Revisión: Hipercolesterolemia familiar, fisiopatología lipídica y su importancia cardiovascular
Autor principal: Jorge Sánchez-Monroy
Vol. XV; nº 18; 959
Review: Family hypercholesterolemia, lipid pathophysiology and its cardiovascular importance
Fecha de recepción: 13/08/2020
Fecha de aceptación: 11/09/2020
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 18 – Segunda quincena de Septiembre de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 18; 959
Autores:
Jorge Sánchez-Monroy1 MD, Ana Goñi Navarro 2, Concepción Sánchez-Mesas Cerdán3, Irene Rivas Estabén2, José Antonio Latorre Laborda1,3 MD.
- Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
- Hospital 12 de Octubre, Madrid, España.
- Universidad de Zaragoza, departamento de cirugía, Zaragoza, España.
RESUMEN
La hipercolesterolemia familiar es una patología relevante del metabolismo lipídico no solo por las consecuencias en la salud de los pacientes (grave riesgo cardiovascular) sino por su prevalencia. Se debe a un defecto genético, de transmisión autosómica dominante, que afecta al receptor de las LDL y que consecuentemente produce una elevación de las concentraciones plasmáticas de colesterol, lo cual provoca su acúmulo en los tejidos y la aparición de la clínica correspondientes. Debemos abordar su tratamiento desde un enfoque global modificando los hábitos de vida y desde un punto farmacológico. El objetivo de este trabajo es revisar la bibliografía sobre la fisiopatología de la hipercolesterolemia familiar y su importancia sobre la salud cardiovascular de las personas que la padecen.
Palabras clave: hipercolesterolemia, lípidos, cardiovascular, endocrinología, cardiología, colesterol
SUMMARY
Familial hypercholesterolemia is a relevant pathology of lipid metabolism not only due to the consequences on the health of patients (serious cardiovascular risk) but also due to its prevalence. It is due to a genetic defect, of autosomal dominant transmission, that affects the LDL receptor and that consequently produces an increase in plasma concentrations of cholesterol, which causes its accumulation in the tissues and the appearance of the corresponding symptoms. We must approach its treatment from a global approach, modifying lifestyle habits and from a pharmacological point of view. The objective of this work is to review the bibliography on the pathophysiology of familial hypercholesterolemia and its importance on the cardiovascular health of people who suffer from it.
Keywords: fistula, carotid-cavernous, emergency, angiography, radiology
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la causa más frecuente de mortalidad en el mundo. La hiperlipidemia es un importante factor de riesgo cardiovascular modificable (1).
La alteración del metabolismo lipoproteico es con frecuencia familiar y, en la mayoría de los casos, la herencia es poligénica estando condicionada por factores como la obesidad y el contenido en grasas de la dieta.
El diagnóstico y tratamiento precoz de la hiperlipidemia es fundamental en la prevención de la ECV. (1)
Dentro de los diferentes tipos de patologías que presentan alteraciones en el metabolismo lipídico, nos centraremos en la hipercolesterolemia familiar.
Se trata un trastorno hereditario autosómico dominante del metabolismo de las lipoproteínas, que presenta unas concentraciones plasmáticas muy altas de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad LDL, clínica derivada del elevado colesterol sanguíneo (xantomas, dolor torácico…) y aumento del riesgo de enfermedad coronaria prematura.
Aunque la hipercolesterolemia familiar se puede sospechar mediante criterios clínicos y bioquímicos, el análisis genético aporta un diagnóstico de certeza.
Se reconocen 2 variantes: una heterocigota y otra homocigota. Ésta última con una incidencia menor.
El gran riesgo cardiovascular (se manifiesta en más del 50% de los pacientes antes de los 55 años) de estos pacientes hace necesario un diagnóstico temprano y prevenirlo con los diferentes tratamientos hipolipemiantes.
Otros factores contribuyen al riesgo cardiovascular como el sexo masculino, la hipertensión arterial, el tabaquismo o la diabetes, la ausencia de empleo de estatinas… (3)
OBJETIVO
A la par que podemos estudiar en profundidad el estudio de la fisiopatología de las alteraciones del metabolismo de los lípidos y su papel en esta enfermedad también subrayamos la relevancia de su importancia en relación con las enfermedades cardiovasculares, las cuales son la principal causa de muerte de la población a nivel global.
La hipercolesterolemia familiar requiere un esfuerzo diagnóstico y terapéutico importante existiendo, como ya hemos comentado, un riesgo cardiovascular relevante asociado a la entidad (entre 10 y 15 veces superior a la población general). (3)
MATERIAL Y MÉTODOS
La realización del presente trabajo incluye el uso de información procedente de artículos de impacto (base de datos PUBMED, ELSEVIER BIBLIOTECA VIRTUAL) revisiones bibliográficas (PUBMED), manuales publicados, así como de documentos de consenso de las sociedades médicas correspondientes (SEMERGEN, SEEN).
Las publicaciones consultadas corresponden a los últimos 5 años con la excepción de aquellas más antiguas pero que por su relevancia clínica requieren ser incluidas.
Los términos bajo los que se realizó la búsqueda fueron: “hypercolesterolemy”, “lipid”, “cholesterol”, “familiar”, entre otros.
DISCUSIÓN
La hipercolesterolemia familiar se caracteriza por ser una patología de transmisión genética que produce una alteración del metabolismo lipídico y que cursa con elevaciones de colesterol en sangre por un defecto genético en el receptor LDL encargado de su eliminación.
FUNDAMENTOS FISIOLÓGICOS DEL METABOLISMO LIPÍDICO (7):
Los lípidos plasmáticos están constituidos por los ácidos grasos libres, triglicéridos, el colesterol y fosfolípidos. Estos tres últimos son transportados por lipoproteínas que son partículas esféricas con un centro hidrófobo y una parte externa hidrófila y que además presentan en su superficie moléculas proteicas (apoproteinas o apolipoproteinas). Contamos con los quilomicrones, las VLDL, IDL, LDL o HDL. (6, 7)
Las características fundamentales de los lípidos son: reserva energética, estructural, emulsionantes y funciones metabólicas.
Respecto a los aspectos metabólicos de los lípidos, participan 3 sistemas:
- Los quilomicrones: sistema exógeno que permite la absorción intestinal de los triglicéridos y el colesterol procedentes de la dieta. Éstos son absorbidos en las células intestinales formando el núcleo de los quilomicrones, que pasaran a la linfa y posteriormente a la sangre donde se incorporaran otras apoproteinas (C-II y E) desde las HDL. En los capilares está presente la enzima LPL que hidroliza los triglicéridos en ácidos grasos y glicerol para cumplir una función energética o de almacenamiento.
Lo que queda de los quilomicrones constituyen los quilomicrones residuales o remantes que pasarán al hígado donde gracias a la apo E se unirán al receptor.
Los quilomicrones serán retirados del plasma en 4 horas.
- El sistema VLDL-IDL-LDL: el hígado sintetizará lipoproteínas de gran tamaño y baja densidad con alto contenido de triglicéridos llamadas VLDV. Que al pasar a la sangre recibirán apo C y E de las HDL.
En los capilares por la enzima LPL van “vaciándose” de triglicéridos (TG) transformándose en IDL que pueden volver al hígado o seguir perdiendo TG.
A través de una enzima hepática (LIPASA HEPÁTICA) se transforman a LDL.
Las cuales no tienen apenas triglicéridos, pero sí colesterol que serán retiradas de la circulación por los receptores LDL. Se invaginan estas partículas, se unen a los lisosomas y se libera colesterol, a la vez que se inhibe a la enzima HMGCoA reductasa (inhibiéndose la síntesis de colesterol endógeno) y la formación de receptores LDL regulando su propia concentración celular.
- El sistema HDL: Se llama transporte inverso del colesterol porque estas moléculas HDL adquieren el colesterol libre de las células de los tejidos por transferencia simple o por medio de un receptor. El colesterol libre sufre una transformación enzimática y pasa al interior de ésta partícula que será retirada por el hígado o ceder el colesterol a otras lipoproteínas por la enzima CETP (proteína transferidora de ésteres de colesterol).
Este transporte inverso es la clave para impedir la acumulación del colesterol en los macrófagos de la íntima arterial y uno de los principales mecanismos antiaterogénicos de las HDL.
Las dislipemias son las patologías que presentan una alteración de los lípidos en sangre, tanto por defecto como por exceso. La hipercolesterolemia familiar se engloba dentro de las hiperlipemias (concretamente dentro de las primarias), que pueden clasificarse en primarias (de carácter genético – monogénico o poligénico-) o secundarias que se deben a factores ajenos al metabolismo de los lípidos pero que acaban repercutiendo sobre él.
Existen numerosas clasificaciones como la de Fredickson, de carácter descriptivo (actualmente no muy utilizada). La hipercolesterolemia familiar se englobaría dentro del grupo II (IIA concretamente) aunque pueden existir variaciones y coexistir alteraciones lipídicas diferentes.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR:
Definición, epidemiología y mecanismo de transmisión
La hipercolesterolemia familiar es un trastorno hereditario común del metabolismo del colesterol que conduce a una morbilidad y mortalidad cardiovascular temprana. Está infradiagnosticado y poco tratado. La hipercolesterolemia familiar representa una causa importante de enfermedad cardiovascular prematura, habiéndose asociado su aparición es en la primera infancia con la consiguiente muerte prematura si no se trata adecuadamente.
Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica dominante que se expresa desde el nacimiento, y cursa con un aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol, principalmente del colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (cLDL).
Es muy frecuente y al menos 1 de cada 400 personas en la población general presenta hipercolesterolemia familiar.
En España, se calculan en 100.000 las personas con esta patología. (4)
El defecto se produce por una mutación en el gen que codifica el receptor de las LDL (rLDL), que eliminan el colesterol de la sangre a nivel hepático.
Al disponer de una menor cantidad de receptores, el colesterol LDL aumenta a nivel sanguíneo, produciéndose un mayor depósito en las arterias y el desarrollo de una placa que puede estrechar la luz de las mismas provocando la enfermedad ateroesclerótica.
La HF es una enfermedad genética muy frecuente que se transmite de padres a hijos la cual presenta dos formas por su mecanismo de transmisión, una primera heterocigota: uno de los alelos tiene una mutación en el gen y el otro es normal. El paciente tiene el 50% de la dotación de receptores LDL normofuncionantes, y el resto están ausentes (mutaciones de alelo nulo) o no funcionan adecuadamente (mutaciones de alelo defectuoso).
La forma homocigota comprende el que ambos alelos estén defectuosos (el del padre y la madre) por lo que no hay receptores LDL.
Actualmente, se conocen más de 1.600 mutaciones diferentes a lo largo de todo el gen del rLDL en individuos con hipercolesterolemia familiar procedentes de diversas poblaciones a nivel mundial.
España presenta una población con una genética bastante heterogénea y el número de mutaciones en nuestro país es elevado encontrándose hasta 450 mutaciones diferentes.
La variabilidad en la expresión clínica de la hipercolesterolemia familiar, las concentraciones de colesterol y el desarrollo de enfermedad cardiovascular, e incluso parte de la respuesta al tratamiento hipolipemiante depende en parte de la mutación del gen del rLDL(4).
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: el papel de los receptores LDL
En la fisiopatología de la enfermedad la mutación de los receptores LDL es fundamental. En el siguiente esquema se resume su papel. La idea fundamental es que contra menos receptores LDL, habrá una menor eliminación de colesterol y mayor nivel plasmático del mismo. Como consecuencia, mayor gravedad de la enfermedad.
Este exceso de colesterol en sangre no es innocuo, sino que se deposita en los tejidos, causando las manifestaciones clínicas de esta enfermedad.
Los tejidos donde se deposita son la córnea del ojo; depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas); dolor torácico (angina) u otros signos de arteriopatía coronaria. También por la oclusión de las arterias pueden producir calambres en una o ambas pantorrillas al caminar o claudicación intermitente…
Como pauta de tratamiento, el objetivo final es reducir el riesgo de cardiopatía ateroesclerótica. Las formas heterocigotas pueden responder correctamente a tratamiento dietético y a estatinas.
Los cambios dietéticos incluyen la reducción de grasa que sea menos del 30% de las calorías.
Si los cambios dietéticos y el ejercicio no modifican el colesterol o el riesgo de padecerla es elevado se emplean las estatinas.
Las estatinas son unos fármacos que actúan sobre el metabolismo de los lípidos (colesterol, triglicéridos) y disminuyen el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. Actúan disminuyendo la fracción de colesterol LDL y evitan que este se acumule. También actúan sobre otros niveles del metabolismo de los lípidos reduciendo los triglicéridos y el aumentando el colesterol HDL. Así disminuyen la progresión de estenosis en las arterias. Las estatinas tienen efectos antinflamatorios en las arterias, lo que disminuye el riesgo de que se produzcan trombos y, consecuentemente, el riesgo de infarto agudo de miocardio. Algunos ejemplos son: la atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina… (8)
La importancia de su diagnóstico precoz radica en el elevado riesgo de presentar un Infarto de Miocardio (IM) u otra enfermedad ateroesclerótica vascular en edades tempranas de la vida.
La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes con HF antes de los 55 años de edad. (4)
El colesterol elevado que presenta esta patología es uno de los principales factores de riesgo cardiovascular porque produce ateroesclerosis. Además de éste hay que tener en cuenta que hay otros factores de riesgo, que condicionan y aumentan las posibilidades de desarrollarla como: edad a partir de 45 años en los hombres y a partir de los 55 años en las mujeres, la historia familiar de enfermedad cardiovascular, el tabaco, la hipertensión, la diabetes, sobrepeso u obesidad, estrés, inactividad física…
Existen distintas herramientas para estimar el riesgo cardiovascular. En España, se utilizan las tablas SCORE que determinan el riesgo de morir por enfermedad coronaria y no coronaria en 10 años. España se considera país de bajo riesgo (4). Para su cálculo se considera la edad entre los 45 y 65 años, nivel de colesterol total, colesterol HDL, tabaquismo y la tensión arterial.
Se ha calculado que hay alrededor de 10 millones de personas con hipercolesterolemia familiar en todo el mundo, un 80% no está diagnosticados y un 84% no toma ningún fármaco hipolipemiante (2)
A ésto se suma que estos pacientes tienen indicadores de enfermedad coronaria en el 25% de los casos antes de los 40 años, y a los 60 años han fallecido por este motivo el 50% de los portadores de la forma heterocigótica. La homocigótica tiene mayor impacto clínico. (3) Y que la relevancia de la epidemiología de las enfermedades cardiovasculares (más de 125.000 muertes en España) (6)
Todo esto pone de manifiesto la necesidad de prevenir y tratar de la forma más eficaz posible esta enfermedad no solo farmacológicamente sino también fomentando estilos de vida saludables.
CONCLUSIONES
Para concluir, debemos partir desde un punto de vista epidemiológico, en la actualidad se producen en España más de 125.000 muertes y más de 5 millones de estancias hospitalarias por enfermedades cardiovasculares (ECV) al año. (6)
Hay pacientes asintomáticos que están en grave riesgo de tener un evento cardiovascular por tener dos o más factores de riesgo. En más del 60% de los casos no se controlan adecuadamente y las mejoras en este campo siguen siendo escasas. (6)
Los cambios en el estilo de vida y la dieta son necesarios, pero generalmente insuficientes, y los pacientes deben comenzar con una terapia con estatinas de potencia moderada y alta como tratamiento inicial. En muchos pacientes se requiere terapia combinada. (9)
Por ello debemos considerar este grupo de enfermedades al que pertenece la hipercolesterolemia familiar como una patología relevante. Se debe no solo tratar sino también prevenir con un buen diagnóstico precoz en el que juega un relevante papel el análisis genético (la mutación de los receptores LDL es clave en la patogénesis de la enfermedad). El tratamiento debe combinar un estilo de vida saludable con la toma de estatinas.
BIBLIOGRAFÍA
1* Veses Martín a, Garzón Pastor et all Primary hiperlipidemias. Medicine.2012;11:11306 Vol.11 Núm.19
2* E Aguillo Familial hypercholesterolemia. Current diagnostic criteria and treatment. Pubmed
3* Pedro Botet JC, Núñez Cortes J, Lahera V et all. The problem of familial hypercholesterolemia ELSEVIER BIBLIOTECA VIRTUAL
4* Mata P, Alonso R, González-Juana J et all documento “Consenso sobre hipercolesterolemia familiar”.
5* “HIPERLIPEMIAS” de consenso de la Sociedad española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), de la sociedad española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN) y la sociedad española de Ateroesclerosis (SEA).
6* Banegas J. Epidemiología de las enfermedades cardiovasculares en España Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6(G):3-12. – Vol. 6 Núm.Supl.G
7* Turgeon RD, Barry AR, Pearson GJ. Hipercolesterolemia familiar: revisión del diagnóstico, la detección y el tratamiento. Puede Fam Physician . 2016; 62 (1): 32-37.
8* Kazi DS, Penko JM, Bibbins-Domingo K. Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Review of Evidence and Recommendations for Clinical Practice. Med Clin North Am. 2017;101(4):689-699. doi:10.1016/j.mcna.2017.03.001
9* Bouhairie VE, Goldberg AC. Hipercolesterolemia familiar. Cardiol Clin . 2015; 33 (2): 169-179. doi: 10.1016 / j.ccl.2015.01.001
10* Benito-Vicente A, Uribe KB, Jebari S, Galicia-García U, Ostolaza H, Martin C. Hipercolesterolemia familiar: la enfermedad causada por el trastorno del metabolismo del colesterol más frecuente. Int J Mol Sci . 2018; 19 (11): 3426. Publicado el 1 de noviembre de 2018 doi: 10.3390 / ijms19113426