Síndrome Cushing, revisión bibliográfica

Síndrome Cushing, revisión bibliográfica

Autora principal: Camila Herrera Miranda

Vol. XIX; nº 16; 597

Cushing syndrome, a literature review

Fecha de recepción: 18/07/2024

Fecha de aceptación: 15/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 16 Segunda quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 16; 597

Autores

Dra. Camila Herrera Miranda, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0008-8355-9446

Dr. Daguer Gerardo Corrales, Investigador Independiente, Alajuela, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0007-6221-226X

Dra. Melissa Duran Hidalgo, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0006-6690-5269

Dr. Warner Castro Van Patten, Investigador Independiente, Heredia, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0007-2767-1161

Dr. Adrián Martínez Mora, Investigador Independiente, San José, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0008-5775-7502

Dra. Gabriela Ferreira Cristofori, Investigadora independiente, San Jose, Costa Rica.

https://orcid.org/0000-0003-3925-4959

Dr. Josué Sandi Campos, Investigador independiente, San José, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0001-9471-3313

RESUMEN

El síndrome de Cushing consiste en un estado de hipercortisolismo crónico que afecta los distintos tejidos del cuerpo según los efectos que tenga el cortisol en ellos. Esta patología puede estar causada por factores endógenos, que se dividen entre las causas dependientes e independientes de la corticotrofina, o también por factores exógenos como el uso de glucocorticoides. Este hipercortisolismo crónico expone al paciente a un aumento de la morbi-mortalidad, y dado su amplia gama de síntomas, es un diagnóstico que se debe de tener presente para evitar en el paciente las complicaciones como enfermedad cardiovascular, trombosis, y alteraciones psiquiátricas que se pueden desencadenar por un mal diagnóstico. Para su identificación hay una amplia gama de pruebas con variedad en su especificidad y sensibilidad, y el abordaje principal suele ser quirúrgico, sin embargo en casos de dificultad quirúrgica, hay opciones de tratamiento médico eficaz.

PALABRAS CLAVE: Síndrome de Cushing, hipercortisolismo, enfermedad de Cushing, adenoma pituitario, corticotrofina, iatrogenia, presentación clínica, laboratorios, tratamiento, complicaciones.

ABSTRACT

Cushing syndrome is characterized by a state of chronic hyper cortisolism which affects different tissues in the organism according to cortisol’s effect on them. This pathology can be caused by endogenous factors, which are subsequently divided into those dependent on ACTH and independent of ACTH, and also exogenous factors like glucocorticoid use. This chronic cortisolism exposes the patient to a rise in morbidity and mortality, and given its wide range of symptoms, its a diagnosis which the physician must have present to avoid complications like cardiovascular disease, thrombosis, and psychiatric complications which can be triggered by a misdiagnosis. For its identification, there’s plenty of tests which can be done, each with varying degrees of specificity and sensibility, and the main management is usually through surgery, however there are different medical therapies available for cases with surgical difficulties.

KEYWORDS: Cushing syndrome, hypercortisolism, Cushing disease, pituitary adenoma, corticotrophin, iatrogenesis, clinical presentation, laboratory tests, treatment, complications.

DECLARACION DE BUENAS PRACTICAS

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCION

A más de un siglo de cuando Harvey Cushing describió el “síndrome pluriglandular”, representado por alteraciones como la hipertensión, obesidad, alteraciones óseas, hirsutismo y alteraciones menstruales, el ahora conocido como Síndrome de Cushing llego a dar nombre a una entidad con clínica muy variable y con morbi-mortalidad aumentada en el paciente ⁽¹⁾. En la era actual, el síndrome de Cushing sigue presente, aunque cambios en la población como el aumento de la obesidad proponen un reto diagnóstico al médico para distinguir el Cushing de un síndrome metabólico regular. Por eso ahora más que nunca se debe tener un conocimiento amplio del tema para lograr tener la sospecha diagnóstica de manera oportuna, y prevenir la morbi-mortalidad asociada con el hipercortisolismo crónico que caracteriza este síndrome.

METODOLOGIA

En esta revisión se analizaron 8 artículos, tanto en inglés como en español con fechas de publicación desde el 2015 hasta el 2024 como filtro de una antigüedad no mayor a 9 años. Para el proceso de búsqueda se utilizaron bases de datos las cuales fueran confiables, tales como New England Journal of Medicine, Elsevier, y Pubmed, así como la bibliografía actualizada utilizada en los artículos analizados.

DEFINICIÓN

El síndrome de Cushing es una entidad que se caracteriza por un hipercortisolismo que se puede dividir en dependiente o independiente de la hormona adrenocorticotropa. Como tal, el cuadro clínico resultante es consecuencia de los efectos anabólicos y catabólicos del cortisol en los diferentes tejidos⁽¹⁾. Esto mismo genera un aumento de la mortalidad por sus efectos de hipertensión arterial, obesidad, diabetes y dislipidemia, que predisponen a complicaciones como infarto agudo de miocardio, disfunción de ventrículo izquierdo, y enfermedad cerebrovascular ⁽²⁾.

EPIDEMIOLOGÍA

Actualmente se estima que hay 75 personas por cada millón que padecen de síndrome de Cushing y no han sido diagnosticadas ⁽¹⁾, y se sospecha una incidencia de 0,2-5 millones de personas cada año, llegando a tener una prevalencia de 39-79 personas por cada millón en ciertas poblaciones.

La edad promedio de diagnóstico es de 41 años, y tiene una mayor incidencia en mujeres, lo cual algunos autores sospechan se debe a la mayor incidencia de enfermedades reumatológicas y uso indiscriminado de esteroides en mujeres ^(2,3).

ETIOLOGÍA

El síndrome de Cushing sucede cuando hay un aumento de cortisol generalizado, el cual se divide en dos tipos: dependiente de ACTH, o independiente de ACTH. El Cushing dependiente de ACTH es aquel en el cual hay un aumento en la excreción de esta hormona lo cual lleva a una sobre estimulación de las glándulas suprarrenales y con la consecuente producción aumentada de cortisol. La ACTH puede estar producida a nivel central en la glándula pituitaria, o estar relacionada a secreción ectópica por algún tumor, usualmente de tórax ^(1,2,3). El manejo de la patología estará entonces relacionado a la causa directa.

Las causas se dividen en 2 tipos, aquellas que son causadas por un exceso de hormona corticotrofa (ACTH), o las que son causadas por un exceso de cortisol independiente de la ACTH.

Las causas dependientes de la ACTH representan un 70-80% de las casos, y de estos, el 60-70% son producidos por enfermedad de Cushing (valga la distinción entre ésta entidad y el síndrome de Cushing), la cual es producida principalmente por un adenoma corticotrópico, o una hiperplasia corticotrópica en la glándula pituitaria⁽²⁾.

Otras causas menores de Síndrome de Cushing dependiente de ACTH son la producción ectópica de la ACTH por tumores (5-10% de los casos), los cuales pueden ser neuroendocrinos benignos o malignos⁽²⁾.

Luego también se encuentran los casos que no dependen de ACTH, las cuales representan un 20-30% de los casos totales, y son causas o alteraciones directas en la glándula suprarrenal⁽²⁾. En este apartado se encuentran causas genéticas que representan cada una menos del 2% de los casos, como lo son: el síndrome de Mc Cune-Albright, hiperplasia adrenal micronodular bilateral (y todas sus variantes)⁽²⁾. Sin embargo, la causa más común de casos independientes de ACTH la representan los adenomas unilaterales en un 10-22% de los casos, con carcinoma unilateral representando 5-7%⁽²⁾.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

En la era actual representa un problema para el médico tener la sospecha de Síndrome de Cushing ante la epidemia de obesidad, ya que una de las primeras manifestaciones suele ser la obesidad⁽³⁾. Para una correcta diferenciación se debe de recordar que el síndrome metabólico de Cushing se basa en la hiper secreción de cortisol mientras que el que se asocia a la obesidad no, por ende al tener en cuenta estas diferencias claves, quizás desde el punto de vista de Fuller Albright ⁽¹⁾ con sus efectos “anti anabólicos” (no catabólicos) del cortisol, se puede distinguir entre una obesidad sencilla vs síndrome de Cushing.

Para esto se puede centrar el clínico en 3 signos (además de la obesidad): osteopenia, atrofia dérmica, equimosis. Con cada uno de estos se presenta un aumento en la probabilidad de padecer síndrome de Cushing, y al tener los 3 se tiene una probabilidad del 95%⁽¹⁾. En cuanto a las equimosis se debe aclarar que son aquellas equimosis de más de 1cm y que no se asocian a trauma, además debe el paciente tener más de 3 de estos⁽¹⁾.

Otros signos comúnmente descritos en la literatura son: estrías, acumulación de grasa en región facial (facies Cushinoide), y atrofia muscular ^(1,2,3).

Además están los signos más divididos entre el sexo del paciente, por ejemplo, los hombres se puede tener el hallazgo de disminución del libido y disfunción erectil, mientras que en las mujeres se puede observar hirsutismo, alopecia, y menstruaciones irregulares⁽³⁾.

En pacientes con un estado más avanzado de la enfermedad se puede también encontrar hipertensión arterial (usualmente resistente al tratamiento), y diabetes mellitus.

Se debe también tener sospecha clínica en pacientes que no presenten el cuadro común, como lo pueden ser pacientes jóvenes con hipertensión resistente al tratamiento, niños con disminución en la velocidad de crecimiento y con ganancia de peso, pacientes con una masa incidental en las glándulas adrenales, etc⁽²⁾.

Todo paciente con características severas, como podría ser una hipertensión resistente al tratamiento y osteoporosis, amerita sospecha clínica y un screening a fondo, sin importar la edad⁽²⁾.

DIAGNÓSTICO

En cuanto a los laboratorios diagnósticos, en términos generales la literatura se refiere a 4 principales, los cuales se revisaran a continuación uno a la vez.

Tests de screening

                Cortisol libre en orina de 24 hrs

Este es quizás el primer test que se envía en cualquier centro médico cuando se sospecha Cushing. Se mide la fracción de cortisol libre en orina, el cual representa un 3% del total plasmático, y se debe recolectar en una muestra de 24hrs ya que se debe sacar el promedio de la concentración: en las horas matutinas hay un aumento de la secreción de cortisol, mientras que en las tardes y noches la producción de cortisol suele disminuir, ya que es una producción cíclica⁽¹⁾. Se recomienda realizar al menos 2 tomas de esta muestra⁽⁴⁾. Este test diagnóstico tiene una sensibilidad del 92,3%, con una especificidad del 86,7%⁽⁵⁾.

A la hora de la interpretación de los resultados, hay algunos puntos que tomar en consideración: pacientes con depresión clínica suelen tener niveles elevados de cortisol libre en orina por lo que se debe de ajustar los resultados para no tener falsos positivos, y en pacientes con una creatinina en orina menor a 1,5g al dia para hombres, o 1,0g al dia para mujeres, indica una mala recolección de la muestra por lo que no se considera fiable y se debe de repetir, para no caer en un falso negativo o positivo⁽¹⁾. Otros factores que pueden afectar los resultados y dar un falso positivo son el embarazo, algunas drogas como la carbamazepina, o alto consumo de líquidos en un día⁽⁴⁾.

Dicho esto, los niveles diagnósticos de la prueba son los siguientes: en adultos sanos 8-51μg, en depresión clínica 10-60 μg, por lo que utilizando como corte los 60 μg, cualquier resultado de cortisol libre en orina > 60μg, se debe de tomar como indicativo hacia el diagnóstico de Cushing⁽¹⁾.

Test de supresión con dexametasona

Tradicionalmente, se considera un buen método para realizar screening entre un Cushing dependiente e independiente de la corticotrofina. Luego de una dosis de 1mg entre las 22:00-24:00 de dexametasona, se miden las concentraciones matutinas de cortisol en plasma, utilizando el corte en 50μg como el límite superior de una respuesta normal⁽²⁾, siendo los niveles mayores a esto una respuesta anormal que representa una anomalía en el retrocontrol negativo sobre la producción de cortisol. En un meta análisis, se encontró que éste test cuenta con una sensibilidad de 99,1% y una especificidad de 89,2%⁽⁵⁾ Sin embargo algunos autores como D. Lynn Loriaux, lo consideran innecesario por la mayor especificidad que provee la medición directa de la ACTH  en plasma⁽¹⁾.

Pueden verse los resultados afectados con falsos positivos por embarazo, y drogas como algunos anti epilépticos. En cuanto a los falsos negativos pueden ser dados por drogas que afectan el metabolismo de la dexametasona como los azoles, y afectación de la función hepático y/o renal⁽⁵⁾.

Diagnóstico para la clasificación del Síndrome de Cushing

Una vez que alguno de estos tests de screening dan positivo, se debe de identificar el tipo de Cushing que padece el paciente, es decir, identificar si su causa es dependiente o independiente de ACTH.

El algoritmo diagnóstico debe entonces iniciar por una medición en plasma de la ACTH, si esta se encuentra elevada (>20μg) se considera Cushing dependiente de ACTH y si está en niveles inferiores o no medible en plasma (<10μg), es indicativo de un Cushing independiente de ACTH^(1,2).

                Diagnóstico de Cushing dependiente de ACTH

En casos donde la ACTH esta elevada para lograr diferenciar entre un Cushing ectópico o eutópico, las opciones varían entre distintos autores. En general, el gold standard es obtener la relación entre los niveles de ACTH central y periférico, lo cual se realiza con una toma simultanea de ACTH en plasma en el seno petroso inferior y en la vena antecubital se manera simultánea. Este muestreo se debe de realizar con tomas a los 4, 6 y 15 minutos luego de la estimulación con la hormona liberadora de corticotrofina. Si la relación entre los niveles en el seno petroso y la fosa antecubital fuera mayor a 3, la fuente del síndrome de Cushing en el paciente es eutópico⁽¹⁾. Si la relación entre ambos fuera menor a 3, la fuente del padecimiento es ectópica⁽¹⁾.

En cuanto a la resonancia magnética o TAC, son también de utilidad importante en la vida diaria del clínico. En términos generales, cuando un paciente con Cushing que se sospecha ACTH dependiente se realiza una imagen diagnostica, si se encuentra un adenoma pituitario de más de 6mm, se puede tomar como causa del Cushing del paciente, pero si no se encuentra adenoma, o es menor a 6mm, no se puede descartar un Cushing eutópico ^(2,6).

Por esto ciertos autores difieren en el uso de las imágenes como método diagnóstico absoluto.  En términos genérales, la mayoría de autores coinciden que al encontrarse un adenoma menor a 6mm, no se puede utilizar las imágenes como diagnóstico y se debe realizar muestreo del seno petroso inferior⁽²⁾. Algunos estipulan que ante sus baja probabilidad de complicaciones debería de ser utilizado como primera línea en el diagnostico de un Cushing dependiente de ACTH⁽¹⁾, mientras otros lo difieren a su uso posterior a las imágenes diagnosticas, y según el resultado de éstas. En la población puede haber una incidencia de 15-40% de adenomas pituitarios no funcionales, por lo que D. Lynn Loriaux⁽¹⁾ propone utilizar el gold standard de muestra de seno petroso inferior, y no solamente imágenes diagnósticas.

En aquellos casos donde se determine que la causa es ectópica, sí se deben de realizar estudios de imagen como diagnóstico, primero de tórax, a descartar malignidades en esta zona (más común en 2/3 pacientes), y en caso de no haber hallazgos indicativos, proceder con imágenes del abdomen y pelvis⁽¹⁾.

                Cushing independiente de ACTH

En cuanto al Cushing independiente de ACTH, si es primera línea proceder con imágenes diagnósticas para encontrar su causa en las glándulas suprarrenales^(1,2).

La causa más común suele ser un adenoma benigno unilateral, los cuales representan un 20% de estos casos aproximadamente⁽²⁾.El siguiente paso en el diagnostico de masas en las glándulas suprarrenales, es determinar la producción de hormonas, ya que la producción exclusiva de cortisol se asocia a benignidad (adenoma), mientras que la producción de otras hormonas como andrógenos o estrógenos se asocian a malignidad (carcinoma), y cambia el manejo.

Se puede también observar múltiples nódulos pequeños bilaterales como abalorios en las suprarrenales, los cuales son indicativos de hiperplasia micro nodular bilateral⁽²⁾.

Imágenes diagnósticas

Una vez que se confirma un síndrome de Cushing dependiente de ACTH se debe de realizar una RMI con gadolinio a todos los pacientes, para confirmar la presencia o ausencia de una lesión pituitaria al igual que diferenciar entre adenomas o lesiones ectópicas sin radiación ionizante⁽⁶⁾.

La resonancia magnética revela un adenoma pituitario discreto en hasta el 60% de los pacientes con síndrome de Cushing ACTH dependiente. Hasta un 50 % de las imágenes pueden reportarse como normales en caso de micro adenomas menores de 6mm⁽⁶⁾.

En la resonancia magnética un adenoma hipofisiario se presenta como un nodulo focal hipo-realzado.

En el caso de que la enfermedad de Cushing ha sido excluida por RMI en el caso de síndrome de Cushing ACTH dependiente se debe de buscar una causa ectópica por medio de CT con contraste del tórax para evaluar la presencia de tumores intratorácicos ya que esta zona es el lugar mas común para un tumor secretor de ACTH ectópica. Luego de la exclusión de las fuentes intratorácicas, se debe de continuar con CT o RMI de abdomen para evaluar presencia de neoplasias intra-abdominales⁽⁶⁾.

Cuando los tumores secretores de hormonas son difíciles de detectar se puede utilizar exámenes pruebas de imágenes funcionales de medicina nuclear que incluye exploración con octreótido, PET con fluorodesoxiglucosa y PET/CT con receptor GA-somatostatina que mejoran la sensibilidad del CT y MRI⁽⁶⁾.

TRATAMIENTO

El tratamiento adecuado del síndrome de Cushing varia ampliamente de paciente a paciente y no solo depende de su diagnóstico sino también de su clínica.

Al igual que el diagnostico, el tratamiento se divide en las causas dependientes e independientes de corticotrofina.

Tratamiento de Cushing dependiente de ACTH

En términos generales el tratamiento óptimo para un síndrome de Cushing dependiente de ACTH, es la cirugía. Sin embargo también hay opciones de tratamiento médico.

El tratamiento óptimo inicial para Cushing eutópico es la resección trans-esfenoidal del adenoma. Sin embargo el éxito de ésta cae en el conocimiento del cirujano y en la extensión y tamaño de la tumoración^(1,2). Se ha visto una mayor tasa de complicaciones en casos donde el adenoma es muy grande o tiene extensión que amerita una exploración y manipulación prolongada de la pituitaria, en cuyos casos se puede ver asociado a: hipopitituarismo crónico, secreción inapropiada de la hormona anti diurética, y pérdida visual^(1,2).

El éxito de la cirugía disminuye en casos de adenomas grandes, cuando hay invasión de estructuras vecinas tales como los senos cavernosos o la duramadre⁽²⁾. Además, en casos donde se visualice residuos de la tumoración, o cuando estos residuos se observen con crecimiento, sí se puede realizar una segunda intervención, aunque tiene mayor riesgo de hipopitituarismo crónico⁽²⁾.

Una vez que se realiza la cirugía, se debe valorar en el post operatorio el éxito de la misma mediante medición del cortisol. Para esto no se debe de administrar glucocorticoides exógenos intra operativos o post operativos, ya que pueden afectar la valoración del éxito de la cirugía⁽¹⁾. Si el día posterior a la intervención en la mañana, la medición de cortisol en plasma es <5 μg, se considera una cirugía exitosa⁽¹⁾.

En cuanto al tratamiento médico en casos de Cushing eutópico, se suele reservar para pacientes con complicaciones agudas como psicosis o infección, para dar un tratamiento mientras se realiza la cirugía, o cuando el tumor no es resecadle o la cirugía no es exitosa⁽²⁾.

Se puede dividir el tratamiento médico en 3 grupos: inhibidores de la esteroidogénesis, drogas dirigidas a tumores pituitarios, y antagonistas del receptor de glucocorticoides.

                Inhibidores de la esteroidogénesis

El ketoconazol es parte de los azoles, que al usarse en dosis elevadas de entre 400-1200mg al dia, se ha visto su acción en disminuir la síntesis de cortisol, pero tiene amplios efectos en toxicidad hepatica y malestar gastrointestinal, además de hipogonadismo y ginecomastia en hombres^(2,7).En un estudio francés se observó normalización de la producción de cortisol con 600mg de ketoconazol diario en 49% de los pacientes estudiados⁽⁷⁾.

El metirapone es un inhibidor de la enzima 11-beta hidroxilasa y de los citocromos CYP11B1, CYP11B2, and CYP17A1 A, por lo que logra una inhibición en la producción del cortisol^(7,8). Al bloquear estas enzimas y citocromos sin embargo, causa un acumulo en los precursores de esteroides, tales como los precursores de la aldosterona, lo cual lleva a efectos adversos como edema, hipokalemia e hipertensión arterial, además de otros menos serios como hirsutismo y acné, por lo que su uso requiere monitorización constante^(2,7). La dosis establecida ronda los 1350mg al día, con normalización de los niveles de cortisol 2hrs posterior a la administración en 50% de los pacientes⁽⁷⁾. Se puede utilizar en embarazo sin riesgo para el feto⁽⁸⁾.

Mitotane: es un medicamento adrenolítico que inhibe la 11-beta hidroxilasa y otras enzimas esteroidogénicas, que bloquea así la síntesis de esteroides endógenos. Se usa principalmente en casos de carcinoma adrenal junto con cirugía, pero se puede utilizar como tratamiento médico igualmente^(7,8). Se ha visto control de hipercortisolemia en 72% de los pacientes con una dosis de 2,6g al día⁽⁷⁾. Sin embargo, su inicio de acción puede tardar varias semanas por lo que no se recomienda como monoterapia, además se almacena en tejido adiposo por su lipofilia, dando como resultado que aún luego de su suspensión la acción continue varias semanas. Es ampliamente teratogénico y se recomienda abstenerse de un embarazo hasta 5 años luego de su descontinuación⁽⁸⁾.

                Drogas dirigidas a los tumores pituitarios

En este grupo se encuentran 2 fármacos: la cabergolina y el pasireotide. Estas drogas están dirigidas a los receptores D2 y SST5 respectivamente, que se expresa en los adenomas secretores de corticotrofina e inhiben la secreción de ésta hormona, sin embargo en la práctica clínica tienen una efectividad menor en comparación a los otros grupos^(2,7,8).

La cabergolina se dirige a los receptores D2 que se encuentran en aproximadamente 60% de los adenomas, y llega a un control de 40% de los pacientes en un estudio realizado⁽⁷⁾.

El pasireotide está dirigido en vez a los receptores SSTR-5 que se expresan en un 30% de los adenomas, con efectividad en aproximadamente 26-40% de los pacientes estudiados⁽⁷⁾.

Antagonista del receptor de glucocorticoides

En este grupo se tiene a la mifepristona, el cual es un antagonista del receptor de glucocorticoides y de la progesterona^(2,7). Como efecto reboteadora, aumenta las concentraciones de ACTH y cortisol en plasma, lo cual puede llegar a sobre pasar la capacidad de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, llevando a un acúmulo de ACTH y cortisol que puede dar signos clínicos de hipermineralocorticoides, como hipokalemia e hipertensión arterial^(2,7). Entre sus efectos adversos más reportados se encuentran náuseas, vómito, y engrosamiento del endometrio por su efecto en la progesterona^(2,7).

                Cushing ectópico

Una vez que se encuentra la causa de la producción de ACTH, se recomienda la resección quirúrgica de la tumoración. Se debe realizar una búsqueda exhaustiva de metastasis para un mejor manejo y diagnóstico⁽²⁾.

Si no se logra identificar la causa de la sobreproducción, se recomienda bloquear la producción con tratamiento médico y monitorear cada 6 meses por medio de imágenes, al cabo del segundo año si no se identifica se puede realizar adrenalectomía^(1,2).

En casos donde no se puede hacer una resección quirúrgica completa se recomienda el uso concomitante de quimioterapia y tratamiento médico⁽²⁾.

Tratamiento de Cushing independiente de ACTH

El tratamiento del cushing de causa adrenal es más localizado. Cuando se trata de adenomas unilaterales se recomienda la excisión quirúrgica de la glándula por medio de laparoscopía, aunque si hay cualquier sospecha de malignidad el método recomendable es una adrenalectomía abierta^(1,2). Además, se debe de utilizar esteroides exógenos hasta que se documentó una recuperación del eje del cortisol, suspendiéndolos paulatinamente⁽²⁾. En casos donde no se logra una resección completa, o donde no es posible una resección quirúrgica, el medicamento aprobado es el Mitotane en conjunto a un inhibidor de la esteroidogénesis ^(2,8).

Cuando en vez la causa se debe a alteraciones como hiperplasia bilateral micronodular, o enfermedad adrenocortical pigmentaria nodular primaria, el tratamiento de elección es la resección bilateral de las glándulas suprarrenales en casos severos (o unilateral en casos moderados), con la consecuente terapia de sustitución de mineralocorticoides y glucocorticoides exógenos de por vida ^(1,2).

Cushing Iatrogénico

El Cushing iatrogénico es la entidad en la cual un paciente desarrolla un hipercortisolismo crónico por uso prolongado de glucocorticoides. Usualmente es producto de uno de dos escenarios: mal manejo de dosis terapeúticas de parte de los médicos, o mal uso de los medicamentos de parte de los pacientes (resultado de la venta libre y popularidad de este tipo de medicamentos)⁽³⁾.

La terapia crónica con glucocorticoides tiene amplios efectos secundarios serios, desde una inhibición del eje hipotálamo – hipofisiario – adrenal, por retroalimentación negativa, hasta caer en enfermedades metabólicas crónicas por los efectos anabólicos e hiperglicemiantes de los glucocorticoides⁽³⁾. Las manifestaciones son amplias y variables, y usualmente se asocian al tipo y fuerza del glucocorticoide asociado.

En el estudio realizado por Benitez Arce en Paraguay en 2017, luego de un estudio retrospectivo de 70 pacientes con uso de glucocorticoids por más de un año, los medicamentos principales utilizados fueron la Prednisolona y Dexametasona, y se observó un índice de automedicación de 60%, en donde un 97% presentó obesidad, siendo éste además el síntoma inicial más común, y luego 70% con afecciones en piel, 53% con hipertensión arterial secundaria al Cushing y 40% con diabetes mellitus tipo 2 secundaria a la hiperglicemia crónica⁽³⁾. Además, vale aclarar que en pacientes con efectos secundarios al Cushing, suelen persistir los factores de riesgo cardiovascular en 40-60% de los pacientes⁽²⁾.

Se pueden entonces obtener varias conclusiones importantes de este estudio: principalmente que el uso crónico y desmesurado de glucocorticoides en los pacientes representa un aumento de morbi mortalidad importante, y es entonces necesario que como personal de la salud se dé una educación abundante a los pacientes sobre los efectos secundarios y complicaciones del uso crónico de estos medicamentos, contraindicando siempre la automedicación.

COMPLICACIONES

Las complicaciones del síndrome de Cushing se asocian a los efectos del hipercortisolismo crónico, y varían según la presentación y origen del síndrome en el paciente.

Entre las principales complicaciones se encuentran: alteraciones cardiovasculares como hipertensión arterial y metabólicas como diabetes mellitus, dislipidemia y obesidad central; osteopenia u osteroporosis, atrofia muscular, estrías color vino; trastornos psiquiátricos como depresión (más común en el 50-81% de pacientes), ansiedad y bipolaridad, también de alteraciones dermatológicas como atrofia de la dermis, y de infecciones por la inmunosupresión, además de trastornos trombóticos por el estado protrombótico que induce el hipercortisolismo aumentando principalmente el factor VIII y el factor de Von Willebrand^(3,4).

La enfermedad cardiovascular representa la principal causa de muerte en pacientes con síndrome de Cushing, y al generarse un daño crónico, la mayoría de pacientes permanece con un riesgo aumentado aún luego de tratamiento óptimo⁽⁴⁾. Alrededor de 80% de los pacientes presenta hipertensión arterial, y un 20-45% diabetes mellitus⁽⁴⁾.

CONCLUSIONES

El síndrome de Cushing representa una enfermedad con una clínica compleja y multifacética, que puede tener complicaciones serias y permanentes en el paciente. En los últimos años el aumento de la obesidad en la población representa un reto diagnóstico para el médico, por lo que éste debe de tener siempre la sospecha clínica y la información al dedillo para lograr captar a los pacientes y poder distinguir un síndrome metabólico por obesidad de un síndrome de Cushing, brindando un tratamiento adecuado, siguiendo los algoritmos diagnósticos de manera crítica y adaptándose a la disponibilidad de recursos en el centro de salud.  Además, como equipo de salud se tiene la responsabilidad de educar a los pacientes sobre el uso de esteroides exógenos, e insistir en utilizar sólo en casos de recomendación médica.

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