Selpercatinib en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): Revisión bibliográfica
Autora principal: Ana Peñas Fernández
Vol. XIX; nº 7; 177
Selpercatinib in non-small-cell lung cancer treatment (NSCLC): literature review
Fecha de recepción: 22/02/2024
Fecha de aceptación: 26/03/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 7 Primera quincena de Abril de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 7; 177
AUTORES
Ana Peñas Fernández a, Nuria Goñi Ros b, Ángela Sánchez-Luis Jiménez c, Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada d, Laura Fernández Cuezva e, María Sabina Gimeno Mingueza f, Ana Marta Riba Torres g, Fátima Mocha Campillo h.
a Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
b Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
c Servicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
d Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
e Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
f Servicio de Medicina Interna, Hospital Royo Villanova, Zaragoza, España.
g Servicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
h Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
RESUMEN
En los últimos años, en el ámbito de la oncología, se han desarrollado diversas líneas de investigación para conseguir tratamientos dirigidos hacia dianas moleculares específicas. Selpercatinib es un medicamento que inhibe el receptor tirosina quinasa RET. Las mutaciones puntuales en este gen o reordenamientos cromosómicos que implican fusiones de RET pueden generar proteínas activadas, impulsando así la proliferación celular en células tumorales. En 2023, este fármaco fue aprobado y financiado en España para su uso en monoterapia en adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado que presentan una fusión del gen RET positiva y que no han sido tratados previamente con un inhibidor de RET. La aprobación se basa en los resultados de dos ensayos clínicos, LIBRETTO-001 y LIBRETTO-431.
PALABRAS CLAVE
Cáncer de pulmón no microcítico, selpercatinib, eficacia, seguridad.
ABSTRACT
In recent years, within the field of oncology, various lines of research have been developed to achieve treatments targeted towards specific molecular targets. Selpercatinib is a drug that inhibits the RET tyrosine kinase receptor. Point mutations in this gene or chromosomal rearrangements involving RET fusions can generate activated proteins, thus driving cell proliferation in tumor cells. In 2023, this drug was approved and funded in Spain for use as monotherapy in adults with advanced non-small cell lung cancer who have a positive RET gene fusion and have not previously been treated with a RET inhibitor. Approval is based on the results of two clinical trials, LIBRETTO-001 and LIBRETTO-431.
KEYWORDS
Non-small-cell lung cancer, selpercatinib, efficacy, security.
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
El carcinoma de pulmón supone una de las principales causas de mortalidad por cáncer en los países desarrollados, representando el 12% de todos los casos de cáncer en España y ocasionando el 20% de las muertes relacionadas con esta enfermedad (1). El consumo de tabaco es el principal factor de riesgo asociado.
Existen dos tipos principales de cáncer de pulmón: el carcinoma microcítico, que abarca aproximadamente el 15-20% de los casos, y el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), que constituye alrededor del 80-85% de los casos (1). Entre los subtipos de CPNM, el adenocarcinoma es el más común, representando el 40%, seguido del carcinoma escamoso, que abarca entre el 25% y el 30%.
La mayoría de los pacientes con CPNM son diagnosticados en etapas avanzadas de la enfermedad, ya sea localmente avanzada o con metástasis. En estos casos, la quimioterapia basada en doblete de platino ha sido el tratamiento estándar durante décadas. Sin embargo, la mediana de supervivencia con este tratamiento es de 10-12 meses para el CPNM de adenocarcinoma y de 15 meses para el CPNM de estirpe escamosa. A pesar de los avances, la tasa de supervivencia a largo plazo sigue siendo baja, con menos del 10% de los pacientes vivos a los 5 años después del diagnóstico.
En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), la detección de alteraciones moleculares ha demostrado ser muy beneficiosa en términos de supervivencia, especialmente cuando se utiliza un tratamiento específico en lugar de la quimioterapia tradicional. Este enfoque no solo reduce los efectos secundarios, sino que también mejora la calidad de vida del paciente.
De acuerdo con el último consenso de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP), se recomienda analizar biomarcadores como EGFR, ALK, ROS-1, BRAF V600E y PD-L1 en muestras de biopsias y citologías (2). Además, se sugiere considerar también la evaluación de MET, RET, HER2, NTRK y KRAS mediante técnicas de secuenciación de próxima generación en pacientes que no presenten mutaciones previamente identificadas.
El gen RET (REarranged during Transfection) desempeña un papel importante en el desarrollo embrionario normal, pero se han observado diversas alteraciones en diferentes tipos de tumores (3). En el CPNM, específicamente, se han identificado fusiones activadoras en aproximadamente el 1-2% de los casos. Estas fusiones conducen a la activación del gen RET, generando una proteína de fusión con actividad tirosina quinasa que mantiene activo de forma constante el receptor codificado por RET.
Los tumores con activación de RET suelen presentarse en personas más jóvenes y no fumadoras en comparación con otros tipos de mutaciones oncogénicas, y tienden a ser menos diferenciados. Sin embargo, es importante destacar que estas características no deben limitar la realización de pruebas de detección. Estos tumores suelen diagnosticarse en etapas avanzadas y con frecuencia presentan metástasis cerebrales.
En cuanto al tratamiento, no existe un enfoque estándar para los pacientes con CPNM portadores de fusiones de RET más allá de la quimioterapia y/o inmunoterapia. Desde 2012, se han utilizado inhibidores de múltiples quinasas como el cabozantinib, que muestran cierta actividad contra RET, aunque con tasas significativas de toxicidad (1).
Selpercatinib es un inhibidor selectivo y potente de la tirosina-quinasa (TK) de RET tanto en la forma natural como en presencia de diversas mutaciones y reordenamientos de este gen La FDA le concedió una aprobación acelerada en mayo de 2020 en base a los datos del ensayo LIBRETTO-001 (4).
Selpercatinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, con fusión del gen RET positiva no tratados previamente con un inhibidor RET y pacientes con cáncer de tiroides avanzado (fusión del gen RET positiva) que requiere tratamiento sistémico tras tratamiento previo con sorafenib y/o lenvatinib. Este fármaco también tiene la indicación en cáncer de tiroides avanzado con fusión del gen RET positiva que requiere tratamiento sistémico tras tratamiento previo con sorafenib y/o lenvatinib (3).
La dosis recomendada varía según el peso corporal. Si el paciente pesa menos de 50 kg se recomienda 120 mg dos veces al día y si pesa 50 kg o más entonces son dosis recomendadas de 160 mg dos veces al día (5). El tratamiento se administra de forma continuada, en ciclos de 28 días, y se mantiene hasta la progresión del tumor o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.
EVIDENCIA CLÍNICA
La información sobre la eficacia y seguridad de selpercatinib en adultos con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado que presentan fusiones en el gen RET se apoyan en los resultados del estudio clínico LIBRETTO-001.
Este ensayo era un estudio multicéntrico, de brazo único y múltiples cohortes. Se realizo en dos etapas, donde en la primera fase, el objetivo principal era determinar la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada para la fase II (6). En la segunda fase, todos los pacientes recibieron la dosis recomendada de 160 mg dos veces al día. Los datos se recogieron de 356 pacientes de 12 años o mayores con un buen estado general (ECOG 0-2) que presentaban tumores de pulmón avanzados o metastásicos con reordenamientos en el gen RET.
EFICACIA
Dentro del conjunto de 356 pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico, 69 pacientes no tenían historial previo de tratamiento, mientras que 247 sí habían recibido previamente quimioterapia basada en platino. Ambos grupos de pacientes se tuvieron en cuenta para el análisis de eficacia y seguridad, pero se evaluaron por separado.
Dentro del grupo de los no tratados previamente, la gran mayoría de los pacientes (98.6%) presentaba enfermedad metastásica, y el 23.2% de ellos tenían metástasis cerebrales al inicio, según la evaluación del investigador (6). Es importante resaltar que se observó una tasa de respuestas objetivas del 84,1%, con una mediana de duración de estas respuestas de 20,2 meses (7). La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 1,81 meses, coincidiendo con la primera evaluación radiológica. Además, hasta el momento del cierre de la base de datos, no se había alcanzado la mediana de supervivencia global.
De los 37 pacientes (representando el 53,6% del total) que interrumpieron el tratamiento con selpercatinib, un 37,7% lo hicieron debido a la progresión de la enfermedad, un 8,7% por efectos secundarios, un 2,9% fallecieron y en un 4,3% la suspensión fue decidida por el propio paciente.
En cuanto al grupo de pacientes que sí que recibieron tratamiento previo, la gran mayoría de los pacientes (97.2%) presentaba enfermedad metastásica en el momento del reclutamiento, y el 31.2% tenían metástasis en el sistema nervioso central. Según los datos recopilados hasta junio de 2021, selpercatinib demostró una tasa de respuesta objetiva evaluada por RCI del 61.1%, con 18 pacientes (7.3%) alcanzando una respuesta completa y 133 pacientes (53.8%) logrando una respuesta parcial. La mediana de duración de la respuesta fue de 28.58 meses (8). Además, el 73.1% de los pacientes mantuvieron una respuesta durante al menos 12 meses, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 24.94 meses.
Más adelante en el año 2021, se realizó el ensayo clínico LIBRETTO-431(8). Este fue un ensayo de fase 3, aleatorio y abierto, que evaluó selpercatinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con fusión RET positiva que no habían recibido tratamiento previamente. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir o bien selpercatinib a dosis recomendadas, o pemetrexed junto con la elección del tratamiento con platino del investigador, con o sin pembrolizumab cada 21 días.
La población incluida en el análisis de intención de tratar con pembrolizumab consistió en 212 pacientes, quienes fueron aleatorizados para recibir selpercatinib (129 pacientes) o una combinación de quimioterapia y pembrolizumab (83 pacientes). La mayoría de estos pacientes eran mujeres, tenían menos de 65 años y nunca habían fumado.
En el estudio, se observó que un mayor porcentaje de pacientes mostraron una respuesta objetiva al tratamiento cuando recibieron selpercatinib en comparación con aquellos en el grupo de control. Específicamente, el 84% de los pacientes tratados con selpercatinib mostraron una respuesta objetiva, en contraste con el 65% de los pacientes en el grupo de control. La mediana del tiempo necesario para que los pacientes experimentaran una respuesta fue similar entre ambos grupos, siendo de aproximadamente 1.45 meses con selpercatinib y 1.53 meses con el tratamiento de control (9). Además, se observó que las respuestas obtenidas con selpercatinib fueron más duraderas en comparación con el tratamiento de control. La mediana de la duración de la respuesta fue de 24.2 meses en el grupo tratado con selpercatinib, mientras que en el grupo de control fue de 11.5 meses.
Aunque los datos sobre la supervivencia global aún no están completamente desarrollados, se pudo analizar que, hasta el momento de este análisis intermedio, que incluyó el 28.6% de la información esperada (correspondiente a 50 muertes), no se ha alcanzado una conclusión definitiva. La meta era alcanzar un total de 175 muertes en la población de intención de tratar para poder evaluar la supervivencia global de manera más completa.
Después de un seguimiento promedio de unos 21 meses, se encontró que más del 76% de los pacientes en cada grupo seguían vivos en la fecha establecida para el análisis (10). Entre los pacientes que inicialmente estaban asignados al azar al grupo de control y que posteriormente dejaron de recibir el tratamiento planificado o se retiraron del estudio antes de recibirlo, aproximadamente el 60% optó por recibir selpercatinib dentro del mismo ensayo. Además, un 15% adicional decidió recibir un inhibidor selectivo de RET fuera del contexto del ensayo clínico.
SEGURIDAD
Los datos de seguridad de selpercatinib proceden de 796 pacientes del estudio LIBRETTO-001 que recibieron al menos una dosis de selpercatinib a fecha de corte de datos de 15 de junio de 2021. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de bajo grado e incluyeron xerostomía, diarrea, hipertensión, aumento de transaminasas, edema periférico y fatiga (5).
En un 41% de los pacientes fue preciso una reducción de dosis y la suspensión permanente se produjo en el 8,0%, si bien tan solo en el 3% fueron considerados relacionados con selpercatinib. Las reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión permanente (2 o más pacientes) incluyeron un aumento de la ALT (0,6%), fatiga (0,6%), un aumento de la AST (0,5%), hipersensibilidad (0,3%) y trombocitopenia (0,3%) (6).
Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron dolor abdominal (2,5%), hipersensibilidad (2,0%), diarrea (1,9%), aumento de la ALT (1,5%) y aumento de la AST (1,5%). Se notificaron casos de hipersensibilidad, siendo el 1.9% de grado 3. La prolongación del intervalo QT grado 3 se notificó en el 4.8% de los pacientes. No se produjeron episodios de Torsade de Pointes, muertes súbitas ni episodios de taquicardia ventricular y ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a esta toxicidad. Se comunicaron hemorragias grado ≥ 3 en un 3% de los pacientes, incluyendo 0.4% de grado 5, ninguno de ellos relacionado con el fármaco (7).
CONCLUSIONES
En el contexto de la continua lucha contra el cáncer, este estudio arroja hallazgos esperanzadores. Los datos primarios destacan que la tasa de respuestas objetivas (TRO), medida por una revisión central independiente, mostró un 84.1% en pacientes sin tratamiento previo. Este grupo experimentó un 5.8% de respuestas completas y un 78.3% de respuestas parciales. Mientras tanto, en pacientes previamente tratados, la TRO fue del 61.1%, con un 7.3% de respuestas completas y un 53.8% de respuestas parciales. La duración mediana de la respuesta (DR) fue de 20.2 meses para los no tratados previamente y de 28.58 meses para los tratados previamente.
Lo más sorprendente es que estas respuestas no estuvieron vinculadas a ningún gen específico. En cuanto a la supervivencia, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 22 meses para pacientes sin tratamiento previo y de 24.94 meses para aquellos con tratamiento previo. La supervivencia global (SG) aún no se había alcanzado en ninguno de los grupos en el momento del análisis, pero las tasas estimadas a los 36 meses fueron del 57.1% y 58.5% para pacientes sin y con tratamiento previo, respectivamente.
En un ensayo clínico denominado LIBRETTO-431, la supervivencia sin progresión fue de 24.8 meses con selpercatinib, en comparación con 11.2 meses en el grupo de control. Esto representa un avance significativo (p <0.001), con un porcentaje del 84% de pacientes que mostraron una respuesta objetiva con selpercatinib, en comparación con el 65% en el grupo de control.
La disponibilidad de datos a largo plazo es limitada y se basa en un número reducido de pacientes. Además, la ausencia de un grupo de comparación complica la evaluación del perfil de seguridad de selpercatinib en relación con otras alternativas terapéuticas. Entre los efectos adversos más frecuentes de cualquier grado se incluyen el edema, la diarrea, la fatiga, la sequedad de boca, la hipertensión, el aumento de las enzimas hepáticas ALT y AST, las náuseas y la erupción cutánea.
También se reportaron eventos adversos graves relacionados con selpercatinib, como reacciones de hipersensibilidad, aumentos en las enzimas hepáticas ALT y AST, derrame pleural, estreñimiento, náuseas, alteraciones en el intervalo QT del electrocardiograma y hematoma retroperitoneal. Los eventos adversos que con mayor frecuencia resultaron en la interrupción de la dosis incluyeron aumentos en ALT y AST, diarrea e hipertensión. Algunos efectos adversos llevaron a la interrupción permanente de selpercatinib, destacando el aumento de ALT y AST, la fatiga y la sepsis. No se observaron diferencias significativas en la toxicidad entre los pacientes sin tratamiento previo y los previamente tratados.
En resumen, aunque los datos sobre el uso de selpercatinib en la primera línea se basan en un grupo pequeño de pacientes del ensayo LIBRETTO-001, los resultados del ensayo LIBRETTO-431, publicados en octubre de 2023, refuerzan la evidencia en este contexto y proporcionan nuevos datos comparativos frente a la quimioterapia con o sin inmunoterapia. En esta comparación, selpercatinib muestra ventajas sobre la quimioterapia basada en platino con o sin pembrolizumab.
BIBLIOGRAFÍA
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- HAS (Haute Autorité de Santé) RETSEVMO (selpercatinib) – Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Actualización 17/02/2023. Disponible en https://www.has-sante.fr/jcms/p_3412892/fr/retsevmo-selpercatinib-cancer-bronchique-non-a-petites-cellules-cbnpc