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Síndrome de Liddle:  revisión bibliográfica de una causa poco común de hipertensión secundaria

Síndrome de Liddle:  revisión bibliográfica de una causa poco común de hipertensión secundaria

Autor principal: José Carlos González Rodríguez

Vol. XIX; nº 16; 612

Liddle Syndrome: a review of an uncommon cause of secondary hypertension

Fecha de recepción: 19/07/2024

Fecha de aceptación: 16/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 16 Segunda quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 16; 612

Autores:

Dr. José Carlos González Rodríguez1, Dra. María José Cristofori Da Silva2, Dr. Freddy Lizano Guevara3, Dra. Priscila Guevara Camargo4, Dra. Jeacqueline Reina Canales5, Dra. Montserrat Salas Alvarado6

  1. Dr. José Carlos González Rodríguez, Residente de Medicina Interna, Hospital México, San José, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0000-0002-1841-9884
  2. Dra. María José Cristofori Da Silva, Médico General, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0000-0002-1393-8984
  3. Dr. Freddy Lizano Guevara, Médico General, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0009-0003-2913-0722
  4. Dra. Priscila Guevara Camargo, Médico General, Investigador Independiente, Guanacaste, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0009-0002-7312-0209
  5. Dra. Jeacqueline Reina Canales, Médico General, Investigador Independiente, Guanacaste, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0009-0002-2379-1987
  6. Dra. Montserrat Salas Alvarado, Médico General, Investigador Independiente, Alajuela, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0000-0002-5945-1653

Resumen

El síndrome de Liddle es un trastorno genético autosómico dominante, caracterizado por la presencia de hipertensión de grado variable de aparición temprana, hipokalemia y alcalosis metabólica. Es debido a mutaciones en los genes que codifican las subunidades que conforman el canal epitelial de sodio (ENaC), que son característicamente de ganancia de función. La activación de los canales causa una reabsorción aumentada de sodio a la vez que se incrementa la excreción de potasio en la nefrona distal. Clínicamente se presenta como hipertensión resistente al tratamiento y complicaciones por esta, además de síntomas neuromusculares asociados al trastorno hidroelectrolítico. En análisis bioquímicos, aparte de hipokalemia y acidosis metabólica, se presenta con niveles bajos de renina y aldosterona. El diagnóstico definitivo se logra por medio de la confirmación genética de las mutaciones implicadas. El tratamiento incluye principalmente a los diuréticos ahorradores de potasio como amilorida y triamterene, así como ajustes en la ingesta de sodio.  La sospecha inicial, que permite un abordaje apropiado e identificación temprana, así como el tratamiento apropiado son primordiales en la prevención de complicaciones graves a largo plazo, como eventos cardiovasculares mayores y desenlaces renales desfavorables.

Palabras clave: hipertensión, secundaria, genética, SCNN1, ENaC, hipokalemia, alcalosis, amiloride

Abstract

Liddle syndrome is a genetic autosomal dominant disorder characterized by the presence of hypertension of variable grade and early onset, hypokalemia, and metabolic alkalosis. This disease develops due to a genetic mutation in the genes that code for the epithelial sodium channels (ENaC), typically caused by a gain of function. The activation of the epithelial sodium channels increases sodium reabsorption while simultaneously increasing potassium excretion in the distal nephron. Clinically, it presents as treatment-resistant hypertension and its complications, as well as neuromuscular symptoms resulting from the electrolyte imbalance. Laboratory tests show hypokalemia, metabolic alkalosis, and decreased levels of renin and aldosterone. The definitive diagnosis is achieved through genetic confirmation of the implicated mutations. Treatment mainly includes potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene, as well as adjustments in sodium intake. Initial suspicion, which allows for appropriate assessment and early identification, as well as appropriate treatment, is crucial in preventing serious long-term complications, such as major cardiovascular events and unfavorable renal outcomes.

Keywords: hypertension, secondary, genetic, SCNN1, ENaC, hypokalemia, alkalosis, amiloride

Declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Conflicto de interés

Los autores declaran que no existe conflicto de interés ni beneficio económico en la realización de este artículo

Introducción

La hipertensión es el factor de riesgo cardiovascular de mayor prevalencia en el mundo, que afecta aproximadamente a 1 de cada 4 adultos, con una proyección de afectación al 2025 de más de 1.5 billones de personas a nivel mundial1. Con frecuencia se asocia a otros factores de riesgo cardiovascular. La hipertensión se clasifica en primaria, que abarca a la mayoría de los pacientes, y secundaria, que corresponde a los casos en que se logra establecer una causa específica causal del ascenso en las cifras tensionales2. El diagnóstico de la hipertensión secundaria es complejo, principalmente asociado a la necesidad de una sospecha clínica para ampliar los estudios diagnósticos en los pacientes. Es de suma importancia reconocer el diagnóstico específico en los casos de hipertensión secundaria, ya que con frecuencia se asocian a hipertensión resistente al tratamiento, y son en ocasiones potencialmente curables3.

El síndrome de Liddle, en ocasiones referido como pseudohiperaldosteronismo4, es una causa rara de hipertensión secundaria resistente al tratamiento de origen hereditario, con aparición principalmente en edad temprana, con algunos casos infrecuentes diagnosticados en adultos de mayor edad4, 5.

Es debida a mutaciones monogénicas en los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G; con una herencia autosómica dominante6, 7. Los genes implicados codifican para proteínas constituyentes de los canales epiteliales de socio (ENaC), presentes en el túbulo colector renal, que de forma inapropiada tendrán un mayor flujo de sodio al interior de la célula tubular8.

La fisiopatología se caracteriza por la reabsorción aumentada de sodio en los riñones, lo que genera hipertensión y trastornos hidroelectrolíticos múltiples, siendo el más característico la hipokalemia6, 7. Además, los pacientes cursan con alcalosis metabólica, razón por la cual usualmente se presenta en sospecha de trastornos asociados a hiperaldosteronismo; sin embargo, con niveles de renina y aldosterona deprimidos 9.

La baja incidencia y presentación clínica inespecífica hacen que, en ausencia de estudios genéticos, su diagnóstico y abordaje sea retador 6, 7.

Esta revisión tiene como objetivo analizar la literatura científica existente sobre el síndrome de Liddle, para ofrecer al lector una perspectiva actualizada y detallada de la enfermedad. Se abarca el contexto histórico, los mecanismos implicados en la fisiopatología, el cuadro clínico y el abordaje diagnóstico y terapéutico.

Metodología

Para la elaboración de este artículo se llevaron a cabo búsquedas en las bases de datos de PubMed, ClinicalKey, Science Direct y Google Scholar para obtener la bibliografía, con preferencia de publicaciones de menos de 5 años de antigüedad. Posteriormente se amplió la búsqueda a publicaciones de hasta 10 años de antigüedad para ampliar conceptos y contextualización histórica. Además se tuvo acceso al libro de fisiología titulado “Boron: fisiología médica”8. Se utilizaron términos específicos como «síndrome de Liddle», «hipertensión monogénica», «ENaC», «mutaciones SCNN1A», «SCNN1B», «SCNN1G», y «tratamiento del síndrome de Liddle». Se incluyeron estudios originales, guías de manejo, revisiones bibliográficas y reportes de casos relevantes para proporcionar una visión completa y actualizada de la literatura.

Antecedentes históricos

La primera descripción del síndrome de Liddle se dio en 1963, en la Universidad de Vanderbilt, por parte del doctor Grant Liddle, endocrinólogo, y su equipo de trabajo10. Dicha descripción se dio sobre una familia con un desorden en ese tiempo desconocido, caracterizado por una clínica similar al hiperaldosteronismo con concentraciones normales de aldosterona; contrario a lo esperado en la gran mayoría de casos de hipertensión10. La diferencia a las alteraciones usuales en hipertensión permitió la hipótesis de una afectación de los ENaC, con un origen genético.10 Hipótesis posteriormente apoyada por estudios en pacientes de trasplante renal que tenían resolución en el cuadro clínico posterior a recibir el injerto 11.

Fue en 1994, que se relaciona el Síndrome de Liddle con mutaciones en la subunidad β de los ENaC, por medio de análisis genético de los pacientes que pertenecen a la familia descrita en el artículo original del Dr. Liddle12. Desde ese hallazgo se han identificado al menos 20 mutaciones diferentes que afectan tanto a la subunidad β (gen SCNN1B) y la subunidad Ɣ (gen SCNN1G) 13, 14. Hoy en día, se siguen identificando nuevas mutaciones infrecuentes causales del síndrome, con mayor disponibilidad de estudios de exoma 14.

En 2017 se identificó una mutación en el gen SCNN1A, codificador para la subunidad Ⲁ del ENaC. Esto demuestra que mutaciones en todas las subunidades que conforman los ENaC tienen la capacidad de producir aumento de función y fenotipo típico de síndrome de Liddle15.

Prevalencia

El síndrome de Liddle es una patología muy infrecuente. En una revisión bibliográfica previa, se encontraron únicamente 30 casos formalmente diagnosticados entre 2008 y 2019 6. En subgrupos se encontró una prevalencia de 1.5% en una población China de entre 14 y 40 años que padecen de hipertensión, y de hasta un 6% en un grupo de veteranos en Estados Unidos; tomando en cuenta los sesgos asociados al ser un padecimiento con herencia mendeliana, y estudios realizados en poblaciones pequeñas16, 17.

Se supone que el hecho de que los estudios poblacionales se limiten a pacientes menores de 40 años, y la mínima posibilidad de que pacientes mayores a esta edad al debutar con hipertensión sean estudiados por causas genéticas, sugiere un importante subdiagnóstico del síndrome de Liddle 6.

ENaC

Los canales Epiteliales de sodio están constituidos por una unidad Ⲁ, una β y una Ɣ, cada una compuesta por dos segmentos transmembrana, un asa extracelular larga, un dominio C-terminal citoplasmático corto y un dominio N- terminal 6, 8, 13. Existe una secuencia de prolina muy preservada en la cola C-terminal, conocida como el motivo de internalización, además de una secuencia previa llamada motivo PY, implicada en la interacción proteína – proteína de relevancia en la fisiopatología del Síndrome de Liddle 13. Entre sí las subunidades, comparten su estructura en al menos un 30%. La evidencia sugiere que para que los ENaC sean funcionales, se requiere la expresión de las 3 subunidades. Las características fisiológicas específicas de estos canales son: 1) alta selectividad por sodio, 2) conductancia baja, 3) sensibilidad a la amilorida 6, 8, 13.

Manejo del sodio en el túbulo colector y su regulación

Del total de sodio filtrado en el glomérulo, aproximadamente se reabsorbe un 99% del total, del cual al menos un 90% ocurre en el túbulo proximal. La reabsorción de sodio en el túbulo conector, túbulo colector inicial y cortical ocurre por medio de la vía transcelular, a través de las células principales, que corresponden al tipo celular predominante en esa región de la nefrona. Se encarga de la reabsorción de menos del 5% del sodio filtrado. El sodio atraviesa la membrana apical por medio de los ENaC. El paso del sodio a través de la membrana basolateral, ocurre a través de la bomba sodio-potasio ATPasa (Na-K ATPasa), que transporta el sodio en contra de gradiente, a la vez que proporciona la fuerza impulsora para el ingreso de sodio a través del ENaC8.

En el túbulo colector también se encuentran canales de potasio en ambas membranas, apical y basolateral, lo que genera de forma secuencial, que el ingreso de sodio por la membrana apical (genera carga negativa tubular), potencia el efecto de salida de potasio por la membrana apical (recupera parcialmente la neutralidad de la carga tubular). De forma neta, existe una carga negativa en el túbulo8.  Como se mencionaba de previo, en la nefrona distal se da únicamente la reabsorción de <5% de la masa filtrada, pero trastornos en la reabsorción de sodio distal afectan los mecanismos de regulación proximales, como lo es la retroalimentación túbulo-glomerular, modificando la capacidad de reabsorción de sodio en la nefrona distal 8, 18.

El eje renina-angiotensina-aldosterona tiene una función reguladora en la reabsorción distal de sodio 8. Por medio de interacción en kinasas intracelulares (WNK4, SPAK), la angiotensina II aumenta la expresión de ENaC en la membrana 8, 13, 18. De la misma manera, la aldosterona actúa en los receptores mineralocorticoides (MR) citoplasmáticos, que al activarse se translocan al núcleo y se aumenta la síntesis proteica, que aumenta de forma total la presencia de ENaC apicales, canales de potasio apicales, y bombas Na-K ATPasa en la membrana basolateral. Como mecanismo secundario de la aldosterona en la regulación, se aumenta la kinasa inducida por suero y glucocorticoides (SGK), que fosforila e inhibe a la ubiquitina ligasa Nedd4-2, lo cual disminuye la ubiquitinación y por ende menor endocitosis de los ENaC 8, 13, 18. La SGK además activa de forma directa la subunidad alfa de los ENaC, lo que aumenta la actividad de estos en la membrana 8, 13.

El efecto que tiene la aldosterona sobre los MR, también se genera a través del cortisol, ya que los MR son sensibles a las concentraciones elevadas de este (importante en el pseudohiperaldosteronismo por esteroides). En condiciones normales, las células tubulares expresan 11-B-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo II, enzima encargada de la conversión de cortisol en cortisona, razón por la cual, a pesar de estar en concentraciones mayores fisiológicamente, el efecto de aldosterona es predominante en las células tubulares 8, 18.

Fisiopatología

Bases genéticas

El síndrome de Liddle se debe a mutaciones en las subunidades proteicas que conforman los ENaC, codificadas en los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G. SCNN1A se ubica en 12p13.31, mientras que SCNN1B y SCNN1G se ubican en 16p12.2 a una distancia de solo 400kb entre sí 7, 13. Las mutaciones más frecuentes en los genes SCNN1B y SCNN1G, se encuentran en el exón 13 13.

Las mutaciones implicadas en el Síndrome de Liddle, son del tipo de ganancia de función.  Clásicamente se han identificado múltiples mutaciones en SCNN1B y SCNN1G. estructuralmente las mutaciones son del tipo de pérdida de sentido, sin sentido, o cambio del marco de lectura. Usualmente generan alteración en el motivo PY 7, 13. Las mutaciones identificadas en el SCNN1A, son de reciente descubrimiento, y usualmente afectan los dominios extracelulares 15. No se ha identificado mutaciones en la subunidad Ⲁ que comprometan el motivo PY 7.

Mecanismos moleculares

Aumento de la presencia de ENaC

  • Disminución en la ubiquitinación: la ubiquitina ligasa Nedd4-2, se encarga del proceso de ubiquitinación de los ENaC. Esta ligasa se une en condiciones normales a una lisina en el C-terminal de las subunidades Ⲁ, β y Ɣ, a través del motivo PY. Las mutaciones pueden alterar o eliminar este motivo, dando como resultado una disminución en la endocitosis y aumento de la vida media en membrana de los ENaC, y por ende un aumento en el influjo de sodio tubular 7, 13, 14.
  • Aumento de la biosíntesis: mutaciones en las subunidades β y Ɣ, se han visto asociadas con aumento en la producción nuclear de las subunidades, asociado a la ubiquitinación inefectiva en el retículo endoplásmico, conllevan un aumento de la traslocación de subunidades y ENaC a la membrana 13, 14.

Aumento de la probabilidad de apertura de los ENac

  • Aumento del transporte de sodio por escisión proteolítica: la probabilidad de apertura del ENaC es variable y se modifica por múltiples factores, incluyendo el estado de escisión de las asas extracelulares. La proteólisis de tractos inhibitorios aumenta la probabilidad de apertura de los ENaC 13, 15. Las mutaciones llevan a un aumento en la escisión de tractos inhibitorios, de la mano con el aumento en la vida media de membrana ya descrita, lo que aumenta el transporte de sodio transmembrana de forma neta 13.
  • Alteración en el retrocontrol inhibitorio: en condiciones normales el aumento en la concentración luminal de sodio y posterior ingreso a la célula, genera la saturación de las Na-K ATPasa, por lo que se da como resultado un descenso en la actividad de los ENaC. Se ha demostrado que, si bien este mecanismo también se presenta en los ENaC mutados, ocurre con menor intensidad, y las corrientes de sodio hacia el espacio intracelular se mantienen constitutivamente más elevadas en presencia de las mutaciones 7, 13.

Factor de crecimiento epitelial

El factor de crecimiento epitelial tiene una función reguladora (principalmente inhibitoria) en la función de los ENaC, que ocurre a través de fosforilación. Se ha identificado un punto de fosforilación muy cercano al motivo PY, que en ocasiones ante presencia de mutaciones, pueden impedir la interacción con la kinasa, dando como resultado sobreexpresión aguda y crónica de los ENaC; en especial en presencia de dietas altas en sodio, como se ha comprobado en estudios con ratas 13, 19.

Aldosterona

Como se menciona en el apartado regulación del manejo del sodio en el túbulo colector, la aldosterona es un factor hormonal de gran importancia en la regulación de la reabsorción de sodio en la nefrona distal 8, a través de la SGK, la cual fosforila el Nedd4-2 y disminuye la ubiquitinación de los ENaC. La aldosterona es capaz de regular los canales mutados, sin embargo, su efecto se ve atenuado en el síndrome de Liddle ante la presencia de valores de aldosterona bajos a largo plazo 13.

Efectos en la fisiología

Hipertensión arterial

La reabsorción de sodio aumentada es causal de retención de volumen crónica. El aumento en la volemia produce hipertensión en contexto de actividad de renina y aldosterona disminuida. Es un factor de relevancia en la respuesta disminuida a las terapias antihipertensivas usuales 4, 7, 8 .

Hipokalemia

El aumento en la actividad de los ENaC de la membrana luminal aumenta la de la bomba Na-K ATPasa de la membrana basolateral, que lleva a un flujo de potasio mayor a través de la membrana basolateral. Como resultado, la concentración intracelular de potasio aumenta, y con ello la secreción de potasio a través de los canales provistos en la membrana apical. El potasio excretado en la orina tiene como efecto la producción de hipokalemia 4, 7, 8, 13.

Alcalosis metabólica

La hipokalemia es causa directa de alcalosis metabólica 8. Se debe al aumento en el intercambio K-H que se da en la células principales del túbulo colector, por medio de la bomba K-H ATPasa. La depleción de potasio intracelular produce aumento en la expresión de estas bombas, dando como resultado la reabsorción aumentada de potasio, a expensas de pérdida significativa de hidrogeniones, manifiesta clínicamente como alcalosis metabólica 4, 7, 8, 13.

Manifestaciones clínicas

Como se ha abordado en los apartados previos, respecto a las manifestaciones clínicas, las más comunes son hipertensión, hipokalemia y alcalosis metabólica 3, 4, 6, 7 . Estudios en grupos de familias afectadas por el Síndrome de Liddle, han demostrado la heterogeneidad clínica del padecimiento, tanto en edad de aparición como severidad de la sintomatología 5, 6.

Respecto a la hipertensión en estos pacientes, clásicamente se da la aparición temprana de cifras tensionales elevadas. En algunos grupos familiares se ha diagnosticado hipertensión en pacientes de apenas 2 años 6, 7. Sin embargo, usualmente se presenta como hipertensión de inicio en la adolescencia 4, 6, 7 . Constituye el rasgo clínico más prevalente en el padecimiento, reportado al menos en un 90% de los pacientes, con gran heterogeneidad en severidad entre grupos familiares 4. Es el factor de riesgo determinante de la mayoría de las complicaciones a largo plazo, siendo la presentación de estos proporcional al grado de severidad de hipertensión 4, 6, 7. En algunos casos de hipertensión severa, las manifestaciones clínicas pueden ser leves, como cefalea, fatiga, astenia y alteraciones visuales 7. Otras manifestaciones de mayor severidad, en general asociadas a la hipertensión crónica y conocidas como daño a órgano blanco incluyen la hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad cardiovascular y cerebrovascular isquémica, daño renal crónico (principalmente nefroesclerosis) y retinopatía hipertensiva 4, 6, 14.

La hipokalemia y alcalosis metabólica se presentan en frecuencia y severidad variable, al igual que la hipertensión. La hipokalemia se presenta en aproximadamente un 71% de los pacientes con síndrome de Liddle, siendo en ocasiones severa 4. Las manifestaciones asociadas son propias del trastorno hidroelectrolítico y se caracterizan por debilidad muscular, parestesias y molestias abdominales inespecíficas; además de presentar en ocasiones trastornos de la conducción cardiaca, principalmente depresión del segmento ST, aplanamiento de ondas T y presencia de ondas U; en algunos casos se ha documentado la presencia de arritmias letales 4, 7.  El hipoaldosteronismo en el síndrome de Liddle, caracterizado por niveles bajos de aldosterona y renina plasmática, se ha documentado en cerca del 58% de los pacientes 4, teniendo múltiples reportes de caso de grupos familiares que cursan con concentraciones no suprimidas de aldosterona 20. Existe reportes de casos de pacientes que debutan con las características clínicas propias del síndrome de Liddle en edad avanzada. En algunos de estos casos no ha sido posible establecer las mutaciones relacionadas por lo que se han denominado fenotipo de síndrome de Liddle 5.

En síntesis, la hipertensión con debut en edad temprana, en conjunto con hipokalemia, alcalosis metabólica y concentración baja de renina y aldosterona, constituyen el cuadro clínico clásico del síndrome de Liddle 4, 5, 6, 7, 13.

Diagnóstico

El diagnóstico de todo tipo de hipertensión secundaria es un desafío para el clínico. El abordaje debe iniciar con una historia clínica detallada y un examen físico completo 1, 2 . En general, según las guías de manejo de hipertensión de la Sociedad Europea del Corazón de 2024, se debe sospechar de hipertensión secundaria en los siguientes contextos 2:

  • Hipertensión en la niñez o hipertensión grado 2-3 en pacientes de edad menor a 40 años.
  • Debut súbito de hipertensión en pacientes previamente normotensos.
  • Deterioro agudo en el control de presión arterial en pacientes previamente controlados.
  • Hipertensión resistente al tratamiento. (3 o más fármacos, al menos 1 diurético).
  • Emergencia hipertensiva.
  • Hipertensión severa (grado 3) o clínica de hipertensión maligna.
  • Daño a órgano blanco extenso y/o severo, en especial si es discordante al tiempo de evolución y severidad de la enfermedad.
  • Características clínicas o bioquímicas de sospecha de causa endocrinológica.
  • Características clínicas o bioquímicas de sospecha de hipertensión renovascular o displasia fibromuscular.
  • Características clínicas sugestivas de apnea obstructiva del sueño.
  • Hipertensión severa en el embarazo o deterioro agudo en el control de presión arterial en pacientes previamente hipertensas.

Una vez establecida la sospecha clínica de hipertensión secundaria se debe abordar las posibles etiologías del cuadro hipertensivo. Al tratarse de un grupo poblacional en edad temprana, se deberá sospechar de causas hereditarias, aunque su prevalencia es en general baja 1, 2, 3, 7.

Las enfermedades renales y la coartación de aorta causan un 70-80% de casos de hipertensión secundaria en niños y adolescentes. En adultos la disfunción tiroidea y displasia muscular son causas frecuentes; además del hiperaldosteronismo, presente en hasta 20% de adultos con hipertensión resistente 7. Respecto a la hipertensión secundaria de causa hereditaria, se debe comprender los patrones de herencia en las causas monogénicas, como lo es el síndrome de Liddle, caracterizado por herencia mendeliana dominante. Al tener penetrancia variable, la historia familiar y sintomatología suelen ser insuficientes para establecer el diagnostico 3, 4, 7.

Diagnostico diferencial

Otras formas de hipertensión secundaria pueden compartir características clínicas y patrones de herencia con el Síndrome de Liddle, dificultando el diagnóstico oportuno 3.

El hiperaldosteronismo en forma primaria o secundaria tienen características clínicas y bioquímicas casi idénticas, en ocasiones siendo solo diferenciadas por la concentración de renina (alta en causas secundarias, baja en causa primaria) y de aldosterona. La presencia de una relación aldosterona/renina >30ng/dl por ng/ml, sugiere una producción aumentada de aldosterona 4, 7 .

Otro padecimiento similar es el pseudohiperaldosteronismo, también con patrón de herencia dominante en el tipo II.  Se diferencia por la presencia de hiperkalemia como trastorno electrolítico usual, debido a una insuficiente secreción de potasio en la nefrona distal 7.

El exceso aparente de mineralocorticoides es una condición clínica en la cual los receptores de mineralocorticoides se ven activados por exceso de otros esteroides, como lo es el cortisol. Existen formas hereditarias del padecimiento secundarias a mutaciones de la 11-B-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo II, en donde se presenta un déficit en la conversión de cortisol a cortisona. La hiperplasia suprarrenal congénita por alteración en 11 o 17-hidroxilasa, presenta un patrón clínico similar 3, 4, 7. En estas condiciones el reto diagnóstico es aún mayor, ya que todas cursan con niveles bajos de actividad de renina y concentración de aldosterona plasmática 7.

La exposición a regaliz puede generar inhibición de11-B-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo II, dando como resultado aumento en las concentraciones de cortisol. Se encuentra presente en té y medicinas herbales 7, 21.

Diagnóstico definitivo

El estudio genético de los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G permite el diagnóstico definitivo del síndrome de Liddle. Como se menciona de previo, se han documentado más de 20 mutaciones distintas, en donde la gran mayoría corresponden a mutaciones del tipo de pérdida de sentido, sin sentido, o por cambio del marco de lectura; todas con efecto de ganancia de función 3, 4, 6, 7, 13.

El estudio genético se sugiere en todas las personas que se consideren de riesgo y presenten un cuadro clínico sugestivo. Se recomienda realizar estudios genéticos a todos los familiares de primer grado de un portador de mutación que ocasiona síndrome de Liddle 4, 7.

Con el paso del tiempo se describen nuevas mutaciones causales de síndrome de Liddle, y a la fecha no es posible asegurar que ya todas hayan sido identificadas, por lo que la presencia de una prueba negativo en un ensayo que solo evalúe por mutaciones conocidas no descarta la presencia del síndrome de Liddle 4, 7. En esos casos, es de utilidad los estudios de exoma completo para la identificación de nuevas mutaciones patogénicas 22.

Manejo

El abordaje terapéutico tiene como objetivo controlar la hipertensión, corregir los trastornos electrolíticos y dar manejo preventivo y correctivo a las complicaciones, principalmente cardiovasculares 4, 7.

Dentro de las medidas no farmacológicas, la más efectiva es la restricción de sal en la dieta.  Se recomienda un consumo menor a 2 gramos de NaCl diario 4. No se recomienda tener una dieta elevada en potasio, con especial precaución en presencia de deterioro renal. El control de factores de riesgo cardiovascular siempre tendrá utilidad 4, 6, 7.

En el manejo farmacológico el tratamiento de primera línea consiste en el uso de diuréticos ahorradores de potasio, particularmente el amiloride a dosis de 5 a 20mg cada día, y en ocasiones el triamterene 4, 6, 7. Estos fármacos actúan de forma directa bloqueando los ENaC. Establecer una dieta hiposódica es de vital importancia al utilizar este grupo farmacológico, ya que se encuentra descrita la competencia entre las moléculas de sodio y del fármaco por el poro del canal, lo que puede limitar el efecto terapéutico esperado 4. En caso de no lograr un apropiado control de la presión arterial se deberá recurrir a otras líneas de tratamiento 2. Otros medicamentos como los beta-bloqueadores y vasodilatadores son de utilidad 2, 4, 6, 7. Los antagonistas de mineralocorticoides tienen limitado efecto terapéutico propio de la fisiopatología del síndrome. Se debe tener precaución ante la alta frecuencia de diuréticos tiazídicos que forma parte de poli-píldoras (estos acentúan hipokalemia) 7, 13.

Pronóstico

La respuesta al tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio suele ser satisfactoria. Debido a lo infrecuente del diagnóstico, no se cuenta con estudios que valoren de forma apropiada la mortalidad a largo plazo del síndrome de Liddle 3, 4, 6, 7.

Se considera que la mortalidad será mayor en aquellos que tengan un diagnóstico tardío, esto relativo a las complicaciones que se presentan en hipertensión crónica no controlada, sin embargo, no es posible asegurar con certeza esa relación con el tiempo de diagnóstico 6, 7.

En el seguimiento del paciente es primordial mantener vigilancia de los electrolitos. El manejo de esta patología debe ser individualizado ante la falta de evidencia que permita estandarizar el manejo 2,7.

Las complicaciones cardiovasculares constituyen la principal causa de eventos fatales en estos pacientes, y su presentación varía del tiempo de evolución y de la severidad del fenotipo que padezca cada paciente 4, 13.

Conclusión

El síndrome de Liddle es una enfermedad genética muy infrecuente, sin embargo, con una significancia clínica importante. Se presenta como hipertensión en edad temprana, hipokalemia y alcalosis metabólica. La patogénesis está estrechamente relacionada con la disfunción de los ENaC que presentan aumento de función. Por su ubicación hay reabsorción de sodio aumentada y excreción de potasio incrementada en los riñones.

Como se planteó, el diagnóstico de esta condición es complejo, debido al traslape en el cuadro clínico de otras etiologías más frecuentes de hipertensión secundaria. La triada clínica clásica en conjunto con niveles de renina y aldosterona disminuidos, debe despertar un alto índice de sospecha en los clínicos, para proceder a realizar pruebas genéticas, y así potencialmente confirmar el diagnóstico. Se desconoce acerca de la existencia de otras mutaciones aún no identificadas a la fecha, por lo que ante alta sospecha clínica, se debe ampliar con estudios de exoma completo; y así tener certeza diagnóstica.

El manejo farmacológico se centra en el uso de diuréticos ahorradores de potasio, como amiloride y triamterene, ambos inhibidores directos de los ENaC, que permiten alcanzar un apropiado control de las cifras tensionales y los trastornos electrolíticos. Más allá de los efectos inmediatos, el monitoreo es esencial para asegurar una disminución en las complicaciones a largo plazo.

Es de rescatar que el verdadero reto a futuro con respecto al síndrome de Liddle, es lograr identificar tempranamente el padecimiento, para establecer tratamiento de forma oportuna. La investigación en el campo de la genética es continua, con el objetivo de simplificar y acelerar el diagnóstico, a la vez que es vía para poner al alcance de más grupos poblacionales los estudios específicos de alta complejidad requeridos en el diagnóstico del síndrome de Liddle.

Referencias

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