Revisión sobre el manejo de la hiperplasia suprarrenal congénita tardía
Autor principal: Carmen Bellido Bel
Vol. XIX; nº 23; 975
Review on the management of congenital adrenal hyperplasia
Fecha de recepción: 31/10/2024
Fecha de aceptación: 03/12/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 23 Primera quincena de Diciembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 23; 975
Autores:
Carmen Bellido Bel, Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Centro actual de trabajo: Hospital Ernest Lluch Martín, Calatayud, España.
Eugenia Valle Vidal, Médico especialista en Anestesiología y Reanimación, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Cristina Lagen Coscojuela, Médico especialista en Anestesiología y Reanimación, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Rasha Isabel Pérez Ajami, Médico especialista en Pediatría, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Elena Delgado Blanco, Médico especialista en Cirugía General y del Aparato Digestivo, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Teresa Bellido Bel, Médico especialista en Psiquiatría, Centro actual de trabajo: Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
Resumen: La conversión defectuosa de 17-hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol representa más del 90 por ciento de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). Esta conversión está mediada por la 21-hidroxilasa y es defectuosa debido a mutaciones en el gen CYP21A2 que se heredan de manera autosómica recesiva, la deficiencia de 21-hidroxilasa debido a mutaciones en el gen CYP21A2 representa aproximadamente el 95 por ciento de los casos. La manifestación tardía de la enfermedad, dejando a un lado las formas clásicas “pierde-sal” más graves, cuentan con formas muy variadas de presentación clínica, desde la ausencia de síntomas hasta la pubertad precoz o la infertilidad. El diagnóstico temprano de esta enfermedad evita las manifestaciones más lesivas de ésta, así como permite enfrentar de manera más resolutiva sus consecuencias, como es el caso que afecta concretamente a la infertilidad femenina, desafortunadamente muy frecuentemente confundida con el síndrome de ovarios poliquísticos.
Palabras clave: hiperplasia suprarrenal, tardía, infertilidad.
Abstract: Defective conversion of 17-hydroxyprogesterone to 11-deoxycortisol accounts for more than 90 percent of cases of congenital adrenal hyperplasia (CAH). This conversion is mediated by 21-hydroxylase and is defective due to mutations in the CYP21A2 gene that are inherited in an autosomal recessive manner; 21-hydroxylase deficiency due to mutations in the CYP21A2 gene accounts for approximately 95 percent of cases. Late-onset disease, apart from the more severe, classic “salt-wasting” forms, has a wide range of clinical presentations, from the absence of symptoms to precocious puberty or infertility. Early diagnosis of this disease prevents its most damaging manifestations, as well as allowing a more decisive approach to its consequences, as is the case with female infertility, which is unfortunately very often confused with polycystic ovary syndrome.
Keywords: adrenal hiperplasia, late-onset, infertility
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
La conversión defectuosa de 17-hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol representa más del 90 por ciento de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). Esta conversión está mediada por la 21-hidroxilasa y es defectuosa debido a mutaciones en el gen CYP21A2 que se heredan de manera autosómica recesiva, la deficiencia de 21-hidroxilasa debido a mutaciones en el gen CYP21A2 representa aproximadamente el 95 por ciento de los casos. Los individuos más gravemente afectados con HSC clásica debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa se presentan durante el período neonatal y la primera infancia con insuficiencia suprarrenal y pérdida de sal o en los primeros años de vida con virilización. Las mujeres tienen genitales ambiguos. La mayoría de estos individuos se identifican a través de la detección neonatal; la anomalía bioquímica característica es una alta concentración sérica de 17-hidroxiprogesterona. Los neonatos afectados presentan concentraciones superiores a 3500 ng/dl (105 nmol/l), y la mayoría supera los 10 000 ng/dl (300 nmol/l).
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) no clásica (HSCNC) es una forma menos grave del trastorno en la que hay entre un 20 y un 50 por ciento de actividad de la enzima 21-hidroxilasa, en comparación con el 0 al 2 por ciento en la forma clásica. No hay pérdida de sal y las mujeres afectadas no tienen genitales ambiguos. Los hallazgos bioquímicos son menos graves que los observados en la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa.
La HSCNC es más frecuente que la HSC clásica. Es una de las enfermedades autosómicas recesivas más comunes y su frecuencia varía según la etnia. Entre las poblaciones blancas, la prevalencia de la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica puede ser de 1 en 1000 a 1 en 100, y es incluso mayor entre los hispanos, yugoslavos y judíos asquenazíes.
La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica se presenta más tarde en la vida con signos de exceso de andrógenos. Las características clínicas en la niñez tardía incluyen pubarquia prematura, acné y edad ósea acelerada; las mujeres adolescentes y adultas presentan hirsutismo (60 por ciento), oligomenorrea (54 por ciento) y acné (33 por ciento) (1).
Aproximadamente dos tercios de los pacientes con deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa son portadores de una mutación grave. Por lo tanto, los pacientes que buscan la fertilidad deben considerar la genotipificación.
Sintomatología sugestiva de la enfermedad
A diferencia de los pacientes con deficiencia clásica de 21-hidroxilasa, que se identifican mediante pruebas neonatales al detectar niveles muy altos de 17-hidroxiprogesterona o por hallazgos clínicos (genitales ambiguos, pérdida de sal), la mayoría de los pacientes con la forma no clásica no se identificarán mediante pruebas neonatales.
Por lo tanto, se debe considerar la realización de pruebas para la deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa en niños y adultos con las características clínicas típicas del trastorno:
- Niños: niños con pubarquia prematura o velocidad de crecimiento acelerada (cruce de percentiles de crecimiento) con edad ósea avanzada.
- Mujeres: mujeres con oligomenorrea e hiperandrogenismo (acné y/o hirsutismo), ya que la presentación clínica de la forma no clásica de hiperplasia suprarrenal congénita puede ser indistinguible de la del síndrome de ovario poliquístico (SOP). La prevalencia de esta enfermedad en mujeres que presentan SOP aparente es variable, dependiendo de la población estudiada. Algunos expertos sugieren realizar pruebas para su detección sólo en poblaciones de alto riesgo, pero nosotros sugerimos medir la 17-hidroxiprogesterona basal en todas las mujeres que presentan un cuadro de tipo SOP (2).
- Hombres: un subconjunto de hombres con HSCNC se presenta en la infancia con pubarquia prematura, velocidad de crecimiento acelerada y edad ósea avanzada; sin embargo, muchos hombres permanecen asintomáticos y nunca son diagnosticados. Algunos hombres son identificados porque se les realiza la prueba después del diagnóstico de un miembro de la familia. Aunque la mayoría de los hombres con la forma no clásica tienen una función testicular normal y una fertilidad normal, se han reportado restos suprarrenales testiculares e infertilidad en informes de casos aislados raros (3).
- Otros: otras indicaciones para las pruebas bioquímicas para HSCNC incluyen antecedentes familiares de hiperplasia suprarrenal congénita y pacientes con incidentaloma suprarrenal o masas suprarrenales bilaterales con antecedentes compatibles con HSCNC.
Diagnóstico
Una medición de 17-hidroxiprogesterona basal a primera hora de la mañana es una buena prueba de detección de la HSCNC y puede obviar la necesidad de una prueba de ACTH.
En los niños, un nivel de 17-hidroxiprogesterona de >200 ng/dl (6 nmol/l) medido a las 8:00 a. m. tiene una sensibilidad y especificidad del 92 al 98 por ciento para el diagnóstico de la deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa (4). El momento de la mañana temprano es fundamental porque el nivel de 17-hidroxiprogesterona disminuye rápidamente durante el transcurso del día. Los resultados se interpretan de la siguiente manera:
- Un nivel normal de 17-hidroxiprogesterona para niños prepúberes (menos de 115 ng/dl [3,5 nmol/l]) excluye la HSCNC con un 95 por ciento de confianza aproximadamente.
- Un nivel ligeramente alto de 17-hidroxiprogesterona (entre 115 y 200 ng/dl [4,1 a 6,0 nmol/l]) es atípico pero consistente con la adrenarquia prematura (4). Se debe hacer un seguimiento clínico del paciente para determinar si se indican más pruebas (es decir, para detectar evidencia de pubertad progresiva o virilización). Si el cuadro clínico sugiere un avance progresivo de la edad ósea o virilización, se debe realizar una prueba de estimulación con ACTH.
- Un nivel moderadamente elevado de 17-hidroxiprogesterona (p. ej., entre 200 y 1500 ng/dl [6,0 a 45 nmol/l]) sugiere una posible hiperplasia no cortical congénita. Se recomienda una prueba de estimulación con ACTH para confirmar el diagnóstico.
- Un nivel muy elevado de 17-hidroxiprogesterona (>1500 ng/dl [45 nmol/l]) es diagnóstico de HSCNC.
En mujeres adultas, el diagnóstico se sugiere firmemente por un valor basal de 17-hidroxiprogesterona mayor de 200 ng/dl (6 nmol/l) y se confirma con una prueba de estimulación con ACTH. Para la detección inicial, se debe obtener una muestra de suero por la mañana (7:30 a 8 a. m.) para la concentración de 17-hidroxiprogesterona durante la fase folicular del ciclo menstrual si la mujer tiene ciclos menstruales regulares. En el caso de mujeres con amenorrea o menstruaciones poco frecuentes, la muestra puede extraerse en un día aleatorio. Si la muestra basal es >200 ng/dl (6 nmol/l), se debe realizar una prueba de estimulación con ACTH a dosis alta (250 mcg), el estándar de oro para el diagnóstico. La respuesta a la ACTH es exagerada en la hscnc, y un valor sérico de 17-hidroxiprogesterona superior a 1500 ng/dl (43 nmol/l) confirma el diagnóstico. En raras ocasiones, los valores estimulados a los 60 minutos en pacientes afectadas oscilan entre 1000 ng/dl (30 nmol/l) y 1500 ng/dl (43 nmol/l). Este rango no es concluyente, y el diagnóstico debe confirmarse con la genotipificación del gen CYP21A2 (5).
Los criterios bioquímicos utilizados para el diagnóstico en hombres son los mismos que los utilizados para las mujeres. Los hombres adultos suelen ser asintomáticos, pero pueden ser diagnosticados durante una evaluación familiar.
Más allá de la infancia, no existen diferencias relacionadas con la edad en el diagnóstico de NCCAH basado en pruebas de estimulación con ACTH en dosis altas (250 mcg).
Los hallazgos bioquímicos en pacientes con deficiencia clásica de 21-hidroxilasa son más graves. Los pacientes no tratados con hiperplasia suprarrenal congénita clásica (HSC) tienen concentraciones basales de 17-hidroxiprogesterona superiores a 3500 ng/dl (105 nmol/l) [1], y la mayoría supera los 10 000 ng/dl (300 nmol/l).
Diagnóstico diferencial
Los niños con HSCNC presentan pubarquia prematura, velocidad de crecimiento acelerada y edad ósea avanzada. Por lo tanto, otras consideraciones diagnósticas en niños incluyen causas de pubarquia prematura como adrenarquia prematura, pubertad precoz y otras formas de HSC.
En adolescentes y mujeres adultas, la presentación clínica puede ser indistinguible de la del síndrome de ovario poliquístico (SOP). Sin embargo, el SOP es mucho más común que HSCNC; los niveles basales de 17-hidroxiprogesterona pueden superponerse, pero la prueba de estimulación con ACTH funciona bien para distinguir entre los dos.
Las pruebas genéticas no se consideran una herramienta de diagnóstico principal para HSCNC. Sin embargo, se pueden utilizar cuando los resultados bioquímicos son dudosos o cuando se necesita asesoramiento genético antes de la concepción.
Aproximadamente dos tercios de los pacientes con deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa son heterocigotos compuestos y portan una mutación grave y leve en diferentes alelos. Por lo tanto, los pacientes que buscan la fertilidad deben considerar la genotipificación (6). El riesgo general de deficiencia grave (clásica) de 21-hidroxilasa en un hijo de un paciente con la forma no clásica se ha estimado en un 2,5 por ciento, mientras que el riesgo de deficiencia no clásica es de aproximadamente un 15 por ciento. El conocimiento del genotipo de la pareja puede ayudar a evaluar estos riesgos.
Sí es importante documentar la presencia de un estado de portador para el asesoramiento genético, se debe realizar la genotipificación de CYP21A2. Se han utilizado pruebas bioquímicas para identificar a los portadores heterocigotos de HSCNC, pero los resultados pueden ser engañosos y no se correlacionan bien con los resultados de la genotipificación. Los niveles de 17-hidroxiprogesterona estimulados por ACTH pueden ser exagerados e incluso superponerse con algunos pacientes no clásicos, pero los portadores heterocigotos también pueden tener respuestas de andrógenos suprarrenales a la ACTH que se superponen con las respuestas de los sujetos normales.
No hay un consenso claro sobre si los portadores heterocigotos tienen un mayor riesgo de desarrollar síntomas hiperandrogénicos. En varios estudios de mujeres con hirsutismo, entre el 8 y el 13 por ciento fueron identificados como portadores similar a la tasa observada en mujeres no hirsutas en dos de los estudios. Sin embargo, ningún familiar con una sola mutación fue clínicamente sintomático en otro estudio de 242 sujetos.
Tratamiento
Sugerimos el siguiente enfoque para niños con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, que es en gran medida coherente con las pautas de la Sociedad de Endocrinología sobre hiperplasia suprarrenal congénita (7).
Se deben administrar glucocorticoides a niños con aparición temprana o progresión rápida de pubarquia (desarrollo de vello púbico) y/o velocidad de crecimiento acelerada (cruce de percentiles de altura) con maduración ósea significativamente avanzada (dos o más años de avance) para afectar negativamente la altura adulta. La pubarquia prematura se define como la aparición aislada de vello sexual antes de los ocho años de edad en las niñas y de los nueve años en los niños.
En los niños, el glucocorticoide de elección es la hidrocortisona, de 10 a 15 mg/m2 dividida en tres dosis diarias. Las dosis más altas pueden tener efectos adversos sobre el crecimiento y dar lugar a características cushingoides.
Los niños asintomáticos que reciben un diagnóstico genético debido a estudios de genotipado familiar no requieren tratamiento.
La pubarquia prematura sin maduración ósea avanzada se puede controlar cada seis meses sin tratamiento.
El tratamiento se puede suspender durante la pubertad temprana o media en el caso de los niños y entre dos y tres años después de la menarquia en el caso de las niñas. En las niñas con síntomas persistentes (como irregularidades menstruales o hirsutismo), se suelen preferir otras modalidades de tratamiento (p. ej., anticonceptivos orales) para evitar el uso prolongado de glucocorticoides.
Línea de tratamiento en las pacientes mujeres:
- Hirsutismo y acné en mujeres: sugerimos anticonceptivos orales combinados de estrógeno y progestina como terapia de primera línea para los síntomas hiperandrogénicos y el tratamiento de la oligomenorrea. Se pueden agregar antiandrógenos si la respuesta a los anticonceptivos orales es inadecuada. La terapia con glucocorticoides solo debe utilizarse en aquellas mujeres que no responden o no pueden tolerar los anticonceptivos orales y las terapias con antiandrógenos (8). La razón principal por la que los anticonceptivos orales son la terapia de primera línea para la mayoría de las mujeres con HSCNC es porque el hirsutismo generalmente requiere una terapia a largo plazo y los glucocorticoides tienen una serie de posibles riesgos y efectos secundarios. La elección de un anticonceptivo oral es la misma que para cualquier mujer con hirsutismo (por ejemplo, mujeres con síndrome de ovario poliquístico). Los glucocorticoides exógenos, que inhiben la producción hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y, por lo tanto, la producción de corticotropina hipofisaria (ACTH) y andrógenos suprarrenales, se utilizan a largo plazo para tratar el hirsutismo y mantener los ciclos ovulatorios en mujeres con deficiencia clásica de 21-hidroxilasa. También se han investigado como terapia para el hirsutismo en mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita no crónica.Los anticonceptivos orales, que suprimen los andrógenos ováricos, también suprimen la ACTH y los andrógenos suprarrenales. Los antiandrógenos, como la espironolactona, también son eficaces, pero sugerimos no utilizarlos en monoterapia debido a su potencial teratogenicidad. En los Estados Unidos, la espironolactona es el antiandrógeno más comúnmente utilizado, mientras que el acetato de ciproterona se utiliza típicamente en otros países (no está disponible en los Estados Unidos). El tratamiento del hirsutismo se analiza en detalle por separado.
- Oligomenorrea: si no se desea la fertilidad, sugerimos agentes anticonceptivos orales en lugar de terapia con glucocorticoides para el manejo del ciclo menstrual. Si bien los glucocorticoides pueden restablecer la ovulación y los ciclos regulares, no brindan anticoncepción y, como se señaló, están asociados con riesgos y efectos secundarios importantes. Para las mujeres que no pueden tolerar o tomar anticonceptivos orales o terapia con antiandrógenos, la terapia con glucocorticoides se puede utilizar tanto para los síntomas hiperandrogénicos como para el manejo del ciclo menstrual.
- Infertilidad anovulatoria: sugerimos la terapia con glucocorticoides como el tratamiento inicial para la inducción de la ovulación en mujeres con HSCNC. Se puede agregar citrato de clomifeno y otras técnicas de reproducción asistida si la terapia con glucocorticoides por sí sola no es efectiva (9).
La dexametasona no es inactivada por la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa placentaria tipo 2 (se produce exposición fetal). Por lo tanto, sugerimos hidrocortisona, prednisona o prednisolona para la inducción de la ovulación. Por lo general, comenzamos con prednisona 5 mg/día y agregamos citrato de clomifeno si la ovulación no se ha producido con prednisona sola. Alternativamente, la dosis de prednisona se puede aumentar a 7,5 mg/día.
La terapia con glucocorticoides puede suspenderse cuando una mujer adulta ya no busca la fertilidad. Sin embargo, los síntomas hiperandrogénicos pueden persistir y requerir terapia continua. Sugerimos suspender la terapia con glucocorticoides y cambiar a anticonceptivos orales en mujeres que reciben tratamiento solo para oligomenorrea y/o hiperandrogenismo. Si se deben usar glucocorticoides (si no se toleran otras opciones de tratamiento o están contraindicadas), se sugieren dosis iniciales de 0,25 mg de dexametasona administradas una vez al día o de 4 a 6 mg de prednisona o prednisolona por día divididas en dos dosis. Se debe utilizar la dosis más baja que mejore el signo o síntoma que se está tratando.
El tratamiento no es necesario para los hombres a menos que haya oligospermia (en un hombre que desea la fertilidad). En el caso de los pacientes que requieren tratamiento, se recomienda comenzar con dexametasona 0,25 mg una vez al día o prednisona o prednisolona 4 a 6 mg por día divididos en dos dosis. Si bien los tumores de restos suprarrenales testiculares (TART) y la infertilidad son comunes en los hombres con HSC clásica, se cree que son muy raros en los hombres con HSCNC.
Glucocorticoides en dosis de estrés: no se requieren dosis de estrés de glucocorticoides para los pacientes con HSCNC a menos que hayan estado recibiendo terapia con glucocorticoides, que podría suprimir su eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal.
No se han establecido estándares para monitorear la terapia con glucocorticoides en adultos con deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa. Tanto en niños como en mujeres, se deben medir las concentraciones de 17-hidroxiprogesterona, androstenediona y testosterona en las mujeres, con el objetivo de normalizar los niveles de androstenediona y testosterona. La secreción de andrógenos suprarrenales no debe suprimirse por completo; los niveles suprimidos de 17-hidroxiprogesterona generalmente indican un tratamiento excesivo, y la elevación de 17-hidroxiprogesterona a dos o tres veces el límite superior de lo normal es aceptable.
En los niños, un objetivo del tratamiento es la normalización de la velocidad de crecimiento; por lo tanto, se deben mantener las curvas de crecimiento.
Para las mujeres con HSC clásica que intentan concebir, es útil controlar la progesterona, y la progesterona <2 nmol/L (<0,6 ng/mL) se asocia con una mejor fertilidad en mujeres con HSC clásica (10). No está claro si esto también es cierto en mujeres con HSCNC.
Se debe estar alerta a los síntomas y signos del síndrome de Cushing. Los pacientes deben medirse periódicamente la densidad mineral ósea para detectar la pérdida ósea. Se debe utilizar la dosis más baja que mejore los síntomas.
Conclusiones
La sintomatología inespecífica y larvada que causa la hiperplasia suprarrenal congénita tardía la hace especialmente difícil al diagnóstico temprano de la enfermedad, no obstante, recordar sus manifestaciones más habituales en niños (pubertad precoz) y mujeres (infertilidad por anovulación) hará posible evitar el retraso diagnóstico. Un correcto tratamiento adecuado a cada momento de la vida del paciente conseguirá minimizar sus efectos nocivos sobre su salud.
Bibliografía
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