Síndrome de hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno: síndrome autoinmune por anticuerpos antiinsulina
Autora principal: Valeria González Sacoto
Vol. XIX; nº 24; 999
Hypoglycemia syndrome due to endogenous hyperinsulinism: autoimmune syndrome due to anti-insulin antibodies
Fecha de recepción: 17/11/2024
Fecha de aceptación: 20/12/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 24 Segunda quincena de Diciembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 24; 999
Autores:
Valeria González Sacoto1, Carlos Mora Cevallos2
Hospital de Barbastro (Huesca, España)1
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza, España)2
RESUMEN:
El síndrome de hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno es una entidad clínica poco común que abarca diversas causas, incluyendo tumores productores de insulina, como los insulinomas, y trastornos autoinmunes relacionados con anticuerpos antiinsulina, entre ellos el síndrome autoinmune por insulina (IAS). Este último se caracteriza por la formación de macrocomplejos entre insulina y anticuerpos antiinsulina (IAA), los cuales generan fluctuaciones glucémicas que alternan entre hiperglucemia postprandial y hipoglucemia postprandial tardía.
Presentamos el caso de una mujer de 52 años que desarrolló hipoglucemia severa recurrente, acompañada de hiperinsulinemia significativa, secundaria al consumo de ácido alfa-lipoico, un compuesto antioxidante utilizado para tratar la meralgia parestésica. Este suplemento, reconocido como un desencadenante emergente del IAS, ha ganado atención debido a su creciente asociación con episodios de hipoglucemia autoinmune.
La paciente presentó síntomas clásicos de hipoglucemia, incluyendo hambre intensa, sudoración profusa, temblores y parestesias bucales. Las pruebas iniciales confirmaron niveles bajos de glucosa (46 mg/dL) y una insulina inapropiadamente elevada (257.93 µUI/mL). La historia clínica y el uso reciente de ácido alfa-lipoico fueron determinantes en el diagnóstico de IAS.
A través de este caso, se destacan las características clínicas y fisiopatológicas del síndrome, subrayando la importancia de realizar un diagnóstico diferencial que permita distinguir el IAS de otras causas de hiperinsulinismo, como el insulinoma. Asimismo, se enfatiza el manejo terapéutico que incluyó la suspensión del ácido alfa-lipoico, la implementación de una dieta con carbohidratos complejos, y el uso de diazóxido y acarbosa para controlar los síntomas, logrando una resolución completa de la hipoglucemia en un periodo de tres meses.
Este caso resalta la relevancia de identificar agentes desencadenantes en pacientes con hipoglucemia recurrente, particularmente en contextos de uso de medicamentos o suplementos con potencial inmunogénico. Además, subraya la necesidad de un enfoque multidisciplinario para el diagnóstico y manejo del IAS, dada su complejidad clínica y sus implicaciones en la calidad de vida de los pacientes.
Palabras clave: Hiperinsulinismo endógeno. Síndrome autoinmune por insulina. Anticuerpos antiinsulina. Hipoglucemia. Ácido alfa-lipoico. Insulinoma.Macrocomplejos insulina-anticuerpo
ABSTRACT:
Endogenous hyperinsulinism-induced hypoglycemia syndrome is a rare clinical entity that encompasses various causes, including insulin-producing tumors such as insulinomas and autoimmune disorders related to anti-insulin antibodies, such as insulin autoimmune syndrome (IAS). The latter is characterized by the formation of macrocomplexes between insulin and anti-insulin antibodies (IAA), which lead to fluctuating blood glucose levels alternating between postprandial hyperglycemia and late postprandial hypoglycemia.
We present the case of a 52-year-old woman who developed recurrent severe hypoglycemia, accompanied by significant hyperinsulinemia, secondary to the consumption of alpha-lipoic acid, an antioxidant compound used to treat meralgia paresthetica. This supplement, recognized as an emerging trigger for IAS, has gained attention due to its growing association with episodes of autoimmune hypoglycemia.
The patient exhibited classic hypoglycemia symptoms, including intense hunger, profuse sweating, tremors, and oral paresthesia. Initial tests confirmed low glucose levels (46 mg/dL) and an inappropriately elevated insulin level (257.93 µU/mL). The clinical history and recent use of alpha-lipoic acid were key in diagnosing IAS.
This case highlights the clinical and pathophysiological features of the syndrome, emphasizing the importance of differential diagnosis to distinguish IAS from other causes of hyperinsulinism, such as insulinoma. It also underscores the therapeutic management, which included discontinuation of alpha-lipoic acid, implementation of a diet with complex carbohydrates, and the use of diazoxide and acarbose to control symptoms, leading to complete resolution of hypoglycemia within three months.
This case highlights the importance of identifying triggering agents in patients with recurrent hypoglycemia, particularly in the context of medication or supplement use with potential immunogenic properties. Furthermore, it emphasizes the need for a multidisciplinary approach to diagnose and manage IAS, given its clinical complexity and implications for patients’ quality of life.
Keywords: Endogenous hyperinsulinism. Insulin autoimmune syndrome. Anti-insulin antibodies. Hypoglycemia. Alpha-lipoic acid. Insulinoma. Insulin-antibody macrocomplexes.
Declaración de buenas prácticas
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
El hiperinsulinismo endógeno es una causa poco frecuente pero clínicamente significativa de hipoglucemia, que se caracteriza por la presencia de concentraciones inapropiadamente elevadas de insulina en sangre durante episodios de hipoglucemia. Este fenómeno refleja una disfunción en la regulación fisiológica de la secreción de insulina, lo que lleva a un desequilibrio metabólico potencialmente peligroso. Las causas de hiperinsulinismo endógeno pueden dividirse en dos grandes categorías: neoplasias, como los insulinomas, y trastornos autoinmunes, como el síndrome autoinmune por insulina (IAS).
El IAS es una condición rara que se produce debido a la formación de macrocomplejos entre insulina y anticuerpos antiinsulina (IAA). Estos complejos tienen una alta capacidad de unión y disociación espontánea, lo que provoca fluctuaciones glucémicas marcadas. Durante la fase postprandial temprana, estos macrocomplejos pueden atrapar grandes cantidades de insulina, lo que conduce a hiperglucemia. Sin embargo, en la fase postprandial tardía, la disociación de los macrocomplejos libera insulina en circulación, lo que resulta en hipoglucemia significativa.
Descrito por primera vez en Japón, el IAS tiene una incidencia más alta en poblaciones asiáticas, donde se asocia frecuentemente con una predisposición genética específica, como la expresión del alelo HLA-DR4. Además, diversos factores ambientales y farmacológicos pueden desencadenar el desarrollo del síndrome. Entre estos últimos, los medicamentos que contienen grupos sulfhidrilo, como el metimazol, y compuestos antioxidantes, como el ácido alfa-lipoico, han demostrado ser desencadenantes importantes.
El ácido alfa-lipoico, ampliamente utilizado como suplemento antioxidante y como tratamiento adyuvante para afecciones como neuropatías y diabetes, ha ganado relevancia en las últimas décadas como un factor etiológico emergente del IAS. Este compuesto, aunque generalmente considerado seguro, puede inducir cambios conformacionales en la insulina, aumentando su inmunogenicidad y promoviendo la formación de anticuerpos antiinsulina. A medida que el uso de este suplemento se ha popularizado en todo el mundo, también han aumentado los casos reportados de IAS asociados.
La presentación clínica del IAS puede variar, desde hipoglucemias leves y esporádicas hasta episodios severos y recurrentes que afectan la calidad de vida del paciente. Su diagnóstico representa un desafío, ya que comparte características clínicas y bioquímicas con otras causas de hiperinsulinismo endógeno, como el insulinoma. Por lo tanto, es esencial un enfoque integral que combine la historia clínica detallada, análisis bioquímicos avanzados y estudios de imagen para diferenciar estas condiciones y establecer un diagnóstico definitivo.
Este artículo aborda un caso de IAS inducido por ácido alfa-lipoico, destacando su relevancia como causa emergente de hipoglucemia autoinmune. A través del análisis de este caso, se exploran las características clínicas, fisiopatológicas y terapéuticas de esta condición, subrayando la importancia de un diagnóstico diferencial exhaustivo y un manejo personalizado para mejorar los resultados clínicos en pacientes afectados.
CASO CLINICO
Se presenta el caso de una mujer de 52 años que acudió a consulta tras un mes de síntomas recurrentes de hambre intensa, temblores, sudoración profusa, palpitaciones, sensación de debilidad y parestesias en la boca. Estos episodios ocurrían de manera espontánea y se asociaban con sensación de malestar general. No tenía antecedentes relevantes en su historia clínica y su exploración física fue normal, con un índice de masa corporal de 23 y un perímetro de cintura de 77 cm. No se encontraron signos de resistencia a la insulina, como acantosis nigricans, ni masas abdominales palpables.
En su historia reciente, la paciente mencionó haber comenzado a tomar ácido alfa-lipoico como suplemento para tratar una meralgia parestésica. Esto llamó la atención como posible desencadenante de su cuadro clínico. Durante un episodio de hipoglucemia documentado en consulta, su glucosa fue de 46 mg/dl, acompañada de insulina elevada (257.93 μIU/ml), proinsulina en rango límite alto (5.3 pmol/L) y beta-hidroxibutirato bajo (0.72 mg/dl). Estos hallazgos fueron consistentes con hiperinsulinismo endógeno.
Se realizó una ecoendoscopia para evaluar posibles lesiones pancreáticas, donde se observaron áreas hipoecogénicas inespecíficas en el proceso uncinado y el cuerpo del páncreas, sugestivas de adenopatías. Sin embargo, el contexto clínico y laboratorial no apoyaba un diagnóstico de insulinoma, ya que no había hipoglucemias severas ni otros hallazgos típicos.
Los anticuerpos antiinsulina fueron positivos, confirmando el diagnóstico de síndrome autoinmune por anticuerpos antiinsulina (IAS) inducido por el consumo de ácido alfa-lipoico. Se suspendió inmediatamente el suplemento y se inició tratamiento con acarbosa y diazóxido para controlar los episodios hipoglucémicos. Asimismo, se recomendó una dieta con carbohidratos complejos, distribuidos en seis comidas al día, para prevenir periodos prolongados de ayuno.
La evolución clínica fue favorable, y tres meses después del inicio del tratamiento, la paciente estaba asintomática. Los niveles de anticuerpos antiinsulina disminuyeron considerablemente, indicando la resolución del proceso autoinmune. Este caso destaca la importancia de considerar el IAS en el diagnóstico diferencial de hipoglucemias hiperinsulinémicas, especialmente en pacientes con exposición reciente a fármacos o suplementos como el ácido alfa-lipoico.
DISCUSIÓN
El síndrome autoinmune por anticuerpos antiinsulina (IAS), también conocido como enfermedad de Hirata, es una causa rara pero significativa de hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno. La condición se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos que se unen a la insulina, formando complejos de alta afinidad que alteran la regulación normal de la glucosa. Este caso clínico proporciona una visión valiosa sobre la complejidad diagnóstica y terapéutica de esta entidad, especialmente cuando está relacionada con el uso de agentes farmacológicos como el ácido alfa-lipoico.
Desde una perspectiva fisiopatológica, el IAS resulta de la interacción entre predisposición genética y factores desencadenantes ambientales o farmacológicos. En este caso, el ácido alfa-lipoico, conocido por su capacidad antioxidante, desempeñó un papel clave al inducir un cambio conformacional en la insulina, haciéndola más inmunogénica. Los autoanticuerpos formados tienen una doble función: en la fase postprandial temprana, los macrocomplejos secuestran la insulina activa, lo que conduce a hiperglucemia transitoria; mientras que en la fase postprandial tardía, la disociación de los complejos libera insulina en exceso, causando hipoglucemia. Este mecanismo de doble fase explica los síntomas de fluctuaciones glucémicas observados en la paciente.
El diagnóstico diferencial del IAS es particularmente desafiante, ya que comparte características clínicas y de laboratorio con otras causas de hiperinsulinismo endógeno, como los insulinomas. En el caso presentado, aunque las imágenes endoscópicas mostraron lesiones hipoecogénicas en el páncreas, estas no eran características de un insulinoma, lo que resaltó la necesidad de correlacionar los hallazgos clínicos y de laboratorio. La presencia de niveles marcadamente elevados de insulina junto con anticuerpos antiinsulina positivos fue clave para diferenciar el IAS de otras condiciones. A diferencia del insulinoma, donde la insulina y el péptido C se secretan en proporciones equimolares, en el IAS la proporción puede invertirse debido a la prolongada vida media de la insulina unida a los anticuerpos. Este hallazgo, aunque útil, debe interpretarse con cautela, ya que los métodos de laboratorio disponibles pueden variar en su capacidad para detectar interferencias inmunológicas.
La relación del IAS con el ácido alfa-lipoico merece especial atención, dado el aumento en el uso de este compuesto como suplemento dietético y terapia complementaria para condiciones como la neuropatía diabética y el envejecimiento. Estudios recientes han identificado un incremento en los casos de IAS asociados a este fármaco, lo que subraya la importancia de una historia clínica detallada en pacientes con hipoglucemias inexplicadas. El ácido alfa-lipoico, al igual que otros compuestos sulfhidrilo, parece inducir una respuesta autoinmune al modificar la estructura de la insulina, aumentando su inmunogenicidad. Este mecanismo es particularmente relevante en individuos con predisposición genética, como aquellos portadores del alelo HLA-DR4, aunque esta relación no fue confirmada en el caso presentado.
El manejo del IAS es principalmente conservador, dado que más del 80% de los casos remiten espontáneamente tras la suspensión del agente desencadenante. En esta paciente, la suspensión del ácido alfa-lipoico junto con la introducción de acarbosa y diazóxido permitió controlar los episodios hipoglucémicos mientras se reducía progresivamente la actividad autoinmune. La acarbosa, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, ayudó a estabilizar los niveles de glucosa al retrasar la absorción de carbohidratos, mientras que el diazóxido actuó inhibiendo la secreción de insulina endógena. Adicionalmente, las modificaciones en la dieta, incluyendo comidas frecuentes con carbohidratos complejos, fueron cruciales para evitar periodos de ayuno prolongados, una estrategia fundamental en el manejo de hipoglucemias autoinmunes.
El pronóstico del IAS es generalmente favorable, aunque la recurrencia, aunque rara, es posible incluso años después de la resolución inicial. Este hecho resalta la importancia del seguimiento a largo plazo en pacientes diagnosticados con IAS, especialmente aquellos expuestos nuevamente a agentes desencadenantes. En este caso, la resolución clínica y la disminución de los niveles de anticuerpos antiinsulina después de tres meses fueron indicadores de remisión, lo que respalda la eficacia del abordaje adoptado.
Este caso ilustra no solo la importancia de considerar el IAS en el diagnóstico diferencial de hipoglucemias, sino también la necesidad de un enfoque multidisciplinario que combine endocrinología, inmunología y farmacología. Además, resalta el impacto potencial de suplementos y fármacos comúnmente utilizados en la inducción de trastornos autoinmunes, lo que plantea la necesidad de una mayor conciencia sobre los riesgos asociados y una vigilancia más estricta en su uso clínico.
CONCLUSIONES
El síndrome autoinmune por anticuerpos antiinsulina (IAS) es una entidad clínica rara, pero su identificación tiene implicaciones significativas para el diagnóstico y manejo de pacientes con hipoglucemias recurrentes. Este caso demuestra cómo la combinación de una historia clínica detallada, pruebas diagnósticas específicas y un enfoque interdisciplinario puede llevar a un diagnóstico preciso incluso en situaciones clínicas complejas.
El IAS se caracteriza por un mecanismo fisiopatológico único, en el que la formación de macrocomplejos insulina-anticuerpo altera las concentraciones de insulina libre y modifica la respuesta glucémica postprandial. Este proceso genera fluctuaciones significativas entre hiperglucemia transitoria e hipoglucemia tardía, lo que puede confundirse con otras condiciones metabólicas como el insulinoma. La presencia de anticuerpos antiinsulina y el historial reciente de exposición a un desencadenante farmacológico, como el ácido alfa-lipoico en este caso, son elementos cruciales para establecer el diagnóstico definitivo.
Es importante destacar que el IAS no es una enfermedad autoinmune primaria en la mayoría de los casos, sino que se asocia con factores ambientales, incluidos ciertos medicamentos o suplementos dietéticos. Este caso subraya la importancia de investigar el uso de fármacos y suplementos que, aunque generalmente considerados seguros, pueden inducir reacciones inmunológicas adversas en personas susceptibles. La relación entre el ácido alfa-lipoico y el IAS es un área de creciente interés, especialmente porque su uso ha aumentado en los últimos años debido a sus propiedades antioxidantes y su papel en el manejo de trastornos metabólicos.
El manejo del IAS requiere un enfoque individualizado que combine la eliminación del agente desencadenante con estrategias farmacológicas y dietéticas para estabilizar la glucosa en sangre y prevenir complicaciones. En este caso, la suspensión del ácido alfa-lipoico fue un paso crucial, acompañado de medicamentos como la acarbosa y el diazóxido, que permitieron un control efectivo de los episodios hipoglucémicos. Las modificaciones dietéticas también jugaron un papel fundamental al prevenir periodos de ayuno prolongados, lo que demuestra la importancia de un enfoque integral para el manejo de estos pacientes.
El pronóstico del IAS es generalmente favorable, con alta tasa de remisión espontánea tras la eliminación del desencadenante, pero la posibilidad de recurrencias incluso años después subraya la necesidad de un seguimiento clínico a largo plazo. Este seguimiento no solo busca prevenir nuevos episodios, sino también educar al paciente sobre el reconocimiento temprano de síntomas y la evitación de posibles desencadenantes en el futuro.
Una conclusión adicional es que la identificación temprana y precisa del síndrome autoinmune por anticuerpos antiinsulina (IAS) es fundamental para evitar intervenciones innecesarias, como cirugías exploratorias o tratamientos inapropiados para diagnósticos erróneos como insulinomas. Este caso demuestra que un enfoque diagnóstico basado en la integración de datos clínicos y laboratorio puede prevenir complicaciones derivadas de procedimientos invasivos y optimizar el manejo del paciente.
Otra conclusión importante es que este caso refuerza la necesidad de un enfoque holístico en el tratamiento de los pacientes, considerando no solo los factores médicos subyacentes, sino también los hábitos y tratamientos recientes, como el uso de suplementos dietéticos. La creciente popularidad de agentes como el ácido alfa-lipoico subraya la importancia de la educación tanto del personal médico como de los pacientes sobre los riesgos asociados, fomentando el uso informado y responsable de estos productos para evitar consecuencias adversas en poblaciones susceptibles.
Finalmente, este caso resalta la importancia de considerar diagnósticos poco frecuentes como el IAS en pacientes con hipoglucemias recurrentes, especialmente cuando existen características atípicas como hipoglucemia moderada, insulina extremadamente elevada y la presencia de autoanticuerpos. El IAS es un recordatorio de que un abordaje clínico meticuloso, centrado en la integración de datos clínicos, laboratorio y de imagen, puede conducir a resultados exitosos incluso en condiciones clínicas desafiantes. Además, pone de relieve la necesidad de aumentar la conciencia sobre los riesgos potenciales de los suplementos y medicamentos de uso común, fomentando una práctica clínica basada en la evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios.
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