las lesiones irradiadas mostraron una respuesta metabólica, que se correlacionó con el intervalo de tiempo entre la SBRT y PET/CT PSMA post-terapéutico (8). La tasa de respuesta metabólica fue del 100% cuando las imágenes de seguimiento se realizaron 5 meses o más después de la radiación. En consecuencia, se recomendó un intervalo de tiempo de al menos 6 meses para la PET/CT PSMA post-terapéutica como evaluación de la respuesta (8).

Otra de las controversias ha sido el papel del tratamiento del tumor primario en el CaP oligometastásico.

El estudio HORRAD (27), es un ensayo clínico fase III, randomizado, multicéntrico, que aleatorizó a 432 pacientes con CPHS a recibir TDA exclusiva, frente a recibir TDA asociado a RT prostática. El objetivo primario del estudio fue evaluar la supervivencia global. Aunque no se encontraron diferencias significativas en la misma, HR 0.90 (IC95%: 0.70-1.14; p = 0,4), sí que se objetivó cierta tendencia al beneficio del tratamiento del tumor primario con radioterapia en casi todos los subgrupos, especialmente en aquellos con menos de 5 localizaciones metastásicas.

Posteriormente se publicaron los resultados del estudio STAMPEDE (28), un ensayo clínico fase III controlado aleatorizado con múltiples brazos. El brazo H del ensayo STAMPEDE tenía la misma pregunta que el estudio HORRADS que trataba de ver el beneficio del tratamiento radioterápico del tumor primario en la evolución de estos pacientes en términos también de SG frente al tratamiento estándar que era TDA. A diferencia del HORRADS y previo a la randomización, se estratificó la población en alto y bajo volumen según criterios CHAARTED, siendo este el factor que más impacta en los pacientes en el beneficio del tratamiento radioterápico sobre la glándula prostática.

En el análisis de subgrupos preespecificado según la carga tumoral en base a criterios CHAARTED (figura 21), se observó un beneficio en supervivencia global en el subgrupo de bajo volumen, HR 0.68 (IC95% 0.52.0.90; P= 0.0098), siendo la supervivencia global a 3 años del 81% con radioterapia frente al 73% con TDA exclusiva.

Finalmente, en 2019 se publican los resultados del metaanálisis STOPCAP (29) que recoge los resultados de estos dos estudios en términos de SG, SLP y SLP-bq (supervivencia libre de progresión bioquímica). La radioterapia del tumor primario aporta gran beneficio sobre la SLP- bq. En cuanto a SG y SLP, aunque hay una tendencia en el global de la población al beneficio de usar radioterapia sobre el tumor primario, la población que realmente muestra beneficio es el subgrupo de bajo volumen.

Por lo tanto, la RT prostática asociada a la TDA se recomienda ofrecer a los pacientes con CPHS metastásico de baja carga tumoral según criterios CHAARTED según la guía europea 2020, no siendo así para aquellos pacientes de alto volumen.

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