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Síndrome Antifosfolipídico, revisión del tema: a propósito de un caso

Síndrome Antifosfolipídico, revisión del tema: a propósito de un caso

Autora principal: Sonia Angós Vázquez

Vol. XVIII; nº 1; 25

Antiphospholipid syndrome, review of the topic: about a case

Fecha de recepción: 28/11/2022

Fecha de aceptación: 29/12/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 1 Primera quincena de Enero de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 1; 25

AUTORES:

Sonia Angós Vázquez. Médico Interno Residente de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

Alba Moratiel Pellitero. Médico Interno Residente de Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

Aida Montero Martoran. Médico Interno Residente de Urología Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

Rosana Urdániz Borque. Médico Interno Residente de Endocrinología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

María del Mar Soria Lozano. Médico Interno Residente de Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

María del Mar Munuera Jurado. Médico Interno Residente de Otorrinolaringología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

RESUMEN:

El Síndrome Antifosfolipídico es una enfermedad autoinmune sistémica que asocia una importante morbimortalidad. Está caracterizada por la presencia de eventos clínicos tromboembólicos u obstétricos. Para realizar el diagnóstico de dicha enfermedad se requiere la presencia de trombosis de repetición, abortos espontáneos y/o pérdidas fetales, asociados a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF o aFL) positivos (anticoagulante lúpico, anticardiolipina y anti-β2 glicoproteína I) en dos determinaciones separadas por al menos, doce semanas. La manifestación clínica más frecuente es la trombosis venosa profunda, sin embargo puede afectar a cualquier territorio del sistema venoso o arterial. El tratamiento de elección para estos pacientes en caso de eventos tromboembólicos es la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular en el evento agudo y posteriormente paso a mantenimiento con antivitamina K oral. El tiempo de duración del tratamiento depende de las características clínicas y analíticas del paciente, pudiendo llegar a ser indefinido en gran parte de los casos.

PALABRAS CLAVE: síndrome antifosfolipídico, anticuerpos antifosfolipídicos, diagnóstico de síndrome antifosfolipídico, tratamiento del síndrome antifosfolipídico.

ABSTRACT:

Antiphospholipid syndrome is a systemic autoimmune disease associated with significant morbidity and mortality. It is characterized by the presence of thromboembolic or obstetric clinical events. To make the diagnosis of this disease, the presence of recurrent thrombosis, spontaneous abortions and/or fetal loss is required, associated with the presence of positive antiphospholipid antibodies (APA or aPL) (lupus anticoagulant, anticardiolipin and anti-β2 glycoprotein I) in two cases separated by at least twelve weeks. The most frequent clinical manifestation is deep vein thrombosis, however it can affect any territory of the venous or arterial system. The treatment of choice for these patients in the event of thromboembolic events is anticoagulation with low molecular weight heparin in the acute event, followed by oral antivitamin K. The duration of the treatment depends on the clinical and analytical characteristics of the patient, and may be indefinite in most cases.

KEYWORDS: antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies, antiphospholipid syndrome diagnosis, antiphospholipid syndrome treatment.

CASO CLÍNICO:

Mujer de 36 años, obesa, con antecedente de trombosis venosa profunda de miembro inferior el año previo y aborto a los 5 meses de gestación hace 6 años. Acude a urgencias por disnea y dolor torácico de reciente aparición, se diagnostica tromboembolismo pulmonar agudo y se inicia tratamiento con heparina de bajo peso molecular. Durante el estudio etiológico se objetiva positividad para anticoagulante lúpico y anticardiolipina tanto IgM como IgG, además, se objetivó positividad para Anticuerpos antinucleares y Anti-DNA. Se repitió el examen a las 12 semanas persistiendo positividad para el anticoagulante lúpico y anticardiolipina IgM, por lo que se llegó al diagnóstico de Síndrome Antifosfolipídico (SAF). Además cumplia criterios tambien de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) ; presentaba nefropatía grado II, poliartritis, hipocomplementemia y presencia de anticuerpos positivos; por lo que el diagnóstico final fue de SAF secundario a LES. Se cambió el tratamiento anticoagulante a un fármaco antivitamina K vía oral el cual se mantiene hasta el momento y probablemente se mantenga de por vida. Se inició también tratamiento con hidroxicloroquina hasta la actualidad sin haber precisado tratamiento con inmunosupresores. Actualmente persiste la positividad del anticoagulante lúpico, sin embargo, el resto de anticuerpos antifosfolipídicos se han negativizado, la paciente se encuentra en tratamiento con acenocumarol con buen control y no ha vuelto a presentar ningún evento tromboembólico.

METODOLOGÍA:

Se ha llevado a cabo una revisión de la bibliografía existente del Síndrome Antifosfolipídico ante la presencia de varios casos de pacientes con dicha patología. Se presenta el caso de una paciente con diagnóstico de Síndrome Antifosfolipídico.

Se realizó una búsqueda bibliográfica de la literatura disponible hasta Abril del 2021 en las principales bases de datos electrónicas: PubMed (MEDLINE), EMBASE (Elsevier), Cochrane y UpToDate en búsqueda de la mejor evidencia posible (metaanálisis, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas) sobre el tema a tratar. Los idiomas utilizados en la búsqueda fueron el español y el inglés. Los términos clave del tesauro (MeSH) utilizados para la búsqueda fueron “antiphospholipid syndrome”, “antiphospholipid antibodies”, “antiphospholipid syndrome diagnosis”, “antiphospholipid syndrome treatment”, etc.

DEFINICIÓN:

El síndrome antifosfolipídico (SAF) o síndrome de Hughes (descrito por primera vez en 1983) es una enfermedad autoinmune, multisistémica, de etiología desconocida, que consiste en trombosis de repetición, abortos espontáneos y pérdidas fetales, asociados a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF o aFL). Clínicamente se caracteriza por la aparición de eventos trombóticos, sobre territorio venoso y/o arterial, en vasos de pequeño o gran calibre; otra de las manifestaciones más características son las complicaciones obstétricas. Esta clínica debe asociarse a la presencia confirmada y persistente de AAF; estos anticuerpos son el anticoagulante lúpico (AL), los anticuerpos anticardiolipina (aCL) y los anti-β2 glicoproteína I (aB2GPI). Estos anticuerpos reaccionan con las proteínas plasmáticas de unión a fosfolípidos, complejos fosfolípido-proteína y fosfolípidos aniónicos que se encuentran expresados en diferentes células corporales (plaquetas, células endoteliales, monocitos, fibroblastos y trofoblastos) generando un estado protrombótico 1,2,3 .

Es importante realizar un diagnóstico precoz de esta enfermedad, no solo para la prevención secundaria de las posibles recurrencias, sino también como prevención primaria de la enfermedad, de modo que así se instaure el tratamiento adecuado lo antes posible y se evite la morbimortalidad asociada a esta patología.

El Síndrome Antifosfolipídico se divide en primario o secundario en dependencia de si se asocia o no a otra enfermedad autoinmune. La enfermedad autoinmune que más frecuentemente se encuentra implicada en el SAF secundario es el Lupus Eritematoso Sistémico (LES); alrededor de un 30-40% de los pacientes con LES presentan AAF, sin embargo, tan solo un 15% de ellos tiene el síndrome antifosfolipídico completo 3 .

La incidencia del SAF es de 5/100.000 individuos por año y la prevalencia estimada es de 40-50 casos/100.000 habitantes, constituyendo la principal causa de trombofilia adquirida.

CLÍNICA:

Las manifestaciones clínicas del SAF incluyen los eventos trombóticos venosos y arteriales, de pequeño y gran vaso , y las manifestaciones obstétricas (Tabla 1).

El criterio clínico necesario es la presencia de uno o más episodios de trombosis vascular confirmada en cualquier órgano en ausencia de vasculitis (excluyéndose la tromboflebitis superficial, siempre y cuando no cumplan criterios de TVP). La trombosis venosa es más frecuente que la arterial, y alrededor de un 10% de los pacientes presentan ambos tipos de evento. Ésta puede afectar a vasos de cualquier tamaño. La histología muestra trombosis en ausencia de inflamación de la pared vascular.

La manifestación clínica más frecuente es la trombosis venosa profunda de las extremidades (39%), asociada a TEP en un 14% de las ocasiones, aunque puede afectar a cualquier parte del sistema venoso. Otras manifestaciones venosas menos frecuentes son el síndrome de Budd-Chiari, la trombosis venosa mesentérica, cerebral, retiniana o adrenal. Entre las manifestaciones arteriales destaca el ictus en un 20% de los pacientes, la demencia vascular derivada de múltiples infartos cerebrales se encuentra en un 3% de las personas que sufren SAF y los Accidentes Isquémicos Transitorios (AIT) en un 11% de estos 1, 3.

La enfermedad coronaria con infarto cardiaco o angina de pecho es una manifestación menos común (8%), sin embargo, la isquemia miocárdica subclínica, puede estar infradiagnosticada y acabar por empeorar la calidad de vida de estos pacientes 4.

Otras manifestaciones isquémicas arteriales son la migraña (20%), la encefalopatía (1%), corea (1%), epilepsia (7%), livedo reticularis, Sdr. de Sneddon (hasta un 60% de los pacientes con Sdr. de Sneddon secundario tienen un SAF), mielopatía transversa (0.5%) y afectación ocular (3%), etc 1, 5.

Las manifestaciones obstétricas incluyen la pérdida fetal, la insuficiencia placentaria, el crecimiento intrauterino retardado (CIR), la eclampsia, preeclampsia, la rotura prematura de membranas y el parto pretérmino.

La preeclampsia (asociación de HTA, edemas y proteinuria a partir de la semana 20 de embarazo) se encuentra en un 10% de las mujeres que presentan SAF, mientras que la eclampsia (convulsiones en paciente con HTA tras 20 semanas de embarazo) se observa en un porcentaje menor, un 4%. En un 10% de los casos se acaba produciendo un parto prematuro, y hasta un 5% de las gestaciones en mujeres con SAF puede desarrollarse un síndrome HELLP (hemólisis, aumento enzimas hepáticas y trombocitopenia) 1 .

Según el estudio cooperativo europeo, si el SAF-O se manifiesta antes de la semana 10, el aborto se produce en un 35% de las gestaciones, y un 17% acabarán con muerte fetal 1 . Del total de mujeres que presentan pérdidas fetales recurrentes, tan solo entre un 10 y un 15% presentan AAF positivos. La probabilidad de encontrar estos anticuerpos en la etapa prenatal es menor de un 2% de todos los embarazos, por lo que, en la actualidad, la determinación de los AAF en el screening prenatal no está indicada 3 . Como se ha comentado previamente, actualmente es una entidad diferenciada conocida como SAF-Obstétrico. Las mujeres en edad fértil pueden manifestar esta enfermedad inicialmente con problemas para la fertilidad, abortos prematuros y aumento de la morbimortalidad maternofetal. Estas complicaciones no son debidas únicamente al evento primario trombótico, sino también a la presencia de los AAF y su acción frente a proteínas corporales; se ha observado que las pacientes con SAF obstétrico tienen un aumento de riesgo de trombosis durante el puerperio y en los años siguientes a la gestación en comparación con las mujeres que no sufren esta patología 1 .

Algunas de las manifestaciones clínicas que no forman parte de los criterios diagnósticos de SAF son la migraña, las convulsiones, la trombosis venosa superficial, las úlceras cutáneas, la trombocitopenia, corea, la mielopatía transversa (especialmente en pacientes con LES), microangiopatía trombótica renal, valvulopatías cardiacas (14%, especialmente mitral, seguida de la aórtica) o el livedo reticularis, además también puede presentarse clínica articular en forma de artralgias o artritis. La trombocitopenia suele ser moderada (50-100 x109 plaquetas) y clínicamente benigna, se encuentra presente en un 22% de los pacientes y habitualmente no requiere tratamiento; es destacable que la trombocitopenia formó parte de los criterios diagnósticos iniciales de SAF. También puede objetivarse anemia hemolítica autoinmune, especialmente en el SAF asociado a LES 1, 3, 4 .

DIAGNÓSTICO:

El diagnóstico del Síndrome Antifosfolipídico está basado en una serie de criterios clínicos y de laboratorio (Tabla 2).

Los criterios clínicos incluyen la presencia de trombosis venosas/arteriales y pérdidas fetales recurrentes, mientras que los criterios analíticos suponen la presencia de anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y/o anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (AL, aCl, aB2GPI.) mantenidos en determinaciones separadas por, al menos 12 semanas.

Para establecer el diagnóstico definitivo de Síndrome Antifosfolipídico, es necesario cumplir al menos un criterio clínico y uno de laboratorio, este último encontrado en dos ocasiones separadas por 12 semanas 1,6 .

El SAF ha sido considerado como una enfermedad tromboembólica; sin embargo, en el grupo que presenta complicaciones obstétricas asociadas, solo un pequeño porcentaje de las pacientes tendrá eventos trombóticos (tanto sistémicos como uteroplacentarios). Parece que los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el SAF asociado a morbilidad obstétrica (SAF-O) son diferentes al SAF trombótico, ya que en el primero, la progresión a trombosis y LES es menos frecuente 2 .

En 2013 en Río de Janeiro (Brasil), se propuso separar como dos entidades diferentes el SAF trombótico y el asociado a morbilidad obstétrica (SAF-O), proponiendo nuevos criterios clínicos para el último: pérdida gestacional embriónica y preembriónica temprana, muerte fetal temprana, infección asociada a insuficiencia placentaria, infertilidad y modificaciones en los criterios de laboratorio. Las complicaciones obstétricas no tendrían que ver únicamente con el evento primario trombótico si no también con el estado protrombótico que supone en sí el propio embarazo y una serie de procesos inmunológicos relacionados con los AAF y sus mecanismos de acción, así como la posible relevancia de otros anticuerpos no estandarizados en el diagnóstico de SAF 2 .

El concepto de SAF-O implica pues, los mismos criterios diagnósticos que el SAF trombótico; aunque actualmente es una entidad nosológica diferenciada. Existen mujeres en las que no se encuentran evidencias suficientes para realizar el diagnóstico de SAF Obstétrico, sin embargo, no consiguen que el embarazo llegue a término. Para este tipo de pacientes se ha propuesto el uso de criterios clínicos no convencionales (combinación de criterios clínicos clásicos asociados a criterios de laboratorio no convencionales, o, criterios clínicos no convencionales, asociados a criterios de laboratorio clásicos), con el fin de poder dar un tratamiento efectivo y evitar la morbimortalidad asociada en este tipo de pacientes (Tabla 3).

TRATAMIENTO:

La anticoagulación es el tratamiento por excelencia del SAF. El tratamiento de elección para la trombosis aguda es la heparina de bajo peso molecular y el de mantenimiento el acenocumarol. El tiempo de duración del tratamiento  depende de la historia del  paciente, pudiendo ser indefinido. Para los casos más graves se utilizan además, anticoagulantes de nueva generación, rituximab o inmunosupresores orales.

El tratamiento estándar en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa en fase aguda es la heparina no fraccionada (HNF) o heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis terapéuticas, y posterior paso a AVK de manera indefinida en la mayoría de los casos 1, 7 . El INR objetivo en el caso de presentar eventos tromboembólicos venosos es de 2,0 a 3,0. En ocasiones, a pesar de un correcto tratamiento, estos pacientes pueden padecer nuevos episodios trombóticos, lo cual lleva a incrementar el nivel de anticoagulación (aumento del rango de INR), pautar HBPM o asociar ácido acetilsalicílico (AAS) 1 . El tratamiento a largo plazo con AVK supone un reto para los pacientes debido a las posibles interacciones con fármacos y alimentos, los controles periódicos y el estrecho margen terapéutico. Como alternativa a los AVK en pacientes con SAF, se planteó la utilización de los nuevos anticoagulantes orales directos (ACOD) entre los que se encuentran el dabigatran, rivaroxaban y apixaban, sin embargo aún no se ha demostrado su eficacia, especialmente en los pacientes que tienen un riesgo elevado trombótico 1 . Varios estudios en los que compararon AVK con rivaroxaban demostraron que había más recurrencias en el grupo del rivaroxaban, especialmente de eventos isquémicos, y por tanto, el efecto de este era menor que el de la warfarina 7, 8 . De modo que en términos generales no se aconseja, incluso, se contraindica el uso de los nuevos anticoagulantes como tratamiento del SAF en pacientes de alto riesgo trombótico. El tratamiento en pacientes que han sufrido trombosis arterial es más controvertido, tan solo hay dos estudios en los que se han comparado tratamientos, estos incluyen pocos pacientes y no llegan a un consenso. Existe debate entre la utilización de AVK, terapia antiagregante o una combinación de estas. Algunos grupos defienden incluso, el uso único de terapia antiplaquetaria basándose en que el riesgo de sangrado es menor. El tratamiento que se administra generalmente varía entre unos grupos de expertos que defienden el uso de AAS o clopidogrel junto a AVK con un INR objetivo de 2,0-3,0; y otros que defienden el uso de AVK para conseguir un INR entre 3,0 y 4,0 6, 7, 8, 9, 10 . En el caso de estos pacientes, no está recomendado el uso de nuevos anticoagulantes.

PREVENCIÓN:

Como se ha comentado previamente, no todos los pacientes que presentan AAF positivos van a presentar algún evento clínico, sin embargo, sí que hay un aumento de 3 veces el riesgo de sufrir episodios trombóticos en este tipo de pacientes, especialmente en aquellos que presentan factores de riesgo cardiovascular (HTA, dislipemia, tabaquismo), la presencia de otras manifestaciones de SAF (trombocitopenia por ejemplo) y de otras enfermedades autoinmunes, especialmente LES. En los pacientes que además de tener AAF positivos, padecen ya una enfermedad autoinmune como es el LES, el riesgo de sufrir eventos tromboembólicos aumenta hasta un 2% por año. Por tanto, en estos pacientes, es especialmente importante el control y la prevención de los factores de riesgo cardiovascular (HTA, DLP, obesidad, tabaco, sedentarismo) mediante una dieta equilibrada baja en sal y en azúcares, la realización de ejercicio físico de manera regular, y la insistencia en el tratamiento de estas patologías en cuanto sean diagnosticadas mediante antihipertensivos, hipolipemiantes, etc. Además, se recomienda la profilaxis farmacológica en situaciones que supongan un aumento del riesgo protrombótico como puede ser una cirugía potente o un periodo largo de inmovilización; esta profilaxis se lleva a cabo mediante heparina de bajo peso molecular (HBPM), pudiendo utilizarse AAS o hidroxicloroquina como profilaxis primaria en pacientes con diagnóstico de LES 1, 7, 11 . La tromboprofilaxis secundaria se realiza con anticoagulantes orales tipo antagonistas de la vitamina K (Sintrom) 2 .

– Prevención secundaria

Los pacientes con diagnóstico de SAF y trombosis presentan recidivas frecuentes sin tratamiento antitrombótico, del 70% a los 5 años, especialmente en el periodo inmediatamente posterior (6 meses) tras el fin de la anticoagulación, por ello, se recomienda el tratamiento anticoagulante indefinido y la evaluación periódica del riesgo-beneficio de dicho tratamiento. Es importante individualizar el tratamiento según el riesgo de nuevos eventos trombóticos. Los pacientes con mayor riesgo son los que han presentado trombosis arteriales, trombosis recidivantes, y especialmente pacientes con triple positividad de AAF 1, 8, 10 . Los pacientes que tienen un menor riesgo de recidiva, pueden ser tratados de manera que el INR objetivo sea entre 2,0 y 3,0, mientras que en los que tienen un riesgo más alto de sufrir nuevas trombosis, se buscará alcanzar un INR mayor entre 2,5 y 3,5 o, al menos, mayor de 3,0 1 . En una revisión retrospectiva realizada en un servicio de Medicina Interna sobre 17 pacientes con diagnóstico de SAF (Camarena Cabrera DMA, et al) que habían sufrido algún evento, se detectó que no hubo ninguna recurrencia de trombosis ni complicaciones hemorrágicas graves durante el periodo de seguimiento de 36 meses de media en los pacientes que recibieron tratamiento con anticoagulación oral indefinida con un INR entre 2,5 y 3,5 8 . En otro estudio (Arachchillage R.J, et al) se compararon dos estrategias de anticoagulación en pacientes con SAF; en un brazo los pacientes recibieron warfarina con un INR objetivo estándar entre 2-3; en el otro brazo, se llevó a cabo anticoagulación de alta intensidad entre 3.1-4, siguiéndolos una media de 2,7 años. En el grupo de INR estándar se observó un 3,4% de recurrencias, mientras que en el grupo de alta intensidad un 10,7% 9. Otro estudio comparó también un brazo con anticoagulación estándar y otro con alta intensidad (INR 3,0-4,5) de modo que se observó un 5,5% y un 11,1% de recurrencias respectivamente 9 . Así pues, parece que el régimen de alta intensidad de anticoagulación no ofrece resultados superiores en comparación con la anticoagulación estándar.

Se recomienda mantener el tratamiento anticoagulante de por vida, sin embargo, asocia un aumento de riesgo de complicaciones hemorrágicas, por lo que puede surgir la pregunta de si es posible retirar esta terapia en algunos pacientes seleccionados. Esto podría valorarse en aquellos pacientes que tienen un periodo largo libre de eventos tromboembólicos o aquellos que pasan a tener AFF negativos (conocido como seroconversión). Se realizó un estudio con 6 pacientes con SAF primario en los que los AAF se habían negativizado, ninguno de ellos tuvo recurrencias durante el periodo de seguimiento de 21 meses. Sin embargo, un estudio más reciente en el que se compararon un grupo al que se le retiró la anticoagulación y otro al que no, resultó en un mayor riesgo de recaída trombótica en los pacientes a los que se les había retirado. Los pacientes que más incidencia de recaída tromboembólica tuvieron fueron los hombres, los que tenían triple positividad al inicio y los que mantenían la positividad AFF 7 . Por tanto, no hay evidencias suficientes para sacar conclusiones firmes sobre si es prudente o no la retirada del tratamiento anticoagulante, la decisión de retirada debe ser consensuada por el equipo multidisciplinar que sigue al paciente siempre que el beneficio de la retirada del tratamiento sea mayor que el riesgo de mantenerlo.

CONCLUSIONES:

El Síndrome Antifosfolipídico es una enfermedad autoinmune sistémica compleja que asocia una gran morbimortalidad. Para la realización de un correcto diagnóstico deben asociarse criterios clínicos y analíticos separados en el tiempo. Las principales manifestaciones clínicas venosas son la TVP y el TEP, mientras que la manifestación arterial más frecuente es el ictus. Es imprescindible el tratamiento de los eventos clínicos agudos mediante fármacos anticoagulantes, el fármaco de elección son las HBPM en fase aguda, y posteriormente AVK a largo plazo. Se debe realizar un correcto seguimiento del paciente para desarrollar modificaciones del tratamiento y prevenir nuevos eventos, así como un correcto control de los FRCV ya que pueden modificar la historia natural de la enfermedad.

Ver anexo

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