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SIADH de causa farmacológica: caso clínico y revisión del tema

Las situaciones en que existe una alteración en la eliminación renal de agua pueden clasificarse según el estado del volumen extracelular (hipovolemia, euvolemia o hipervolemia) y esta clasificación resulta muy útil para el diagnóstico etiológico.

  • En la hiponatremia hipovolémica, las pérdidas de sodio pueden tener origen renal o extrarrenal y van asociadas a signos de deshidratación y de disminución del volumen circulante efectivo. El estímulo de la sed y de la secreción de ADH están incrementados. Las causas de pérdida renal de sodio pueden ser diuréticos, sustancias osmóticas, nefropatías intersticiales con pérdida de sal, o déficit de mineralcorticoides.

Las causas de pérdidas extrarrenales de sodio pueden ser vómitos, diarrea o sudoración excesiva2,3.

  • La hiponatremia hipervolémica se da en insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática,  síndrome nefrótico y la insuficiencia renal, en las cuales existe una retención acuosa con un volumen extracelular alto pero con disminución del volumen circulante efectivo. Se caracterizan por la aparición de edemas2,3.
  • La hiponatremia en que el volumen extracelular es normal son la causa de alteraciones endocrinas como el hipotiroidismo o el déficit de glucocorticoides, aunque las causas más frecuentes son el SIADH y los medicamentos1,2,3.

SIADH

En el SIADH hay una liberación inapropiada de ADH en ausencia de hiperosmolaridad o de hipovolemia. El diagnóstico es por exclusión, cuando no se consigue identificar ninguna otra causa de hiponatremia5. Debe sospecharse en pacientes con hiponatremia (sodio<135mM/l), orina concentrada (osmolaridad >300 mOsm/kg), osmolaridad plasmática baja (<280 mOsm/kg, en todo caso menor que la urinaria), excreción urinaria de sodio alta (>20 mM/l, pero puede ser<20 mM/l si la ingesta de sodio es baja), en ausencia de hipovolemia, edemas, hipotensión ortostática, deshidratación, fallo cardíaco o cirrosis, y con función renal, suprarrenal y tiroidea normales1,4,5,6, como en el caso de nuestro paciente.

Generalmente es secundario a medicamentos y es la causa más frecuente de hiponatremia en pacientes hospitalizados4.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas están relacionados con la intensidad y rapidez de la caída en la concentración plasmática de sodio. Esta caída provoca un gradiente osmótico entre el medio extracelular y el intracelular en el tejido cerebral causando la entrada de agua en las células, incrementando el volumen intracelular y produciendo edema tisular, incremento de la presión intracraneal y síntomas neurológicos.

Los pacientes con hiponatremia leve (130–135mM/l) generalmente están asintomáticos. Cuando el sodio cae hasta 125–130mM/l aparecen náuseas y malestar general. Si el sodio baja aún más (<125mM/L) aparecen cefalea, letargia y desorientación. En hiponatremias intensas y de rápida instauración (en 48h) pueden presentarse convulsiones, coma, daño cerebral permanente, parada respiratoria, herniación cerebral y muerte.

Si la instauración es más gradual, el tejido cerebral se autorregula mediante el transporte primero de sodio y potasio, y después de solutos orgánicos desde el compartimento intracelular al extracelular. De esta manera en la hiponatremia crónica se extrae agua, mejora el edema cerebral y los síntomas son menos llamativos2,4.

Para el correcto diagnóstico, es necesaria una historia clínica cuidadosa.

Hiponatremia y SIADH por medicamentos

Diversos medicamentos se han asociado a hiponatremia y/o SIADH, incluyendo fármacos de uso común como antidepresivos, antipsicóticos y diuréticos, además de los análogos de la ADH, algunos antiepilépticos y otros fármacos como benzodiacepinas, metadona y algunos citostáticos2,3,4,6 .

Los antidepresivos son los medicamentos para los que existe más información relacionada con esta reacción adversa.

Antidepresivos

Aunque su mecanismo exacto de producción se desconoce, se ha sugerido que se debería a un aumento en la liberación de ADH o a una potenciación de su acción. Algunos estudios en animales han apuntado al papel de la serotonina en la síntesis y liberación de ADH. Por ese motivo se ha propuesto que la estimulación serotoninérgica inducida por los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos con acción serotoninérgica contribuiría a un incremento de la liberación de esta hormona5,7. En el caso de nuestro paciente la responsable es la fluoxetina.

Se ha estimado que el riesgo de hiponatremia en pacientes tratados con algún antidepresivo es de más del doble que en los no usuarios, y que este riesgo se multiplica por 4 entre los tratados con antidepresivos con acción serotoninérgica (ISRS, clomipramina y venlafaxina)8.

Además del tratamiento concomitante con diuréticos, otros factores de riesgo de hiponatremia asociada al uso de ISRS que se han propuesto son el sexo femenino y los niveles previos de sodio bajos5,6,7,10,11,12,13,14,15.

En las diversas series de casos publicadas, el tiempo medio de aparición de la reacción es de alrededor de 15 días; la mayoría de los casos aparecen en el primer mes de tratamiento5,7,9,10,12,14,15. La reaparición de la hiponatremia en algunos pacientes cuando se les readministra el mismo u otro ISRS sugiere que se trata de un efecto de clase de estos antidepresivos12,14. La mayoría de los pacientes se recuperan en las dos semanas siguientes a la retirada del fármaco7,12,14,15.

Antipsicóticos

También hay casos descritos de hiponatremia por SIADH en antipsicóticos clásicos y atípicos16,17.

Se ha propuesto que este efecto estaría mediado por la acción de la serotonina sobre los receptores centrales 5-HT2 y 5-HT1c, induciendo la liberación de ADH, y sobre la medula renal, aumentando los efectos de la ADH a este nivel16. No obstante, en tanto que los antipsicóticos clásicos no ejercen sus efectos a través de los receptores serotoninérgicos, se ha sugerido que el bloqueo prolongado de los receptores dopaminérgicos D2 podría estimular la liberación de ADH e incrementar su respuesta periférica17.

Diuréticos

Los diuréticos son una de las causas más frecuentes de hiponatremia grave (35% según la FEDRA), que puede desarrollarse de manera rápida en presencia de insuficiencia cardiaca congestiva o hipovolemia o bien en pacientes ancianos. Los más implicados son los diuréticos tiazídicos6,18.

Se cree que en la producción de hiponatremia por tiazidas intervienen una inhibición de la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado distal, una alteración en la capacidad de dilución urinaria, una estimulación de la secreción de ADH y una depleción intracelular de potasio18,19.

Antiepilépticos

La hiponatremia se ha descrito como efecto indeseado de los antiepilépticos carbamazepina y oxcarbazepina. La hiponatremia aparece en el 25% de las notificaciones de oxcarbazepina, frente al 9% de las de valproico o al 4% de las de carbamazepina  de FEDRA.  El mecanismo no está bien aclarado pero se cree que está mediado bien por una acción directa sobre el túbulo colector, bien por un incremento en la sensibilidad a las acciones de la ADH a este nivel. En cualquier caso, el resultado es un incremento en la reabsorción de agua en el túbulo colector6,20,21,22,23

Se trata de una reacción adversa que aparece más frecuentemente con oxcarbazepina que con carbamazepina24.

El uso concomitante de diuréticos, la edad avanzada y el uso de dosis altas favorecen su aparición6,20,22. También se ha propuesto como factor de riesgo el sexo femenino22.

Su aparición, generalmente durante los 3 primeros meses de tratamiento, requiere plantearse la reducción de las dosis o la suspensión de la medicación25.

Desmopresina

La desmopresina es un análogo de la ADH con mayor actividad antidiurética y mayor duración de acción.  Se utiliza en el tratamiento de la diabetes insípida y la enuresis nocturna primaria. La hiponatremia por este fármaco es una reacción adversa infrecuente pero potencialmente grave y claramente explicable por su mecanismo de acción. Aparece fundamentalmente por sobredosificación o uso inapropiado y por una ingesta elevada de líquidos concomitante6,26. Es más frecuente con el uso de desmopresina por vía intranasal26.

Conclusiones

La hiponatremia es un trastorno electrolítico muy frecuente y potencialmente grave que en algunas ocasiones puede estar causada  por medicamentos. Por este motivo, es esencial incluir a los fármacos en el diagnóstico diferencial. Tenemos que tener en cuenta que los medicamentos más relacionados con este efecto indeseado son de elevado consumo tanto en la población general como en la población de más edad.

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