Revisión bibliográfica de enfermedades raras: Esclerosis Lateral Amiotrófica
Autora principal: Cynthia Molés Gascón
Vol. XX; nº 11; 586
Literature review of rare diseases: Amyotrophic Lateral Sclerosis
Fecha de recepción: 24 de abril de 2025
Fecha de aceptación: 29 de mayo de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 11; 586
Autores:
Cynthia Molés Gascón, Graduada en enfermería, Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
María del Mar Garrido Merino, Graduada en enfermería, Consulta de Alergología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Julia Arias Pérez, Graduada en medicina, Servicio de Alergología, Hospital Royo Villanova, Zaragoza, España
Daniel Montero Bermejo, Graduado en enfermería, Servicio de cirugía vascular, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
María Muñoz Lapeña, Graduada en enfermería, ESAD Sector 2, Zaragoza, España
Resumen
Los pacientes con enfermedades raras se enfrentan a un retraso diagnóstico que repercute en el manejo clínico precoz de su enfermedad debido a la complejidad de establecer un tratamiento integral adecuado y proporcionar información precisa por parte de los profesionales sanitarios, lo que provoca importantes repercusiones psicosociales tanto a la persona afectada como a su familia.
La Esclerosis Lateral Amiotrófica es una enfermedad rara neurodegenerativa que afecta al sistema nervioso central y provoca debilidad muscular que puede avanzar hasta la parálisis, comprometiendo la autonomía motora, la comunicación oral, la deglución y la respiración.
Esta revisión bibliografía pretende proporcionar información actualizada sobre la esclerosis lateral amiotrófica abordando su epidemiología, fisiopatología, manifestaciones clínicas, criterios diagnósticos, así como los biomarcadores de detección temprana y los enfoques terapéuticos que se están investigando en la actualidad.
Palabras clave
enfermedades raras, esclerosis lateral amiotrófica, manifestaciones clínicas, biomarcadores, abordaje terapéutico.
Abstract
Patients with rare diseases face a diagnostic delay that has an impact on the early clinical management of their disease due to the complexity of establishing an appropriate comprehensive treatment and providing accurate information by health professionals, which causes significant psychosocial repercussions for both the affected person and their family.
Amyotrophic Lateral Sclerosis is a rare neurodegenerative disease that affects the central nervous system and causes muscle weakness that can progress to paralysis, compromising motor autonomy, oral communication, swallowing and breathing.
This literature review aims to provide updated information on amyotrophic lateral sclerosis by addressing its epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, diagnostic criteria, as well as biomarkers for early detection and therapeutic approaches currently under investigation.
Keywords
rare diseases, amyotrophic lateral sclerosis, clinical manifestations, biomarkers, therapeutic approach.
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades raras (EERR) son aquellas que presentan baja frecuencia, afectando a un número reducido de personas en comparación con la población general. La Unión Europea (UE) las define como aquellas enfermedades que afectan a menos de 5 casos por cada 10.000 habitantes1,2.
Las EERR representan un grupo muy heterogéneo de trastornos con gran diversidad, lo que ha conllevado identificar entre 6.000 y 8.000 diagnósticos diferentes en todo el mundo. La prevalencia global de enfermedades raras se estima entre el 3.5% y el 5.9% de la población mundial, y se calcula que en Europa existen alrededor de 30 millones de personas afectadas por una enfermedad rara, lo que equivale al 7-8% de la población europea. En nuestro país, según datos de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), se estima que hay aproximadamente 3 millones de personas, teniendo en cuenta también al núcleo familiar2,3.
Con respecto a la etiología de las enfermedades raras, el 80% de los casos tienen origen genético, aunque también se incluyen otras causas autoinmunes, oncológicas, toxicológicas, infecciosas y afecciones idiopáticas. Por otro lado, más de la mitad de EERR debutan en la edad pediátrica, sin embargo, otras pueden manifestarse en la pubertad o incluso en la edad adulta.
El diagnóstico, manejo y tratamiento de estas enfermedades es complejo, así como la obtención de información y orientación por parte de los profesionales sanitarios. Los pacientes se enfrentan a un retraso diagnóstico que supera el año de espera, y en España, algunos estudios han estimado que podría cifrarse en personas adultas en aproximadamente 5 años.
Esta demora diagnóstica repercute en el manejo clínico de las EERR por la falta de un tratamiento integral adecuado, en el acceso a los servicios de apoyo social y conlleva importantes repercusiones psicosociales tanto a la persona afectada como a su familia2,3,4.
En general, se trata de entidades clínicas complejas, altamente discapacitantes debido a su cronicidad, ya que desencadenan una disfunción multisistémica, y son potencialmente mortales, lo que conlleva un impacto importante en la calidad y esperanza de vida de estas personas2,3.
Esclerosis Lateral Amiotrófica
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa, incluida en la guía de enfermedades raras, que afecta al sistema nervioso central, y se caracterizada por una degeneración progresiva de las neuronas motoras localizadas en la corteza cerebral, tronco del encéfalo y médula espinal. Como consecuencia provoca una debilidad muscular que puede avanzar hasta la parálisis, extendiéndose de unas regiones corporales a otras, comprometiendo la autonomía motora, la comunicación oral, la deglución y la respiración. Sin embargo, se mantienen intactas las fibras sensitivas, la musculatura ocular, así como la capacidad cognoscitiva del paciente5,6,7.
La enfermedad fue descrita en 1869 por Jean Martin Charcot, quien especifica sus características principales: «esclerosis lateral» indica la pérdida de fibras nerviosas acompañada de un endurecimiento o cicatrización glia en la zona lateral de la médula espinal (responsables del control de los movimientos voluntarios), mientras que «amiotrófica» hace referencia a la atrofia muscular por inactividad muscular crónica, debido a la pérdida de señales nerviosas enviadas a los músculos6,7.
Epidemiología y factores de riesgo
La esclerosis lateral amiotrófica afecta, especialmente, a personas de edades comprendidas entre los 40 y 70 años, alcanzando su punto máximo entre los 60 y los 69 años6.
La prevalencia descrita en nuestro país es de alrededor de 5 casos por cada 100.000 habitantes y se prevé que aumente debido al envejecimiento de la población. La incidencia de la ELA permanece constante entre 1-2 casos nuevos por cada 100.000 habitantes al año, variando en función del sexo, ya que los hombres son más propensos a desarrollar ELA que las mujeres, con un cociente de riesgo que oscila entre 1,3 y 1,56 veces mayor1,5.
La genética es un factor contribuyente; la heredabilidad parece ser mayor entre las mujeres, particularmente en madres-hijas, y el gen de riesgo más común de ELA denominado C9ORF72, aparece en un inicio más temprano en los hombres en comparación con las mujeres. Por lo tanto, el desarrollo de la ELA se relaciona con una compleja interacción entre la edad, el sexo y los factores genéticos5.
Etiología
En la actualidad las causas de la ELA son desconocidas, se cree que tiene un origen multifactorial, con una asociación de factores genéticos y ambientales involucrados en el desarrollo de la enfermedad7.
Se distinguen dos variantes: la ELA esporádica, es la más frecuente, comprendiendo más del 90% de los casos y su aparición se debe al azar, ya que no es posible identificarla con ningún tipo de factor de riesgo asociable con ella. Por otro lado, la ELA familiar es una variante hereditaria con un perfil típicamente autosómico dominante y constituye entre el 5% y el 10% de todos los casos. Se ha descrito la existencia de una enzima denominada SOD-1 (superóxido dismutasa-1) que está involucrada en la aparición de algunos casos de ELA familiar6.
Manifestaciones clínicas
La característica clínica clave de la ELA es la coexistencia de signos y síntomas de las neuronas motoras superiores, los cuales incluyen hiperreflexia, escasa destreza, incoordinación y espasticidad e inferiores, incluyen atrofia de los músculos voluntarios y fasciculaciones5.
La ELA de inicio de la columna vertebral con debilidad que aparece en primer lugar en los músculos de las extremidades ocurre en dos tercios de los pacientes, mientras que el inicio bulbar con debilidad en los músculos linguales y orofaríngeos, aparece en un tercio de los pacientes. Sin embargo, rara vez los músculos axiales o respiratorios son los primeros en verse afectados8.
El dominio cognitivo más comúnmente afectado en la ELA es la función ejecutiva, siendo el deterioro de la fluidez verbal un hallazgo temprano. Otras características como la inflexibilidad mental, la falta de atención y desinhibición, o la incapacidad para planificar o resolver conflictos pueden aparecer a medida que progresa la enfermedad. En general, la progresión de la disfunción cognitiva es lenta y puede permanecer estable con el tiempo.
También son frecuentes las anomalías conductuales, siendo la apatía la más común. Otras alteraciones incluyen desinhibición, comportamiento perseverante, pérdida de empatía o deterioro de la cognición social, e incluso la labilidad emocional o afecto pseudobulbar están presentes en aproximadamente un tercio de los pacientes con ELA5,8.
La evolución de la enfermedad es irreversible, llevando al paciente a la inmovilidad casi completa, con severos trastornos deglutorios e insuficiencia respiratoria restrictiva, factores determinantes en la muerte de estos pacientes7.
Diagnóstico
El examen clínico es la piedra angular del diagnóstico de la ELA. Tradicionalmente se ha categorizado según los criterios de El Escorial, en función de la presencia y propagación progresiva de los signos de afectación de la neurona motora inferior y superior. Las pruebas más comúnmente utilizadas en el proceso diagnóstico son la electrofisiología y la neuroimagen del cerebro y la columna vertebral para excluir imitaciones causantes de anomalías estructurales8,9.
Posteriormente, los criterios Awaji propusieron las fasciculaciones como un signo clínico y electrofisiológico de afectación de la neurona motora inferior, aumentando así la sensibilidad diagnóstica general. Sin embargo, ambos criterios se ven obstaculizados por la heterogeneidad de la ELA, sin tener en cuenta el espectro completo de la enfermedad.
Con el fin de superar estas limitaciones, recientemente se han propuesto los criterios de Gold Coast, los cuales requieren evidencia de deterioro motor progresivo documentado a través de la historia o evaluaciones clínicas del paciente, después de un período inicial de función motora normal. Los hallazgos que especifican la disfunción de la neurona motora superior se caracterizan por al menos uno de los siguientes: aumento de los reflejos tendinosos profundos, presencia de reflejos patológicos (como los signos de Hoffman o Babinski), aumento del tono muscular o movimientos voluntarios lentos y mal coordinados. Por el contrario, la disfunción de las neuronas motoras inferiores requiere evidencia clínica de debilidad muscular, atrofia o anomalías en la electromiografía9.
Enfoques terapéuticos actuales
En los últimos años, la mayoría de los ensayos clínicos que evalúan las terapias para la ELA con el objetivo de ralentizar o detener el proceso neurodegenerativo no han demostrado eficacia. El riluzol, un fármaco antiglutaminérgico, ha sido durante años el único tratamiento disponible para los pacientes con ELA, cuya ingesta de forma prolongada ha demostrado relacionarse con una supervivencia más larga8,9.
La edaravona, un fármaco eliminador de radicales libres que actúa disminuyendo el estrés oxidativo, también ha mostrado ralentizar la progresión de la enfermedad en algunos subgrupos de pacientes.
La combinación de fenilbutirato de sodio y taurursodiol, es otro tratamiento aprobado para la ELA, dirigida a la disfunción mitocondrial y promoción de la supervivencia de células nerviosas5,8.
Terapias emergentes
Una de las innovaciones terapéuticas más prometedoras en los trastornos neuromusculares y la ELA es el tratamiento con Tofersen. Se trata de una terapia génica basada en ARN, cuya finalidad es reducir la producción de la proteína superóxido dismutasa tipo 1 (SOD1). Actualmente ha demostrado disminuir la neurodegeneración y efectos importantes sobre los biomarcadores de la enfermedad.
También se están llevando a cabo varios ensayos que examinan los beneficios de diferentes oligonucleótidos antisentido (ASO) dirigidos a mutaciones genéticas en C9ORF72, TARDBP y FUS5,8,9.
Por otro lado, la terapia con células madre presenta potencial para desarrollar tratamientos efectivos para la ELA. Las células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) permiten el estudio de mutaciones específicas y sus efectos en las células neuronales. De esta manera, los protocolos para diferenciar las hiPSC en astrocitos y microglía desempeñan un papel esencial en la patogénesis de la ELA al promover la neuroinflamación, influyendo en la progresión de la enfermedad5.
Biomarcadores para la detección temprana y la progresión
La falta de biomarcadores específicos es una de las limitaciones importantes en el diagnóstico, pronóstico, y estratificación de los pacientes con ELA en los ensayos clínicos, así como en la evaluación de la eficacia de posibles nuevos tratamientos. Por lo que recientemente las líneas de investigación se han enfocado en el desarrollo de posibles biomarcadores con el objetivo de que sean específicos, repetibles en el tiempo y mínimamente invasivos para los pacientes9.
En los últimos años, las proteínas filamentosas como la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y la cadena pesada de neurofilamentos fosforilados (pNFH) se han situado como los biomarcadores más prometedores para la ELA, presentando potencial para ser integradas en la práctica clínica. Otros estudios recientes han revelado que la quitotriosidasa-1 (CHIT1) y la proteína 3 similar a la quitinasa-2 (CHI3L2 o YKL39) podían diferenciar la ELA de las afecciones imitantes.
Recientemente, los ARN circulares (circRNAs) están emergiendo como nuevos biomarcadores candidatos en estos pacientes, aunque todavía se deben realizar más estudios para validar estos resultados5,9.
En general, el descubrimiento de biomarcadores presintomáticos y estados prodrómicos como el deterioro motor, cognitivo y/o conductual leve que preceden a la enfermedad clínicamente manifiesta, ofrecen nuevas oportunidades para el diagnóstico temprano, la intervención terapéutica e incluso la prevención, con aplicabilidad a formas aparentemente esporádicas de ELA10.
METODOLOGÍA
Se ha realizado una revisión bibliográfica de artículos científicos publicados en bases de datos como Pubmed, Google académico y Sciencedirect con fecha de publicación desde el año 2023 hasta la actualidad. También se ha revisado el Plan de Mejora de la Atención Sanitaria a las personas con Enfermedades Raras 2025-2028 y entidades oficiales como la Asociación Española de Esclerosis Lateral Amiotrófica (adELA).
CONCLUSIONES
Las enfermedades raras se consideran entidades clínicas complejas, altamente discapacitantes, y potencialmente mortales, lo que conlleva un impacto importante en la calidad y esperanza de vida de los pacientes.
La Esclerosis Lateral Amiotrófica es una enfermedad rara neurodegenerativa que afecta al sistema nervioso central y provoca debilidad muscular que puede avanzar hasta la parálisis. Se trata de un trastorno clínicamente heterogéneo, difícil de abordar debido al desconocimiento de las causas y marcadores de la enfermedad2,7,9.
En los últimos años, la mejora de los criterios diagnósticos y la identificación de biomarcadores han permitido establecer diagnósticos más tempranos y precisos. Además, algunos tratamientos emergentes, como la terapia génica y la terapia con células madre, están siendo prometedores de modificar el curso de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes con ELA.
Sin embargo, los tratamientos existentes ofrecen efectividad limitada a los pacientes con ELA, por lo que es fundamental que las futuras líneas de investigación se enfoquen en el desarrollo de terapias más eficaces que puedan implementarse en la práctica clínica5.
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