Revisión y propuesta de manejo clínico en pacientes con colangitis esclerosante primaria para el diagnóstico precoz y tratamiento de tumores malignos asociados, a propósito de un caso
Autora principal: Alba Moratiel Pellitero
Vol. XVII; nº 8; 310
Review and proposal of clinical management in patients with primary sclerosing cholangitis for the early diagnosis and treatment of associated malignant tumors, in relation to a clinical case
Fecha de recepción: 16/03/2022
Fecha de aceptación: 20/04/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 8 – Segunda quincena de Abril de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 8; 310
Autores:
Alba Moratiel Pellitero. Médico Interno Residente en Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España
Aida Montero Martoran. Médico Interno Residente en Urología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España
Inés Ruiz Moreno. Médico Interno Residente en Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España
María del Mar Soria Lozano. Médico Interno Residente en Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España
María del Mar Munuera Jurado. Médico Interno Residente en Otorrinolaringología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España
Natalia María Gemperle Ortiz. Médico Interno Residente en Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España
Rosana Urdániz Borque. Médico Interno Residente en Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-nternacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
RESUMEN:
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una inflamación irregular, fibrótica, esclerosante y progresiva de los conductos biliares sin causa conocida. No obstante, el 80% de los pacientes presentan también enfermedad inflamatoria intestinal (EII) asociada, predominando la colitis ulcerosa (CU). Alrededor del 5% de pacientes con CU desarrollan CEP.
Las principales causas de muerte por CEP son el colangiocarcinoma (32%), insuficiencia hepática (15%), complicaciones relacionadas con el trasplante (9%) y cáncer colorrectal (8%), lo que demuestra que el aumento del riesgo de neoplasias malignas en la CEP supone un impacto importante en la esperanza de vida.
Actualmente, no existen agentes farmacológicos probados para la prevención de la carcinogénesis en estos pacientes.
El objetivo de este trabajo es, a raíz de un caso clínico, revisar los principales factores de riesgo para el desarrollo de colangiocarcinoma en pacientes con CEP. Así mismo, proponer un estándar de seguimiento y pruebas diagnósticas, de forma que se pueda diagnosticar de forma precoz o incluso prevenir la posible aparición de CCA.
PALABRAS CLAVE: cáncer, colitis ulcerosa, colangitis esclerosante primaria, colangiocaricnoma, sincrónicos, prevención.
ABSTRACT:
Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a progressive, fibrotic, sclerosing, irregular inflammation of the bile ducts with unknown cause. However, 80% of patients also have associated inflammatory bowel disease (IBD), predominantly ulcerative colitis (UC). About 5% of patients with UC develop PSC.
The leading causes of death from PSC are cholangiocarcinoma (32%), liver failure (15%), transplant-related complications (9%), and colorectal cancer (8%), demonstrating that the increased risk of malignant neoplasms in PSC it has a significant impact on life expectancy.
Currently, there are no proven pharmacological agents for the prevention of carcinogenesis in these patients.
The objective of this work is, based on a clinical case, to review the main risk factors for the development of cholangiocarcinoma in patients with PSC. Likewise, to propose a standard of follow-up and diagnostic tests, so that the possible appearance of CCA can be diagnosed early or even prevented.
KEY WORDS: cancer, ulcerative colitis, primary sclerosing cholangitis, cholangiocarcinoma, synchronous, prevention.
CASO CLÍNICO:
Varón de 56 años. Sin alergias medicamentosas conocidas.
Antecedentes Médicos: Esteatosis hepática, tumor carcinoide pulmonar (intervenido en 1980), colitis ulcerosa desde 1999, (recibió tratamiento con mesalazina, suspendida por aplasia medular en 2003, sin tratamiento posterior), colangitis esclerosante primaria desde 2017.
Antecedentes quirúrgicos: toracotomía izquierda y lobectomía inferior (1980), hemicolectomía derecha, omentectomía mayor, colecistectomía.
Antecedentes familiares: múltiples antecedentes de cáncer de colon, páncreas, estómago y esófago, en vía paterna. Se solicitó estudio genético que descarta Síndrome de Lynch.
En diciembre de 2017, el paciente acude a urgencias por cuadro clínico consistente en dolor en flanco e hipocondrio derechos, prurito y coluria, asociado a cuadro constitucional (pérdida de peso de hasta 4-5kg en los últimos 2 meses). Se realiza ecografía abdominal urgente en la que se objetiva dilatación de la vía biliar de hasta 8mm con aparente contenido ecogénico sin sombra acústica posterior. Se procede a ingreso hospitalario para completar estudio.
Se realiza una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) en la que se describen hallazgos compatibles con colangitis esclerosante primaria (CEP).
Ante la asociación de la CEP con tumores colónicos, y debido al cuadro constitucional que presentaba el paciente y la elevación del marcador tumoral CEA en sangre, se solicita una endoscopia digestiva baja en la que se describe una probable neoplasia en ciego proliferativa e infiltrante, de la cual se toman biopsias. Se solicita una tomografía computarizada (TC) en la cual no se evidencia diseminación tumoral. El paciente estaba pendiente de realización de una resonancia magnética (RM) ambulatoria, que se lleva a cabo durante el ingreso, mostrando una lesión de 22 mm en hilio hepático compatible con colangiocarcinoma. Dado el buen estado general del paciente, se procede al alta hospitalaria.
Informe anatomopatológico (biopsia mucosa del ciego): Adenocarcinoma de colon, de patrón clásico y moderadamente diferenciado (G2), mutación detectada en el codón 13 de KRAS.
Presentado el caso en Comité de Tumores de Aparato Digestivo, se plantea la posibilidad de cirugía paliativa.
Ingresa en el servicio de Cirugía General para intervención quirúrgica de forma programada. Durante la exploración física, se aprecia nódulo umbilical sospechoso de nódulo de la hermana María José, que tras punch es confirmado anatomopatológicamente. Se interviene el 23/01/2018, con hallazgos de carcinomatosis peritoneal con índice de carcinomatosis peritoneal de 12. Se realiza bypass ileotransverso y resección del nódulo umbilical.
Ante estos hallazgos, se remite a Consultas de Oncología Médica para valoración de tratamiento. Previo a dicha visita, precisa ingreso hospitalario por mal control del dolor a nivel de hipocondrio derecho. Se realiza PET-TC donde se describe neoplasia de ciego con carcinomatosis peritoneal sin imagen de metástasis ganglionares ni hepáticas.
Inicia primera línea de tratamiento sistémico con quimioterapia (QT) esquema FOLFOX- Bevacizumab el 19/02/2018 con buena tolerancia. Se coloca de reservorio subcutáneo por parte del servicio de Radiología Intervencionista. Continúa tratamiento de forma ambulatoria, con mejoría progresiva del estado general.
En pruebas de imagen complementarias tras 9 ciclos de QT se objetiva en PET-TC mayo 2018 (respuesta metabólica completa); y en la Colangio-RM(CRM) junio 2018 (sin signos de tumoración en las vías biliares. Cambios compatibles con colangitis esclerosante primaria).
Se solicita en ese momento valoración por centro externo para plantear la posibilidad de cirugía del tumor primario y de las metástasis peritoneales.
Ingreso hospitalario en julio 2018 por cuadro compatible con fiebre no neutropénica, con evolución favorable tras antibioterapia empírica. Como complicación posterior, presenta trombosis de la vena yugular derecha, precisando retirada del reservorio subcutáneo.
En octubre 2018, se realiza en centro externo, cirugía peritoneal + quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC).
En noviembre 2018, precisa nuevo ingreso hospitalario por ictericia progresiva, acolia, coluria y prurito asociados. Se realiza CPRE donde se objetiva estenosis del colédoco, se toman muestras para estudio citológico y se realiza dilatación de la vía biliar. Anatomía patológica: citología sospechosa pero no definitiva de malignidad. Cuadro clínico posterior compatible con colangitis, y tras dos intentos fallidos de dilatación mediante CPRE, se coloca drenaje interno- externo mediante CPTH. Evolución posterior favorable.
Nuevo ingreso al mes por colangitis, en relación con disminución del débito del drenaje. Valorado por Radiología Intervencionista, se realizan lavados, tras lo cual mejora el débito. La evolución posterior es favorable, con buena evolución tras antibioterapia.
Tras nuevo episodio de colangitis, se procede al recambio del drenaje, tomando cepillado y remitiendo para estudio anatomopatológico, resultando positivo para adenocarcinoma- colangiocarcinoma proximal.
Presentado el caso en Comité de Tumores, se decide tratamiento con intención curativa mediante hepatectomía derecha. Previo a la programación de dicha cirugía, se realiza PET-TC, negativo para la recidiva de la carcinomatosis peritoneal. El 19/02/2019 se interviene de forma programada con hallazgo intraoperatorio de recidiva de carcinomatosis peritoneal en hemiabdomen inferior con histología compatible con origen colorrectal, así como masa en la bifurcación del conducto hepático común con extensión a lóbulo derecho compatible con CCA irresecable; hígado con fibrosis estadio III.
Se realizó CRM. [Ver Imagen nº1: ColangioRM. No se representa la unión de los conductos biliares ni el segmento distal del conducto hepático derecho en un área de unos 18 mm (se señala con flechas) (al final del artículo)] y [Ver Imagen nº2: ColangioRM. Ensanchamiento del espacio portal de irregular, lesión nodular irregular de unos 25 mm de diámetro en la que convergen las vías intrahepáticas derechas (al final del artículo)].
El paciente no es candidato a hepatectomía derecha por precisar hepatectomía ampliada sobre un hígado cirrótico. Ante dichos criterios de irresecabilidad, se realiza ablación por microondas y colocación de 3 prótesis metálicas, en conducto hepático común y en los dos hepáticos, con buen resultado y retirándose los dos drenajes interno-externos que portaba el paciente.
Valoración en consultas externas de Oncología Médica, Marzo 2019: paciente con dos neoplasias sincrónicas: adenocarcinoma de colon derecho intervenido, con omentectomía e HIPEC (octubre 2018), con recaída peritoneal, así como colangiocarcinoma perihiliar. Dadas las alteraciones analíticas (hiperbilirrubinemia) y sospecha de nueva infección biliar, se remite a urgencias para valoración e ingreso hospitalario. A pesar de la persistencia de alteraciones en función hepática y elevación de reactantes de fase aguda, se plantea inicio de tratamiento QT por ser el CCA el principal factor predisponente a la persistencia de las colangitis. Recibe primer ciclo con esquema FOLFIRI, el 22/03/19, sin complicaciones inmediatas.
Se administran segundo y tercer ciclo sin complicaciones, con colocación de nuevo reservorio subcutáneo. Tras quinto ciclo, acude a urgencias por dolor en hipocondrio derecho, precisando ingreso hospitalario para optimización de tratamiento analgésico. Se realiza TC toraco- abdominal comprobando enfermedad estable radiológica, así como dilatación de vías biliares intrahepáticas.
Comentado con el servicio de Radiología Intervencionista, se realiza colangiografía objetivando vía biliar intrahepática dilatada y arrosariada en contexto de colangitis y paso filiforme del contraste a través de los stents. Se repermeabilizan stents e implantan dos drenajes biliares interno-externos, con salida de pus. Posterior a la manipulación, episodio de bacteriemia, aislándose en los hemocultivos y cultivo biliar E. faecium y P. aeruginosa, por los que se administra tratamiento con teicoplanina, así como minociclina y levofloxacino. Se indica alta hospitalaria con los drenajes abiertos.
Presentado nuevamente en Comité de Tumores el día 26/06/2019 se decide nueva revisión y ablación de vía biliar por parte de Radiología Intervencionista. Se realiza ablación con microondas de vía biliar intrahepática derecha e izquierda en los segmentos estenóticos. Se repermeabilizan stents con balón de 6mm x 4cm y se recambian los dos drenajes biliares interno-externos de 8,5F. El paciente presenta pico febril en postoperatorio inmediato. Se extraen hemocultivos y se reintroduce nuevamente tratamiento antibiótico con minociclina y levofloxacino.
El 17/07/2019 acude nuevamente a urgencias por dolor abdominal y fiebre a pesar de tratamiento antibiótico profiláctico. Se encuentra origen de dicho dolor en urinoma a nivel de fosa renal derecha. Una vez drenado con catéter doble J, el paciente presenta una mejoría progresiva del dolor hasta llegar a la resolución completa.
Nuevo ingreso hospitalario en septiembre 2019 por mal control del dolor en hipocondrio derecho. En TC se objetiva aparición de metástasis óseas e incremento de la dilatación-ectasia izquierda. Se administra radioterapia antiálgica sobre lesión vertebral, así como revisión de los drenajes biliares, con episodio de bateriemia posterior precisando nuevamente antibioterapia.
En noviembre 2019, nuevo ingreso por colangitis y bacteriemia de origen biliar, con evolución desfavorable a pesar de antibioterapia, falleciendo el 22/11/2019.
METODOLOGÍA:
La revisión bibliográfica sobre la colangitis esclerosante primaria surgió ante el contacto con un paciente que presentaba esta entidad, y posteriormente desarrolló dos tumores sincrónicos, uno de ellos, en relación con dicha enfermedad.
Se comenzó por los textos de gastroenterología, hepatología y oncología médica; seguido de una revisión extensa de los últimos artículos referidos en MEDLINE, accediendo a través de PubMed, y con los criterios de búsqueda según las palabras clave del tesauro (MeSH): sclerosing cholangitis y cholangiocarcinoma, usando los operadores booleanos.
Tras seleccionar los artículos con mayor relevancia para la elaboración del trabajo, se accedió al texto completo, de forma que se pudiera realizar una revisión bibliográfica completa sobre el tema y plantear una guía para el seguimiento y prevención de complicaciones en pacientes con CEP.
INTRODUCCIÓN:
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad hepática crónica en la que la inflamación y la fibrosis progresiva desencadena estenosis biliares multifocales. La estrecha asociación con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un sello distintivo de la afección, estando presente en la mayoría de los pacientes.
Hasta mediados de la década de 1960, la mayoría de los artículos publicados eran informes de casos. La instauración de la CPRE a lo largo de 1970 favoreció el reconocimiento de la entidad y en 1980, tres artículos históricos de EE.UU., Reino Unido y Noruega establecieron una definición clínica.
Posteriormente, se describió la asociación de la CEP con la aparición de colangiocarcinoma (CCA), neoplasia colónica y los subfenotipos de CEP de conducto pequeño, CEP con niveles elevados de inmunoglobulina 4 (IgG4) y hepatitis autoinmune. Asimismo, se ha descrito el «síndrome de superposición» (1).
La progresión de la enfermedad desencadenando una enfermedad hepática terminal es inevitable en la mayoría de los pacientes. El trasplante hepático se estableció en 1983 como la única opción de tratamiento curativo, a pesar de ello, algunos de los pacientes presentaban recurrencia de la enfermedad años más tarde.
La CEP se ajusta a la definición de enfermedad rara y afecta a menos de 200.000 personas en EE.UU. y a menos de 5 por cada 10.000 habitantes en la Unión Europea (UE) (con menos de 250.000 personas afectadas en toda la UE). Los estudios epidemiológicos, informan de una tasa de prevalencia de alrededor de 1 por 10.000 y una tasa de incidencia en el norte de Europa y EE.UU. entre el 0,4-2,0 por 100.000 personas por año.
Son varios los estudios que indican que la incidencia de la CEP está aumentando. Se ha observado un aumento similar en la mayoría de las afecciones inflamatorias autoinmunes e idiopáticas en las últimas décadas, ya sea debido a la disminución de la exposición a los factores protectores o a una mayor exposición a los factores desencadenantes y conductores.
El paciente típico con CEP es un varón de 30-40 años con diagnóstico de colitis ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn y alteración del perfil hepático. Hasta en un 25% de los casos, pueden tener además otras enfermedades autoinmunes. El diagnóstico de CEP puede preceder al de EII, que puede incluso presentarse tras del trasplante hepático. Asimismo, la CEP puede desarrollarse en un paciente con EII incluso tras una colectomía. En el norte de Europa y EE.UU., aproximadamente dos tercios de los pacientes presentan EII concurrente. Algunos de estos pacientes también representan casos de enfermedad multiorgánica asociada a IgG4 (colangitis asociada a IgG4), que es difícil de diferenciar de la CEP.
El aumento del riesgo de cáncer en la vía biliar y colorrectal en pacientes con CEP está firmemente establecido y es de gran importancia clínica. En un estudio multicéntrico de 7.119 pacientes con CEP, se diagnosticó neoplasia hepatobiliar en el 10,9% (2). Hasta el 50 % de los CCA se detectaron en el plazo de un año desde el diagnóstico de la CEP. Posteriormente, la incidencia anual estimada es del 0,5% al 1,5%, encontrándose también presentaciones tardías (más de 10 años después del diagnóstico de CEP).
El riesgo de cáncer colorrectal es cinco veces mayor que en la EII sin CEP asociada, y puede ocurrir en cualquier momento. Por lo tanto, la vigilancia colonoscópica debe realizarse periódicamente desde el momento del diagnóstico.
En la CEP también se observa una mayor frecuencia de alteraciones de la vesícula biliar, como dilatación, colecistitis, cálculos biliares y lesiones benignas y malignas. Los cálculos biliares se pueden encontrar en aproximadamente el 25% de los pacientes con CEP, y deben considerarse parte del espectro normal de la enfermedad en casos típicos, en lugar de excluir el diagnóstico.
Se han observado pólipos o lesiones masivas en la vesícula biliar en el 4-6,5% de los pacientes con CEP, y entre el 55-75% de estos son malignos. Aunque algunos autores han propuesto un punto de corte de 0,8 cm para indicación de colecistectomía, las lesiones más pequeñas también pueden albergar neoplasias.
FISIOPATOLOGÍA:
A día de hoy, se desconoce la patogénesis definitiva, pero se han propuesto varias teorías mecanicistas.
La fibrosis concéntrica alrededor de los conductos biliares representa probablemente una vía final común para la lesión crónica de los conductos biliares. Los defectos en los mecanismos de protección ante la toxicidad de los ácidos biliares se han planteado como factores clave en su desarrollo.
La relación con la EII también ha inspirado varias vías de investigación. La fuga pasiva de componentes microbianos proinflamatorios a la circulación portal y la posibilidad de un desencadenante antigénico de origen microbiano han sido durante muchos años las teorías predominantes.
Existen varias contradicciones entre las diversas teorías planteadas: la falta de eficacia de los medicamentos inmunosupresores antes y después del trasplante de hígado a pesar de una etiología autoinmune propuesta; la falta de eficacia del ácido ursodesoxicólico y la diferente susceptibilidad genética de la CEP en comparación con otros síndromes colestásicos progresivos, a pesar de la propuesta de que la toxicidad de los ácidos biliares causa la CEP.
La lesión patognomónica en la colangitis esclerosante primaria es una cicatriz en “piel de cebolla”, haciendo referencia a capas concéntricas de fibrosis circunferenciales al revestimiento de colangiocitos de los conductos biliares. Los colangiocitos y algunas células inmunitarias (principalmente células T, pero también neutrófilos y macrófagos) trabajan con células estrelladas hepáticas y miofibroblastos portales en la generación de esta obliteración fibrosa.
Los hermanos de pacientes con CEP y EII presentan un mayor riesgo de desarrollar CEP (11 y
8 veces respectivamente), lo que sugiere que existan factores genéticos involucrados. El principal resultado de los estudios genéticos de la CEP ha sido el planteamiento como una enfermedad autoinmune. Los hallazgos genéticos predominantes se localizan dentro del complejo del antígeno leucocitario humano (HLA) en el cromosoma 6. Hay grandes esperanzas de que los genes identificados proporcionen pistas críticas sobre la patogenia de la CEP.
DIAGNÓSTICO:
La CEP requiere un diagnóstico radiológico realizado sobre la exclusión de causas conocidas de colangitis esclerosante, es decir, secundaria. Se recomienda la CRM, con sensibilidad y especificidad de 0,86 y 0,94, respectivamente, y costo-efectividad en comparación con CPRE para la detección inicial. Las alteraciones analíticas presentan típicamente un perfil colestásico, pero es importante tener en cuenta que los niveles de fosfatasa alcalina (FA) fluctúan y pueden ser normales en un grupo significativo de pacientes. Guía práctica para las consideraciones diagnósticas ante sospecha CEP [Ver Tabla nº1: diagnóstico y diagnóstico diferencial en CEP (al final del artículo)].
Se requieren exámenes clínicos, endoscópicos, radiológicos e histológicos para establecer un diagnóstico de CU o enfermedad de Crohn en pacientes con CEP. La definición de los subtipos de CEP (Tabla nº1) y CCA [Ver Tabla nº2: diagnóstico de CCA y displasia de conductos biliares en CEP (al final del artículo)], se plantea a menudo ante consideraciones clínicas similares.
La CEP tiene una historia natural muy variable. Además, el curso naturalmente fluctuante de las pruebas de bioquímica hepática y bilirrubina (donde las elevaciones transitorias pueden ser causadas por colangitis, cálculos biliares o estenosis dominantes), se suma a la dificultad de evaluar el estadio y el pronóstico de la enfermedad. Actualmente no existen herramientas de pronóstico establecidas que estimen de manera confiable el pronóstico en el paciente individual.
CLÍNICA:
Los pacientes con CEP están sujetos a una serie de eventos significativos a lo largo de un curso de enfermedad fluctuante y muy variable. La experiencia clínica es crucial dada la complejidad de la afección.
Aproximadamente el 50% de los pacientes con CEP tienen síntomas siendo la astenia, el dolor y el prurito los más comunes.
La mala calidad de vida, causada por síntomas refractarios severos de colangitis recurrente y prurito que no responde a la terapia estándar, puede llegar a conducir al trasplante hepático.
- Colangitis bacteriana: Los cultivos de bilis muestran una amplia gama de bacterias, en pacientes con y sin intervenciones biliares La colangitis ocurre con frecuencia, pero los síntomas pueden ser atípicos y las definiciones estándar de colangitis, no son aplicables. Se deben administrar antibióticos profilácticos antes y después de las manipulaciones de la vía biliar.
El inicio de la colangitis aguda requiere evaluación de estenosis biliares que limitan el flujo mediante RM y, cuando sea necesaria, intervención sobre la vía biliar.
- Estenosis dominantes: El término se utiliza para describir una estenosis clínicamente significativa dentro de la vía biliar extrahepática detectada por La definición generalmente aceptada es una estenosis de ≤1,5 mm en el conducto biliar común o ≤1 mm en el conducto hepático dentro de los 2 cm del hilio. La ictericia y/o la disfunción hepática colestática asociada no forman parte de la definición, aunque sí indican la relevancia clínica de la estenosis, justificando la evaluación y el tratamiento invasivos.
- Colangiocarcinoma: Es la neoplasia maligna hepatobiliar más frecuente en pacientes con Se desarrolla en aproximadamente el 10-15% de los pacientes a lo largo de la vida, y la mitad de los casos se diagnostica en el primer año después del diagnóstico de CEP, probablemente debido al desarrollo de síntomas relacionados con el CCA.
La localización hiliar es la más común y, a menudo, se asocia con la presencia de una estenosis dominante (3). En la mayoría de los casos, las primeras etapas del CCA son asintomáticas. El rápido deterioro de la función hepática, dolor abdominal asociado, pérdida de peso y aumento de la ictericia en pacientes con CEP debe hacer sospechar la presencia de CCA, aunque también pueden ser causados por complicaciones benignas o progresión de la CEP.
El diagnóstico de CCA se basa en una combinación del marcador tumoral CA19-9, varias modalidades de diagnóstico por imagen, citología de cepillado biliar y confirmación anatomopatológica (Ver Tabla 2). Con respecto al CA19-9, conviene recordar que presenta una escasa sensibilidad (se pueden observar niveles bajos en CCA avanzados) y especificidad (pueden aparecer niveles elevados en episodios de colangitis u otras neoplasias malignas). Hasta el 30% de los pacientes con niveles elevados pueden resultar ser falsos positivos.
La RM y la TC podrían visualizar el CCA en estadios precoces, pero existe una elevada dificultad para distinguir las lesiones inflamatorias, benignas y malignas. La combinación de RM/CRM tiene la sensibilidad más alta (sensibilidad 89%, especificidad 75%) y se prefiere para la detección de lesiones pequeñas. Las técnicas de imagen invasivas que incluyen CPRE y colangioscopia son complementarias a las modalidades de imagen no invasivas, ya que brindan la oportunidad de obtener muestras citológicas e histológicas necesarias para el diagnóstico definitivo de displasia o CCA en pacientes con CEP. La ecografía endoscópica (EUS) con aspiración con aguja fina ha demostrado su utilidad para establecer el diagnóstico de CCA, particularmente en pacientes con citología por cepillado negativa. Con respecto a las biopsias transcutáneas, aumentan el riesgo de siembra de células tumorales, por lo que no deben usarse de forma rutinaria.
La falta de técnicas diagnósticas precisas para la detección de estadios tempranos de CCA y las estrategias de tratamiento insuficientes para estadios avanzados, actualmente restringen la capacidad de realizar una vigilancia efectiva de CCA [Ver Tabla 3: sugerencia de seguimiento/diagnóstico precoz de CCA en CEP (al final del artículo) (4)]. Requiriendo especial vigilancia en pacientes recién diagnosticados de CEP.
Las propuestas recomiendan un seguimiento estrecho con RM o ecografía anual en combinación con CA19-9, seguido de CPRE con citología biliar por cepillado y FISH (si está disponible), en los casos en los que exista sospecha clínica y/o por imagen de CCA.
La diversidad clonal intertumoral e intratumoral del CCA es relevante para el desarrollo de estrategias diagnósticas y terapéuticas. El CCA asociado a la CEP se caracteriza por una alta heterogeneidad intertumoral e intratumoral de la expresión de la proteína p53/p16 y alteraciones genéticas en los genes TP53/CDKN2A, lo que indica que estos tumores constan de múltiples subclonas. Las mutaciones missense de TP53 se correlacionan con la sobreexpresión de p53, mientras que las mutaciones nonsense de TP53 se correlacionan con la pérdida de expresión de p53 (5).
- Carcinoma de vesícula biliar: Las enfermedades de la vesícula biliar son hallazgos relativamente comunes la CEP, representadas principalmente por cálculos biliares o colecistitis, que se encuentran en el 25% de los pacientes. Los pólipos ocurren en el 10- 16% de los pacientes, son en su mayoría benignos y se asocian con malignidad en tamaños generalmente mayores de 10
La guía de AGA-CEP recomienda la detección anual de pólipos en la vesícula biliar con ultrasonido en todos los pacientes con CEP (en línea con las Guías de práctica clínica de la European Association for the Study of the Liver (6)) y la colecistectomía si hay pólipos mayores de 8 mm.
Aun así, el adenocarcinoma también puede estar presente en pólipos menores de 5 mm, por lo que se debe considerar la colecistectomía independientemente del tamaño del pólipo. No obstante, previo a la intervención quirúrgica, se recomienda una vigilancia estrecha de los pólipos que no presenten características de alto riesgo de malignidad, ya que hasta el 80% de los mismos no se detectan en las imágenes posteriores.
- Cirrosis y carcinoma hepatocelular: El manejo de la detección de cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC) en pacientes con CEP no debe diferir de la cirrosis secundaria a otras etiologías. Se recomienda el uso de técnicas de imagen para la vigilancia del HCC y también se pueden considerar los niveles de alfafetoproteína (AFP) en Las complicaciones de la cirrosis deben manejarse de acuerdo con las pautas estándar.
Hay estudios sobre las posibles alteraciones en el perfil metabólico sérico como potencial enfoque diagnóstico no invasivo para CCA, HCC y CEP y para distinguir a los pacientes con CCA de aquellos con HCC, así como de CEP (7). Se necesitan estudios de validación a mayor escala en pacientes con diferentes afecciones y etnias para determinar el valor de diagnóstico clínico de dichos biomarcadores.
- EII y neoplasia colorrectal: La CEP-EII, ya sea que se considere CU o enfermedad de Crohn, es casi universalmente colónica (generalmente una pancolitis), con predominio del lado derecho. Por lo tanto, es precisa la realización de una ileocolonoscopia completa en todos los pacientes con CEP (8).
El mayor riesgo de cáncer colorrectal justifica una estrategia de vigilancia estricta de colonoscopia anual desde el momento del diagnóstico para pacientes con CEP-EII (9).
Las pautas actuales recomiendan colonoscopias cada 5 años para buscar colitis en pacientes con CEP sin colitis conocida, y se recomiendan biopsias de rutina para aumentar la detección de EII.
El manejo quirúrgico de CEP-EII puede ser necesario antes o después del trasplante hepático. Tanto la pancolectomía con ileostomía como la colectomía con anastomosis ileoanal con reservorio son factibles y efectivas. La reservoritis es más común en pacientes con CEP-EII, en comparación con pacientes con CU sola. La alternativa de pancolectomía con ileostomía se asocia con riesgo de varices periestomales. La vigilancia del muñón rectal es obligatoria en caso de no resección del mismo.
- Causa de muerte en CEP: Las principales causas de muerte por CEP son CCA (32%), insuficiencia hepática (15%), complicaciones relacionadas con el trasplante (9%) y cáncer colorrectal (8%), lo que demuestra que el aumento del riesgo de neoplasias malignas en la CEP supone un impacto importante en la esperanza de
TRATAMIENTO:
Actualmente no existe una terapia médica efectiva con beneficio clínico en pacientes con CEP. El ácido ursodesoxicólico (UDCA), si bien se considera el estándar de tratamiento, no ha demostrado efectos significativos y consistentes sobre la supervivencia libre de trasplante en la CEP. La prescripción todavía está muy extendida y, a menudo, se emplea un período de prueba de 3 a 6 meses, después del cual la decisión de continuar el tratamiento se basa en la respuesta bioquímica y los posibles beneficios sintomáticos (disminución del prurito)(10). En las regiones donde la prescripción es menos frecuente (norte de Europa y los EE. UU.), los pacientes reciben únicamente tratamiento sintomático y vigilancia clínica con terapia endoscópica y, en última instancia, trasplante hepático como opciones de tratamiento invasivo para las estenosis biliares significativas y enfermedad hepática terminal, respectivamente.
Con respecto al CCA, el trasplante hepático o la cirugía con resección completa representan los únicos tratamientos con intención curativa. El trasplante de hígado tras un tratamiento neoadyuvante, incluida la radioterapia de haz externo combinada con quimioterapia de radiosensibilización, la braquiterapia endoluminal y la quimioterapia de mantenimiento, puede considerarse el tratamiento de elección en pacientes muy seleccionados con enfermedad perihiliar en estadios precoces (I-II) (11).
La quimioterapia sistémica sigue siendo la principal modalidad de tratamiento paliativo para los pacientes que no son candidatos a la cirugía. Un metanálisis realizado en CCA general, combinando los resultados de dos ensayos aleatorizados (ABC-02 [fase III] y BT22 [fase II]), aporta evidencia para el uso de gemcitabina combinada con cisplatino como tratamiento estándar de primera línea. Otras estrategias de tratamiento paliativo incluyen la colocación de stents endoscópicos y la terapia fotodinámica.
PREVENCIÓN DEL CÁNCER EN LA CEP:
Los datos sobre la prevención del cáncer en la CEP son escasos, en gran parte debido a la baja prevalencia de esta entidad. Actualmente no existen agentes farmacológicos que se recomienden de forma rutinaria para la prevención de la tumorogénesis en estos pacientes. Se han estudiado múltiples agentes modificadores de la enfermedad y farmacoterapéuticos potenciales, incluidos atorvastatina, azatioprina, colchicina, budesonida, ácido docosahexaenoico, D-penicilamina, malotilato, metotrexato, metronidazol, minociclina, micofenolato mofetilo, nicotina, pentoxifilina, pirfenodona, prednisolona, tacrolimus, talidomida, y silimarina, todos sin beneficio clínico claro (12). Sin embargo, existen varios agentes farmacológicos que pueden tener un beneficio potencial, por lo que es necesario seguir investigando.
El UDCA ha sido uno de los agentes farmacológicos más estudiados para la CEP hasta la fecha, con ensayos que muestran resultados variables. Aunque su mecanismo de quimioprevención aún no está claro, se cree que actúa a través de alteraciones en el medio ácido biliar colónico, posiblemente reduciendo los niveles de compuestos cancerígenos. En general, las dosis bajas a intermedias de UDCA parecen tener algún beneficio quimiopreventivo mientras que las dosis altas de UDCA se han asociado con un mayor riesgo de efectos adversos, incluido un mayor riesgo de CCR y, por lo tanto, debería ser evitado (13).
La vancomicina oral, se ha utilizado para tratar la CEP y se ha descubierto que mejora significativamente los síntomas clínicos y la bioquímica hepática en algunos pacientes con CEP y EII (14). Sin embargo, aún no se dispone de datos sobre su impacto en la prevención del cáncer (o en la prevención de la CEP recurrente después del trasplante hepático). Actualmente, el uso de vancomicina oral sigue siendo un área de investigación activa.
La curcumina es otro compuesto de interés. Los estudios preclínicos han sugerido que la curcumina tiene efectos antiinflamatorios, antifibróticos y antineoplásicos, principalmente con
respecto a HCC y CCA (15). Aunque no hay ensayos clínicos publicados hasta la fecha sobre sus efectos en las neoplasias malignas hepatobiliares, hay varios estudios en marcha.
Además de los agentes farmacológicos, la prevención puede implicar la minimización de los factores de riesgo modificables de las neoplasias malignas hepatobiliares. Varios estudios han encontrado que el consumo de tabaco y alcohol está asociado con un mayor riesgo de CCA. Sin embargo, no se han publicado estudios que evalúen si dejar de fumar o consumir alcohol puede reducir el riesgo de neoplasias hepatobiliares o la supervivencia en pacientes con CEP.
CONCLUSIONES:
La CEP es una enfermedad hepatobiliar compleja, crónica y progresiva.
Los pacientes con CEP presentan un riesgo significativamente mayor de desarrollar tumores hepatobiliares y colorrectales, particularmente el subgrupo de pacientes con CEP-EII.
Actualmente, no existen agentes farmacológicos probados para la prevención de la carcinogénesis en estos pacientes.
La investigación sobre de la patogenia de la enfermedad, la optimización del diagnóstico precoz, el seguimiento y la detección de tumores malignos y su tratamiento temprano, así como el desarrollo de terapias efectivas para detener la progresión de la enfermedad y mejorar la supervivencia de los pacientes, son aún a día de hoy, necesidades no cubiertas.
Ver anexo
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