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Radioterapia en linfoma MALT ocular: caso clínico

Radioterapia en linfoma MALT ocular: caso clínico

Autor principal: Alberto Lanuza Carnicer

Vol. XVII; nº 14; 587

Radiotherapy in ocular MALT lymphoma: clinical case

Fecha de recepción: 19/06/2022

Fecha de aceptación: 18/07/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 14 –Segunda quincena de Julio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 14; 587

Autores:

Alberto Lanuza Carnicer; Médico Residente Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.

María Cerrolaza Pascual; Facultativo Especialista de Área Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.

Victoria Navarro Aznar; Médico Residente Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.

Pilar Felices Lobera; Facultativo Especialista de Área Oncología Médica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.

Mirian Serrano Alcolea. Graduada en Enfermería, Especialista en salud Mental. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.

José Miguel Ponce Ortega; Facultativo Especialista de Área Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.

Cristina García Aguilera; Facultativo Especialista de Área Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. España.

Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) El manuscrito es original y no contiene plagio El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados Han preservado las identidades de los pacientes. 

RESUMEN: El linfoma MALT ocular representa una afectación poco frecuente de los linfomas marginales extraganglionares. Su etiología se relaciona con la infección por el patógeno Chlamydia Psittaci, y en la mayoría de los casos se detecta en estadios localizados. El principal tratamiento en dichos estadios se basa en la radioterapia. Distintos esquemas han sido estudiados a lo largo de las últimas décadas, con una tendencia a la reducción de la dosis total con la intención de minimizar la toxicidad al tratamiento, que en ocasiones puede conllevar una elevada comorbilidad en si misma. A pesar de la ausencia de estudios prospectivos y randomizados que puedan establecer un esquema concreto de tratamiento radioterápico, las distintas series publicadas recientemente emplean 20-30 Gy a 1,8-2 Gy por sesión. Se logran tasas de control local de la enfermedad y supervivencias globales con tasas superiores al 80%. Incluso se están empezando a emplear esquemas con dosis más bajas, el conocido boom-boom, en el que se aplican 4 Gy en 2 sesiones de 2 Gy con resultados oncológicos similares. Se presenta el caso de un paciente con linfoma MALT ocular de localización palpebral, sin afectación en ninguna otra localización, que fue tratado con radioterapia con una dosis total de 24 Gy en 8 sesiones de 300 cGy, mediante un dispositivo de tratamiento superficial con una fuente de electrones. No presentó toxicidad alguna durante el seguimiento de 4 años, ni ningún signo de recidiva local ni progresión a ningún otro nivel.

Palabras clave: radioterapia, linfoma marginal, linfoma MALT, linfoma ocular

ABSTRACT:

Ocular MALT lymphoma represents a rare involvement of extranodal marginal lymphomas. Its etiology is related to infection by the pathogen Chlamydia Psittaci, and in most cases it is detected in localized stages. The main treatment in these stages is based on radiotherapy. In recent decades, different schemes have been studied, with a tendency to reduce the total dose with the intention of minimizing the toxicity of the treatment, which can sometimes lead to high comorbidity itself. Despite the lack of prospective and randomized studies that can establish a specific radiotherapy treatment scheme, the different recently published series use 20-30 Gy to 1.8-2 Gy per session. Local disease control rates and overall survival rates are achieved with rates greater than 80%. Schemes with lower doses are even beginning to be used, the well-known boom-boom, in which 4 Gy are applied in 2 sessions of 2 Gy with similar oncological results. We present the case of a patient with ocular MALT lymphoma located on the eyelid, without involvement of any other location, who was treated with radiotherapy with a total dose of 24 Gy in 8 sessions of 300 cGy, using a surface treatment device with an electron source. There was no toxicity during the 4 years of follow-up, nor signs of local recurrence or progression at any other level.

Keywords: radiotherapy, marginal lymphoma, MALT lymphoma, ocular lymphoma

INTRODUCCIÓN Y DESARROLLO

El linfoma MALT (o tejido linfoide asociado a mucosas) es un tipo de linfoma marginal extraganglionar poco frecuente. Clasificado dentro de los linfomas no Hodgkin (LNH), puede darse en distintas localizaciones en el siguiente orden de frecuencia: gástrico, ocular, pulmonar, glándulas salivares, entre otros1. Representa un 1-2% del todos los LNH y entre un 5 y 10% de los linfomas extranodales. Con mayor incidencia en las mujeres, se ha observado una incidencia creciente en los últimos años. La edad media de presentación son los 60 años. La gran mayoría se desarrollan a partir de células B (linfocitos B)1.

En cuanto a la fisiopatología de esta entidad, comparte con el resto de localizaciones extraoculares la estrecha relación entre su desarrollo y el antecedente de infección por determinados patógenos. Quizás lo más conocido sea el linfoma MALT gástrico y la infección por Helicobacter Pylori, cuyo tratamiento en muchas ocasiones se basa en primer lugar con terapia erradicadora antibiótica. En el caso del MALT ocular, se ha encontrado una relación clara con la infección por el patógeno Chlamydia Psittaci.

De hecho, su ADN se encuentra en el 80% de las biopsias realizadas, y en estudios in vitro. Se trata de una bacteria intracelular que portan distintas especies de aves (periquitos, guacamayos, loros y muchas otras especies). Se encuentra en ambientes rurales y por ello muchas de las personas afectas tienen ese antecedente en común1-3. Además de la etiología infecciosa, se ha relacionado con alguna enfermedad autoinmune (principalmente en mujeres) como la enfermedad de Sjögren o la tiroiditis de Hashimoto.

A nivel celular y molecular, se produce una activación de linfocitos T y aumento de la quimiotaxis de los neutrófilos, produciendo citoquinas y especies reactivas de oxígeno (ROS) que activan y hacen proliferar a los linfocitos B. A través de varios receptores celulares se produce la exposición del ADN a ROS, lo que provoca mutaciones y aberraciones genéticas promoviendo la génesis tumoral y la transformación en un linfoma marginal extranodal (EMZL)1.

Dentro de los linfomas MALT de localización ocular, encontramos distintas localizaciones. La órbita representa el lugar de aparición más frecuente de esta patología, en torno al 40% del total. Le sigue muy de cerca los linfomas localizados en la conjuntiva (tarsal y ocular) en torno al 35%. La glándula lacrimal y el párpado representan un 15% y un 10% del total respectivamente1. También podemos dividirlos en superficiales y profundos3,4.

La media del tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico definitivo es de unos 6 meses. Afortunadamente, en torno al 60 % son diagnosticados en estadios localizados. Hasta un 15% de los casos se encuentra afectación bilateral, y no es raro que con el tiempo se desarrolle un segundo linfoma MALT ocular en el ojo contralateral.

Los principales síntomas acusados por los pacientes son el ojo rojo, epífora, defectos campimétricos en la vision y exoftalmos en caso de localización intraocular. Típicamente en conjunctiva se manifiesta como una lesion descrita con el nombre “en salmon rojo”. Otros síntomas sistémicos como fiebre, sudoración astenia o pérdida de peso son poco frecuentes en estos estadios localizados y no hacen sospechar de esta entidad.

Para el diagnóstico, las pruebas de imagen son fundamentales basándonos sobre todo en el TC y en el PET. La RM ha ido perdiendo papel en este aspecto y se reserve para casos más seleccionados en los que se precise un estudio más profundo. Es obligatorio tomar una muestra mediante biopsia para tener un diagnóstico histológico. En cuanto a la citometría diagnóstica, los marcadores deben ser: positivos para CD20, CD79a, IgM, PAX5, BCL-2, TCL1, IRTA1, CD11c, CD43, CD21, y CD35 y negativos para IgD, CD3, CD5, CD10, CD23, ciclina D1, BCL-6, y MUM1.

Los tratamientos estudiados hasta la fecha en esta patología son fundamentalmente 5: radioterapia, cirugía, rituximab, quimioterapia y antibióticos. Dada la rareza de esta enfermedad, no existen guías estandarizadas ni estudios de alta potencia que nos indiquen la mejor forma de proceder. La cirugía se reserva para casos en los que la técnica se prevé sencilla (localización conjuntival o en glándulas lacrimales) y se tiene la certeza de que no van a quedar efectos secundarios de la intervención. Debido a esto último, este abordaje ha ido perdiendo protagonismo antes las importantes complicaciones secundarias, ademar de no lograrse tasas de control local de la enfermedad lo suficientemente óptimas. La quimioterapia, sobretodo basada en esquemas basados en antraciclinas en la mayoría de las publicaciones, tiene escaso papel en el linfoma MALT ocular. El tratamiento con antibiótico (doxiciclina es el tratamiento estándar de la Chlamydia Psittaci) consigue erradicar el ADN de la bacteria en un gran porcentaje de las células del linfoma1,4. Pese a esto, no resulta un tratamiento exclusivo adecuado debido al poco control local que consigue. El rituximab, que puede ser empleado tanto de forma sistémica como intralesional, es uno de los tratamientos más extendidos. Sólo o en combinación con radioterapia, permite lograr tasas de respuesta adecuadas.

La radioterapia representa el tratamiento de elección en el linfoma MALT ocular en estadios localizados. Hace décadas que se reportaron las primeras series de casos tratados con radioterapia. Antiguamente se utilizaban esquemas con dosis elevadas (hasta 50-56 Gy). Pese a las buenas tasas de control oncológico y supervivencia libre de enfermedad, los efectos secundarios y toxicidades derivados de estas dosis tan elevadas producían importantes comorbilidades e incluso muertes derivadas del tratamiento.

Ante dichos resultados, se empezó a utilizar esquemas con dosis totales (DT) más bajas, alrededor de los 30-36 Gy. Se demostró que superando los 36 Gy no se conseguía mayor control local y sin embargo se aumentaban los efectos secundarios notablemente. Los fraccionamientos más utilizados en el momento actual son esquemas de entre 20 y 30 Gy en fracciones diarias semanales de 1,8-2 Gy por sesión. Raramente se excede esta cifra salvo en casos en los que se precisa aplicar un boost. Distintas series de casos han publicado esquemas de tratamiento de 20, 24 o 26 Gy con similares resultados oncológicos y bajas tasas de toxicidad. Quizás el esquema más novedoso es el conocido como “boom boom”1,2,5,6. Consiste en el empleo de 2 unicas sesiones de 2 Gy cada una, con una DT de 4 Gy. Hasta la fecha, las series de casos retrospectivas publicadas al respecto refieren tasas de control local iguales o superiores a los esquemas hasta ahora más empleados y que se han comentado antes. Como cabe esperar, con estas dosis bajas totales la tolerancia es adecuada y los efectos secundarios inapreciables. Se han empleado, entre otros, en pacientes con comorbilidades y dificultades de movilización con la intención de minimizar el impacto del tratamiento y las sesiones en la calidad de vida de los mismos. En un reciente ensayo clínico prospectivo, que englobaba 75 pacientes con linfoma MALT de distintas localizaciones (17 de los tumores fueron orbitarios) los pacientes recibieron entre 24 y 30,6 Gy. En todos ellos se realizó biopsia confirmatoria diagnóstica, y el control de respuesta a tratamiento se realizó a los 3 meses mediante TC para ver las dimensiones del tumor. Con una mediana de seguimiento de 9,8 años, ninguno de los linfomas MALT de localización ocular recurrieron a nivel local. Sin embargo, 3 de ellos lo hicieron a distancia, más de 3 años después de haber finalizado el tratamiento con RT ocular. Se analizó la supervivencia y se observó que la supervivencia libre de recurrencia y la supervivencia global eran superiores al 80% a los 10 años7.

En caso de afectación superficial (párpados, conjuntiva anterior o glándula lacrimal) se pueden emplear como fuente de energía, tanto fotones como electrones de 6-20 MeV. En este último caso se debe proteger la córnea y el cristalino con una placa plomada o de tungsteno para evitar toxicidad2. En caso de afectación profunda, se deben emplear fotones 4-6 MV y se recomienda en todos los casos utilizar como sistema de inmovilización una máscara termoplástica deformable2.

Los efectos secundarios agudos son fácilmente manejables, mientras que los tardíos pueden presentar elevada comorbilidad como la xeroftalmia o las cataratas, queratitis. Por lo general, se recomienda no exceder los 36 Gy que se han visto asociados a más tasa de efectos secundarios graves como retinopatía isquémica, glaucoma neovascular o pérdida de visión por retinopatía3-5.

El seguimiento a realizar con estos pacientes debe ser el que sigue: 6 semanas – 3 meses tras tratamiento de radioterapia; entre 3 – 4 meses durante el primer año; entre 4 – 6 meses durante el segundo año; cada 6 meses durante el tercer y cuarto año y controles anuales a partir del quinto año7. Las pruebas de imagen empleadas para el seguimiento deben coincidir con la prueba realizada para el diagnóstico, generalmente un TC. La valoración oftalmológica a los pocos meses de haber recibido el tratamiento es fundamental.

CASO CLÍNICO

Varón de 77 años, con antecedentes médicos de hipertensión arterial e intestino irritable. Como antecedentes quirúrgicos, amputación traumática de 5º dedo de mano derecha por accidente laboral y amigdalectomía en la infancia.

Consultó en su centro de salud por molestias conjuntivales inespecíficas en ojo derecho. Tras varias consultas por la persistencia de la clínica al tratamiento sintomático pautado, se remite de forma preferente a servicio de Oftalmología por observarse a la exploración una lesión en párpado superior izquierdo de ojo derecho. Se realiza una biopsia con el siguiente resultado: “Linfoma B de bajo grado de tipo folicular (Grado histológico 1-2). Celularidad de predominio centrocítico, con centroblastos <15 cga. Patrón de crecimiento predominante difuso con áreas de tendencia nodular.” Como prueba de imagen diagnóstica se realiza un PET/TAC hallándose: afectación extranodal conjuntival izquierda (lesión de 18 mm con un SUV máximo 4,7).

Con el diagnóstico de Linfoma folicular de bajo grado palpebral superior derecho, y descartándose otra afectación extraocular, se deriva al paciente a nuestras consultas de radioterapia.

Se planifica el tratamiento con el dispositivo de radiación con electrones Therapax. Se prescribe a la lesión una DT de 24 Gy en fracciones de 300 cGy al día en días consecutivos durante dos semanas. Se coloca un aplicador con diámetro de 2 cm y un protector ocular de plomo diseñado a medida para el paciente. En cada una de las sesiones, el protector se colocó de igual forma basándose en unas fotografías el día de la primera sesión. Así, se reprodujo el tratamiento durante el resto de sesiones de forma que quedase de la misma manera. Mediante cintas adhesivas se fijaba a la piel. Las sesiones se realizaron de forma consecutiva durante los días laborables, de forma que inició un lunes de una semana y finalizó el miércoles de la siguiente semana. No se produjeron incidencias durante el tratamiento.

Durante el seguimiento a corto plazo, no se objetivó toxicidad aguda ni alteraciones oftalmológicas. El paciente fue derivado al servicio de oftalmología para una revisión al cabo de 4 meses de haber finalizado el tratamiento. No presentó defectos campimétricos ni de la agudeza visual. El análisis del fondo de ojo resultó normal, así como el examen de la córnea y anejos. Posteriormente, se realizó un seguimiento semestral durante los tres primeros años. Durante este tiempo, se realizaron exploraciones físicas para buscar signos de recidiva local pero también a distancia, analíticos (fundamentalmente hemograma sanguíneo) y pruebas de imagen mediante TC. Al cabo de 4 años de seguimiento, no se ha objetivado recurrencia local ni enfermedad a distancia.

DISCUSIÓN

La radioterapia juega un papel fundamental en el manejo del linfoma MALT ocular en estadios localizados. El desarrollo de esquemas con menores dosis totales logra resultados oncológicos muy buenos sin implicar toxicidades importantes en la gran mayoría de los casos. Incluso, recientes esquemas utilizados con dosis de 4 Gy presentan resultados prometedores, pese a que todavía se necesite mayor evidencia y seguimiento para corroborar estos resultados. En relación a esto, la ausencia de guías clínicas de referencia para el manejo de estos pacientes hace que sea difícil establecer un tratamiento estándar de forma global, encontrándose diferentes actuaciones terapéuticas entre distintos centros hospitalarios. Durante el seguimiento, resulta crucial realizarlo de forma estrecha los primeros años, con técnicas de imagen y evaluaciones oftalmológicas, con intención de adelantarse a una posible recidiva o a los posibles efectos secundarios derivados del tratamiento.

BIBLIOGRAFÍA

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  2. Quéro L, Hennequin C, Amorim S, Guillerm S, Ruskoné-Fourmestraux A, Thieblemont C. Radiothérapie des lymphomes malins non hodgkiniens localisés de type MALT (gastriques et de la région orbitaire) [Radiotherapy for localized gastric and orbital MALT lymphomas]. Cancer Radiother. 2016;20(6-7):543-546
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