Terapia inhibidora de los puntos de control PD-1/PD-L1 para los distintos tipos de cáncer, sus alternativas y limitantes

Terapia inhibidora de los puntos de control PD-1/PD-L1 para los distintos tipos de cáncer, sus alternativas y limitantes

Autor principal: Eduardo Alberto Ferat Peláez

Vol. XVII; nº 24; 971

Immune checkpoint blockade with PD-1/PD-L1 for different types of cancer, as well as their alternatives and limits

Fecha de recepción: 16/11/2022

Fecha de aceptación: 14/12/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 24 Segunda quincena de Diciembre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 24; 971

Autores: Eduardo Alberto Ferat Peláez*, Luis Eduardo Romero García de Acevedo*, Fátima Cantú del Collado*, Rebeca Isabel Acosta Jauregui, Nadia Jireh Huerta Esquivel, Alva Paulina Morales Santos, Sebastián Moreno Castro.

Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle, Ciudad de México, México

*autores con equal contribution

Pregunta de investigación: ¿Además de melanoma y cáncer de pulmón, que otros tipos de cáncer se pueden tratar mediante la terapia  inhibidora de puntos de control (PD-1/PD-L1) según la revisión más actualizada?

Resumen

El cáncer continúa siendo una de las principales causas de muerte en el mundo, lo que ha generado la búsqueda  de diversos tratamientos y gracias a ello, actualmente existe la posibilidad de utilizar la terapia inhibidora de puntos de control inmunológicos como tratamiento para diferentes tipos de cáncer como son el cáncer de pulmón, de mama, de próstata, de vejiga, entre otros. Las proteínas transmembranales PD-1 y PD-L1 juegan un papel importante en la regulación del sistema inmunológico, la interacción entre ellas manda señales inhibitorias a los linfocitos T, lo que reduce su activación y respuesta inmune. Por ende, la farmacoterapia inmunológica se basa en fortalecer y restablecer el sistema inmune ante neoplasias bloqueando los receptores PD-1, PD-L1 o PD-L2. La evidencia bibliográfica plantea el uso de fármacos tales como atelizumab, pembrolizumab, nivolumbab, atelumab y durvalumab, como agentes anti PD-1 y PD-L1. Actualmente, el uso de estos medicamentos  se encuentra aprobado en Estados Unidos por la FDA, en conjunto con quimioterapia, en Europa por la EMA, en conjunto con otros anticuerpos monoclonales para el tratamiento del cáncer sin metástasis y en México, por la COFEPRIS, en conjunto con la quimioterapia solo en algunos tipos de cáncer. Sin embargo, también existen limitaciones en cuanto a su aplicación como monoterapia, por lo que se ha buscado en múltiples ensayos clínicos su eficacia y la manera en la cual sea posible por medio de un esquema de terapia combinada inmunológica con otros agentes, tales como la quimioterapia o uso de inhibidores de diferentes puntos de control inmunológicos.

Palabras clave: PD-1; PD-L1; cáncer; terapia inhibidora de puntos de control; terapia combinada inmunológica

Abstract

Cancer continues to be one of the main causes of death worldwide, this has stimulated the search of several treatments, and, thanks to this research, it is possible to use immunological checkpoints inhibiting therapy as a treatment for different types of cancer, with the likes of lung, breast, prostate, and bladder cancer. Transmembrane proteins PD-1 and PD-L1 play a pivotal role in the immune system regulation, the interaction between these proteins sends inhibiting signals to T cells, which reduces their activation and response. Thus, immune-targeted pharmacotherapy is based on strengthening and restoring the immune system in the presence of neoplasias, blocking PD-1, PD-L1, or PD-L2 receptors. Bibliographic evidence sets out the use of drugs such as atelizumab, pembrolizumab, nivolumbab, atelumab, and durvalumab as anti-PD-1 and anti-PD-L1 agents. Nowadays, the use of these drugs is authorized in the United States by the FDA, along with chemotherapy, in Europe by the EMA, together with other monoclonal antibodies to treat tumors without metastases, and in Mexico by COFEPRIS, with chemotherapy only in a few types of cancer. However, there are still limitations regarding its use as monotherapy, thus, its efficacy has been looked after in multiple clinical trials. Also have the clinical trials been used to find a way in which an immunotherapy-based combination with other agents like chemotherapy or other checkpoint-inhibiting drugs could be used.

Keywords: PD-1, PD-L1, cancer, immune checkpoint blockade, immunotherapy-based combination

Declaración de buenas prácticas: Todos los autores que participaron en la elaboración del presente artículo, no tienen conflictos de interés y se realizó por medio de las pautas éticas internacionales para la investigación de la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la OMS.

El manuscrito es original y no contiene plagio, además de no haber sido publicado previamente o en alguna revista alterna y de tener los permisos necesarios para el uso de imágenes y gráficos, así como fue respetada la preservación de las identidades de los pacientes.

Introducción al artículo

A lo largo de múltiples años el cáncer ha representado un campo de investigación en constante evolución, esto dado por la búsqueda constante de tratamientos con el fin de dar solución a los padecimientos de los pacientes. Desde Ambroise Paré tratando el cáncer de mama con plomo y mercurio, hasta la actualidad con el descubrimiento de la quimioterapia, radioterapia, terapia fotodinámica e inmunoterapia [1].

De igual manera la inmunología se ha actualizado, dando como resultado el hallazgo de mecanismos capaces de desencadenar reacciones sobre las células, así como el descubrimiento de acciones inhibitorias, a base de la señalización celular con marcadores, siendo posible la implementación de medicamentos con un mecanismo de acción inmunológico.

Actualmente en México el cáncer constituye la 3era causa de muerte, de acuerdo con el INEGI en 2020 se registraron 683 823 defunciones, de las cuales 60 421 se deben a tumores malignos, siendo las neoplasias más comunes: cáncer de pulmón, mama, colorrectal, próstata y estómago[2]. Por lo que la inmunoterapia constituye una gran área de oportunidad para el tratamiento y así disminuir la tasa de mortalidad de estas neoplasias. Sin embargo, la dificultad de acceso a los servicios de salud y tratamiento del país en discusión, puede representar una limitación para su aplicación.

En cuanto al cáncer de pulmón los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), en particular los inhibidores del eje PD-1, han modificado el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en los últimos diez años. Mostrando una mejoría en  la terapia de segunda línea o posterior de la enfermedad avanzada. Estos dieron como resultado la supervivencia general, en comparación, con la quimioterapia en la terapia de primera línea para pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 en al menos el 50% de las células.  Siendo ya una realidad de tratamiento para este tipo de cáncer [3].

Este artículo tiene como principal objetivo la recabación y revisión  de información relacionada a los diferentes usos que tiene la terapia inhibidora de los puntos de control PD-1/PD-L1 en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, al igual que el impacto que este mismo ha presentado en diferentes grupos poblacionales y su porcentaje de éxito. Finalmente analizando las posibles aplicaciones y factibilidad del tratamiento en diferentes países.

Metodología

Para este artículo se llevó a cabo una revisión bibliográfica, donde se tomaron en cuenta 36 trabajos que estuvieran escritos en el periodo de tiempo de  2017 a 2022, estos documentos fueron resultado de una búsqueda en bases de datos como Scielo, Elsevier,Pubmed y revistas como Nature, Science, The Lancet, entre otras. Finalmente se revisaron páginas oficiales de centros que proporcionan los tratamientos de los cuales se habla en el artículo y en la página oficial de la FDA a través de términos MeSH como: PD-1; PD-L1; cáncer. La búsqueda se limitó a artículos en inglés y español que fueran de tipo: ensayo clínico, meta análisis, artículos originales y artículos de revisión documental con rigor sistemático; que se enfocarán en el componente inmunológico del tratamiento, funcionamiento, aplicación y en qué  fase de desarrollo se encuentra en distintos países del mundo usando finalmente un total de 36 referencias.

Introducción inmunológica

En el sistema inmunitario existen dos tipos de respuesta, la innata y la respuesta adaptativa. La respuesta innata se caracteriza principalmente por una respuesta rápida e inespecífica que busca la defensa inmediata del cuerpo frente a antígenos desconocidos. Por su parte, la respuesta adaptativa utiliza a la respuesta innata como puente para su activación. Los linfocitos T son activados en la respuesta inmunológica adaptativa mediante la presentación de un antígeno por parte de algunas de las células innatas con dicha especialidad (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B). Siendo conocidas como células presentadoras de antígeno (APC; siglas en inglés) [4].

En el caso de una enfermedad generadora de inflamación aguda, la APC presenta, mediante su MHC de tipo II, el epítopo (proteína específica del agente extraño) a un linfocito de tipo T CD4+ para su reconocimiento a través de su receptor TCR, llevando a cabo una cascada de señalización que permita la activación de estas células. Por su parte, el receptor TCR de los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) estará encargado de interactuar con el MHC de tipo I de la mayor parte de las células propias (a excepción de los eritrocitos) para llevar un control riguroso del estado de las mismas, ya que los antígenos presentados provienen del citosol de las células, sirviendo entonces para la detección de antígenos intracelulares y tumorales. Posterior a la interacción del MHC tipo I con el receptor TCR, los linfocitos T citotóxicos (Tc) liberan IFN-Ɣ para favorecer una mayor expresión de los antígenos endógenos. En el caso de encontrar una alteración en la expresión de las proteínas intracelulares, o encontrar antígenos que no son reconocidos por parte del Tc, este será el encargado de liberar, por una parte TNF-⍶ para aumentar la capacidad fagocitaria de los macrófagos de tipo M1 (sobretodo como respuesta bactericida) al igual que la inducción de apoptosis en las células, debido a un aumento en la expresión del FasR (First apoptotic signal Receptor). El segundo mecanismo empleado por parte de los Tc es la liberación de sustancias como son las perforinas, generando poros; y las granzimas, activando sustratos pro-apoptóticos, que son elementos capaces de favorecer la lisis y muerte de aquellas células transformadas o infectadas [4].

Para favorecer la activación de los linfocitos T, que no se da exclusivamente por la unión del receptor TCR con el MHC, tendrán que actuar unos coestimuladores como es el caso del B7/CD28 y el CD40/CD40L, ambos elementos son indispensables para la liberación y recepción de IL-2, necesaria para la supervivencia y especialización de los linfocitos [4].

En el caso particular de los linfocitos Tc existen 2 vías de señalización muy importantes que participan en la activación de los linfocitos: la vía PI3K-AKT (por parte de la interacción B7/CD28) y la vía de ZAP70 (por parte de la interacción MHC I/TCR-CD3). La primera la constituyen dos elementos: PI3K y Akt. El PI3K cuenta principalmente con dos subunidades denominadas: catalítica (p110) y reguladora (p85) y su acción en conjunto permiten la catalización del fosfatidilinositol (PIP2) a PIP3 que será de gran importancia para la activación de la proteína Akt. Esta última es fundamental para la regulación del metabolismo, supervivencia y transcripción de los elementos constituyentes de la célula. La vía del ZAP70 actúa fosforilando dos elementos principales que favorecen la cascada de señalización: el estabilizador de células T activadas (LAT) y la proteína específica de leucocito que contiene SH2 (SLP-76). Estos elementos favorecen la activación de la fosfolipasa C gamma (PLC-gama) que estimulará la hidrólisis del PIP2 en DAG e IP3. Gracias a estos dos sustratos se inician dos vías de señalización como son la vía mediada por calcio (IP3) y la vía mediada por la proteína cinasa C (DAG). Estas dos vías tendrán como objetivo la activación del factor activador de linfocitos T (mediada por calcio) y del factor nuclear Kappa Beta (mediada por proteína cinasa C) y favoreciendo por ende la activación y correcto funcionamiento de los linfocitos T- Ver Figura nº1: Interacción de los diferentes receptores y sus ligandos para la activación del linfocito T CD8 + y vía de señalización de PD-1/PD-L1[4,5].

Sin embargo, en la inflamación crónica se ha demostrado que la constante presencia del antígeno o la existencia de una mutación en alguna célula que no ha sido regulada previamente mediante su corrección o la inducción a la apoptosis, ocurre un agotamiento celular por parte de los linfocitos, evitando que puedan cumplir con su función inmunológica, llevando incluso a una deleción clonal. El agotamiento celular se ve reflejado en un funcionamiento efector pobre de los linfocitos T, acompañado de una sobreexpresión de receptores inhibitorios que dificultan la actividad celular [6].

Proteína PD-1, PD-L1 y PD-L2

El receptor de muerte programada 1 (PD-1; CD279) está asociado a la apoptosis celular y la regulación de la función de la misma. Se presenta en diversos tipos de células como un receptor inhibitorio inducido, en las células T activadas tiene el mismo propósito y asociada a su deficiencia surgen enfermedades autoinmunes [7,8]. Por lo que estos receptores tienen una respuesta a linfocitos T reguladores (Treg) [9]. La proteína PD-1 está codificada por el gen Pdcd 1 del cromosoma 2. La estructura del receptor PD-1 está compuesta de 288 aminoácidos y pertenece a la familia de los receptores superficiales celulares B7/CD28/CTLA-4, los cuales son glicoproteínas transmembranales que consiste en una Ig extracelular  y una cola citoplasmática a la que se le unirán proteínas señales [7,8]. Contiene 3 dominios: uno extracelular, otro trasmembranal y uno intracelular. La integran igualmente un motivo de inhibición del inmunoreceptor basado en tirosina (ITIM) y un motivo de cambio del inmunoreceptor basado en tirosina (ITSM). Ambos elementos se acoplan al dominio SH2 (Src Homology 2) que une a las secuencias fosforiladas de tirosina, desencadenando una regulación en la expresión de los genes.

Existen 2 ligandos para la proteína PD-1 que son PD-L1 (CD274; B7-H1) y PD-L2 (CD273; B7-DC) . La primera se expresa en una gran variedad de células tanto hematopoyéticas como no hematopoyéticas: varias células tienen el PD-L1 las cuales son: leucocitos (granulocitos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, mastocitos, basófilos, plaquetas, células B, células T, células NK), células no hematopoyéticas (células cancerosas, microglía, astrocitos, neuronas y células epiteliales) y células no linfoides (músculo, corazón, placenta y células tubulares renales) [8]. Por su parte el ligando PD-L2 se encuentra principalmente en APC. Dicha interacción entre ligando y receptor estimula la activación del SH1/2 que actuará directamente en las vías de señalización de PI3K y ZAP70 con el fin de inhibir la cascada de señalización que activa del linfocito T y provocando por consiguiente la incapacidad de eliminar a las células malignas, a lo que se conoce como agotamiento celular. En la patología oncológica, la expresión tanto de PD-1 como de PD-L1 es abundante [6,8].

Los receptores ante una interacción de tipo trans se presentan en el linfocito T (PD-1) y en APC y células tumorales (PD-L1). Esto induce una estimulación inhibitoria para atenuar la activación celular entre TCR/MHC y de CD28/B7 en los linfocitos T. Mediante los anti-PD1 y anti-PD-L1 estimularía la erradicación de la célula tumoral.  También se ve presente la posición de los receptores de forma cis, haciendo de la misma forma una interacción de tipo cis, esto quiere decir que un APC con tumor o célula cancerígena expresa como tanto PD-1 y PD-L1, impidiendo la interacción con el receptor PD-1 de la célula T, favoreciendo la continua activación y función de la célula T. Cuando nosotros utilizamos los anticuerpos, estos pueden liberar la interacción cis y causar una interacción trans inhibiendo la activación y la citotoxicidad. Esta es la razón por la que se debe dar terapia combinada para prevenir estos tipos de interacciones [8].

También existen interacciones entre PD-L1 y B7-1 (CD80). La célula cancerígena puede tener estas moléculas B7-1 haciendo una interacción in cis PD-L1/B7-1, esto se ha visto que interrumpe la unión entre PD-1/PD-L1 de forma trans. Esto generaría que haya una mayor activación de las células T en contra de células tumorales. También al agregar el anti-PD-L1 para interrumpir la interacción PD-1/PD-L1, sería contraproducente ya que resultaría en la interrupción de la interacción PD-L1/B7-1 y permitir la interacción entre B7-1/CTLA-4  dando señales inhibitorias a las células T. Aquí otra razón por la que se debe dar terapia combinada, por ejemplo con anti-CTLA-4 [8].

La señalización de PD-1 puede ser superada por la interleucina-2 (IL-2) y que solo las citocinas que activan el transductor de señal y el activador de la transcripción 5 (STAT5) pueden rescatar la inhibición de PD-1. La coestimulación de CD28 puede superar la inhibición mediada por PD-1 al aumentar la producción de IL-2. La coestimulación mediada por ICOS, que conduce a una menor cantidad de producción de IL-2, no puede superar la inhibición mediada por PD-1 [8].

Farmacoterapia inmunológica

Han habido tratamientos en contra del cáncer como es el caso de la cirugía, quimioterapia y radioterapia; y en los últimos años ha surgido una nueva tecnología utilizando la inmunología como terapia alternativa. Esto ayudaría a fortalecer y restablecer el sistema inmune ante neoplasias bloqueando los receptores PD-1, PD-L1 o PD-L2 [4,5]. También han surgido otras tecnologías como el anti-CTLA-4, pero resulta más tóxico y con menor efectividad que con anti-PD-1 y anti-PD-L1. Se recomienda utilizar una combinación de terapia, ya que al seguir una monoterapia con compuestos de bloqueo de PD-1, solo una fracción de pacientes desarrolla respuestas clínicas totalmente favorables, mientras que la mayoría de los pacientes desarrollan respuestas parciales o no en absoluto [8].

PD-1 y PD-L1 son proteínas transmembranales que juegan un papel fundamental en la regulación del sistema inmunológico. La interacción entre estas dos proteínas mandan una señal inhibitoria a linfocitos T reduciendo su activación y respuesta inmune evadiendo las células tumorales [7].

La función fisiológica de PD-1 con su ligando induce apoptosis e inhibe la respuesta citotóxica. La inhibición de la unión ante PD-1 en linfocitos T, con PD-L1 en células tumorales, activan la respuesta citotóxica por parte de los T CD8+ en contra de tumores [7].

Se ha visto que esta terapia tiene una alta eficacia en cáncer de células pequeñas de pulmón y melanomas, además de cáncer de células renales, cáncer de mama, linfoma de Hodgkin, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello [6].

En la actualidad se han diseñado anticuerpos en contra de PD-1 y PD-L1 para el frenado de células tumorales. A la fecha existen 5 anticuerpos en contra de PD-1 / PD-L1 aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) desde el 2014, las cuales incluyen en Anexo en Tabla 1. [7,10,11].

Añadiendo la inhibición de estos receptores para la acción citotóxica estas tienen otro mecanismo anti tumores: Avelumab aumenta frecuencia antígeno activado T CD8+, reduce proliferación T CD4+ e induce cambio en la producción citocinas específicas de Th2 a Th1 [6]. Nivolumab aumenta la liberación de INF-g por linfocitos T e inhibición progresiva del transportador SLC3A2 y disminuye la capacidad antioxidante de las células tumorales [10].

Los efectos adversos generales incluyen toxicidades en piel, glándulas endocrinas, hígado y pulmón. La neumonitis y la tiroiditis representan efectos adversos comunes de terapia anti-PD-1. La colitis y hepatitis inmunológica en la terapia anti-PD-L1. Teniendo mayor severidad hablando de efectos adversos los anti-PD-1 que los anti-PD-L1 [7].

Se han reportado otros efectos adversos en pembrolizumab y nivolumab (anti-PD-1) ante una activación inmune excesiva, se presentan alteraciones a nivel digestivo tipo enfermedad inflamatoria intestinal originando erosiones, ulceraciones, atrofia severa y apoptosis, con una diarrea leve a moderada, hasta diarrea refractaria, megacolon y enterocolitis necrosante [10].

La interacción entre los anti-PD-1 / anti-PD-L1 tienen reacción con el fragmento Fab uniéndose en dos epítopos. Los fármacos anti-PD-1 con mayor afinidad en orden decreciente son: Pembrolizumab > nivolumab. Los fármacos anti-PD-L1 con mayor afinidad en orden decreciente son: avelumab > durvalumab > atezolizumab [7] .

Últimos reportes han descrito la importancia de la interacción PD-1/PD-L1 con algunas enfermedades infecciosas como VIH/SIDA, hepatitis B y SARS-CoV-2. En la condición aguda, la interacción entre PD-1/PD-L1 ayudan a reducir la inflamación asociada a la infección y el daño tisular por la inflamación, menor efectividad celular y progresión de la enfermedad. Al utilizar el bloqueo terapéutico de esta vía, activaría la inmunidad contra los patógenos y a una mejor resolución ante estas infecciones [9].

Carcinoma de células renales

Los carcinomas de células renales (RCC; siglas en inglés) presentan una incidencia anual de 63,920 casos nuevos y 13,860 muertes en los Estados Unidos en 2014 [10]. El RCC se encuentra entre los 10 cánceres más frecuentes. El 25% de los pacientes con RCC presentan metástasis y requieren terapia sistémica [12].

Los receptores PD-1/PD-L1 son importantes reguladores de la tolerancia inmunitaria tumoral y del crecimiento tumoral en el RCC. La expresión tisular de PD-L1 presenta una menor supervivencia del cáncer en comparación con los que no lo expresaban [10,11]. El bloqueo de la interacción de PD-L1 (expresado en células RCC) con PD-1 (expresado en células T) podría revertir la tolerancia inmunitaria inducida por tumores y servir para la terapia de RCC [11].

Se conocen diversas estrategias terapéuticas que podrían tener un impacto positivo en el tratamiento del cáncer de células renales, como es el caso de la vía VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular) cuya implicación en el desarrollo y la diseminación del tumor es de gran relevancia [13]. El VEGF juega un papel importante en la neovascularización del tumor, favoreciendo igualmente su diseminación a través del organismo (metástasis). Según las actualizaciones médicas recientes se puede bloquear esta vía mediante inhibidores de su receptor (VEGFR) o bien mediante la vía anti-VEGF por medio de anticuerpo monoclonal denominado Bevacizumab [13,14]. Sin embargo se ha descubierto que una terapia combinada de inhibidores de puntos de control con inhibidores de la tirosina-quinasa (VEGF-TKI) han tenido una eficacia sorprendente especialmente en pacientes con cáncer de células renales metastásico. A pesar de estos buenos resultados, una gran parte de los pacientes sometidos a estas terapias han desarrollado una resistencia a la terapia y es por eso que las nuevas combinaciones que se están creando tienen como objetivo evitar la misma [13].

Al utilizar medicamentos anti-PD-1 como nivolumab se mostró una tasa de respuesta efectiva de 25%. Esto nos sugiere que la eficacia está limitada y se debe de explorar enfoques combinados. También se ha visto que al utilizar medicamentos anti-PD-L1 como atezolizumab a pesar de tener buena seguridad, tiene una baja tasa de respuesta objetiva 15%. De igual manera se debe basar en una terapia combinada con el uso de otros inhibidores de control inmunitarios o de la angiogénesis. Los efectos inhibitorios de la angiogénesis incluyen un mayor tráfico de células T hacia los tumores, reducción de las citocinas inmunosupresoras y reducción de las células Treg, esto aumenta la tasa de respuesta al 45% [11].

A nivel inmunológico se ha visto que la proteína TIM-3 (T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3), que pertenece a una superfamilia de inmunoglobulinas, cuando esta se une a su ligando posee una función inhibitoria evidente [13]. Según menciona Braun et al. la proteína TIM-3 se expresa en múltiples poblaciones celulares como pueden ser los linfocitos NK (natural killer), CD y linfocitos B… y cuando esta se expresa en conjunto con la proteína PD-1, el pronóstico de la enfermedad empeora, fruto de un mayor agotamiento celular por parte de los linfocitos T CD8+ [13,15]. Por su parte, la inhibición de la proteína TIM-3 ha demostrado aumentar los niveles de IFN-γ al igual que la proliferación celular de los linfocitos T CD4 y T CD8, convirtiéndose, así en una posible alternativa en el tratamiento combinado del RCC [13].

Resulta importante mencionar a la otra proteína de punto de control: LAG-3 (Lymphocyte activation gene-3). Esta proteína tiene la capacidad de unirse al Antígeno Leucocitario Humano de tipo II  (HLA o MHC), provocando la activación de las células dendríticas (DC) pero esta se une a su ligando a través de un dominio extracelular Ig-like, provocando una función inhibitoria intracelular similar al ocasionado por la proteína PD-1, obteniendo como consecuencia el agotamiento celular [12,14]. En el RCC, esta proteína se expresa aparentemente en menor cantidad en los linfocitos T CD8 con respecto a la proteína TIM-3. El resultado obtenido con el bloqueo de la proteína PD-1 sobre el LAG-3 sería el aumento de la expresión de este último. Sin embargo, el bloqueo conjunto de PD-1 y de LAG-3 podría provocar un aumento en la producción de IFN-γ que llevaría a un mejor funcionamiento celular de la rama celular linfoide. Es por eso que se puede considerar como una potencial terapia la inhibición conjunta de LAG-3 junto con la proteína PD-1, sin embargo se tiene que profundizar en las investigaciones sobre el tema [13].

Las terapias combinadas basadas en inmunoterapia, como nivolumab más ipilimumab, atezolizumab más bevacizumab, pembrolizumab más axitinib y avelumab más axitinib, han mejorado la supervivencia global del paciente con RCC [12].

Acorde a lo mencionado por Braun et al. la terapéutica que debe emplearse en la inmunoterapia por combinaciones entre los inhibidores de puntos de control y los anti-VEGF, al ser el tratamiento de primera línea para el cáncer de células renales avanzado, tiene que contemplar todos los posibles efectos de los elementos que componen al tratamiento en la función celular a largo plazo. Nos indica que es recomendable combinar elementos que no sean antagonistas e ir más allá, que tengan una interacción adecuada. Por otro lado, la administración de fármacos que no tengan interacción entre ellos, pero que se den de forma secuencial sin causar un daño acumulado puede reducir los efectos adversos que estos puedan provocar, manteniendo el nivel de eficacia al máximo nivel posible [13].

La terapia inhibitoria de puntos de control basados exclusivamente en la proteína PD-1 y su ligando son la base del tratamiento para el cáncer de células renales, sin embargo se ha demostrado que la tasa de resistencia al tratamiento tanto en la primera toma del mismo como a lo largo de las primeras interacciones con el fármaco, nos muestran que más que el futuro del cáncer de células renales si pasa por la inmunoterapia pero tiene que ser combinada, con el objetivo de alcanzar un mejor efecto terapéutico para una mayor cantidad de pacientes [13].

Cáncer de mama

Se considera la neoplasia más frecuente en la población latinoamericana, con una tasa de incidencia de tumor maligno de mama en México de 18.55 casos nuevos por cada 100 mil habitantes de 20 años y más [16]. En Estados Unidos también es una amenaza importante, ya que representa el 30% de los diagnósticos nuevos y casi 41,000 muertes al año [17]. En el año 2018, el cáncer de mama fue responsable de más de 2 millones de nuevos casos de cáncer y 626,679 muertes en todo el mundo, siendo el cáncer más comúnmente diagnosticado en mujeres y una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo [19].

Por lo que la inmunoterapia representa un esquema de tratamiento prometedor por su larga duración de respuesta, sin embargo estudios reportan limitaciones en su aplicación como monoterapia [24].

El cáncer de mama es una enfermedad que se considera heterogénea y se puede clasificar en 3 subtipos principales clínicamente relevantes que se manejan de manera diferente:

  • Luminal: que expresa el receptor de estrógeno (ER)+ y/o el de progesterona (PR)+, HER 2-.
  • Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-2+ (HER-2+)
  • Triple negativo(TNBC): sin expresión de ER, PR y HEr 2-.

De los 3 subtipos, el HER2+ y los TNBC son los que tienen más probabilidades que el cáncer de mama luminal de albergar células inmunitarias infiltrantes del estroma y de expresar el ligando 1 de muerte programada (PD-L1) [17].

Se encuentran aprobados como inmunoterapia: pembrolizumab, cemiplimab, camrelizumab, tislelizumab, toripalimab, y sintilimab (inhibidores PD-1), así como inhibidores PDL-1 (Atezolizumab, durmalumab y avelumab) y 2 inhibidores CTLA-4 (ipilimumab and tremelimumab), sin embargo, sólo pembrolizumab y atezolizumab son aceptados para la terapia en cáncer metastásico avanzado PDL1+ [19].

Recientemente se aprobó el uso de atezolizumab, un anticuerpo monoclonal anti PD-L1, combinado con quimioterapia, siendo un paso importante en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo, a pesar de lo mencionado, el uso de inmunoterapia en el tratamiento para tumores de mama continúa siendo un gran desafío [18].

Se ha reportado que a pesar de tener un gran impacto sobre tumores sólidos, así como efectos prometedores en etapas tempranas de la enfermedad o  de metástasis [20], la eficacia de la monoterapia anti PD-1/PD-L1 en cáncer de mama no resulta como lo esperado en múltiples estudios clínicos [17].

De acuerdo con Zheng D. (2022), el TNBC y cáncer HER-2 +, a pesar de ser relativamente inmunogeneticos, su respuesta ante inhibidores de puntos de control inmunitarios ha sido baja, debido a su nivel de expresión de PD-L1, siendo expresado en el 20% de los pacientes con TNBC y 18% en los pacientes con cáncer HER-2 + [19]. De igual manera estando ligado a su alta inestabilidad genómica y el aumento de infiltración inmune, los pacientes con TNBC podrían ser candidatos para la inmunoterapia inhibitoria de PD-L1 con atezolizmab y pembrolizumab, [21] siempre y cuando exista un esquema de terapia combinada, siendo esta en conjunto con quimioterapia o radioterapia [19].

La quimioterapia en sí sería capaz de inducir alteraciones inmunomoduladoras en el microambiente del tumor y estas alteraciones beneficiarían los efectos de la inmunoterapia [20]. Así como de inducir a su vez la muerte celular y promover la liberación de antígenos específicos de tumores, así como la activación de linfocitos NK, por medio de la expresión de ligandos estimulantes [19]. Pero faltarían estudios clínicos e investigación para que se convierta en una realidad.

Cáncer de vejiga

La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control (PD-L1 y PD-1) ha revolucionado el tratamiento del cáncer de vejiga, con cinco agentes aprobados para tratarlo desde la primera aprobación de atezolizumab en mayo 2016. El cáncer de vejiga representa el 4,7% de los tumores malignos en Estados Unidos y el carcinoma urotelial de vejiga representa el 90% de los casos. Pembrolizumab y nivolumab son los dos inhibidores de PD-1 y atezolizumab, durvalumab y avelumab los tres inhibidores de PDL1 aprobados por la FDA para la CU metastásica refractaria [35].

Linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin clásico (cHL) es un linfoma de células B con características únicas. Las células neoplásicas de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRSC) representan <5% de las células en el tejido linfomatoso. 1 La gran mayoría de las células que forman la masa tumoral pertenecen al microambiente tumoral no neoplásico (TME), que se compone principalmente de células T, macrófagos asociados a tumores (TAM), eosinófilos y células del estroma mesenquimatoso. El linfoma de Hodgkin clásico (cHL) es el tipo de cáncer más susceptible a los anticuerpos dirigidos contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD1) y se caracteriza por escasas células de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRSC), lo que perpetúa un microambiente tumoral único [34].

Desarrollo de la terapia a futuro

Se han desarrollado anticuerpos terapéuticos que actúan contra PD-L1 (atezolizumab, avelumab, and durvalumab) y PD-1 (nivolumab, pembrolizumab and cemiplimab) que han demostrado resultados prometedores en resultados de ensayos clínicos para tratar diferentes tipos de cáncer. [25]

Sin embargo, varios de los tipos de cáncer han mostrado una resistencia al tratamiento cuando se usa en forma de monoterapia. Por eso la nueva tendencia va a ser la terapia combinada de varios elementos que potencien la acción de los fármacos, limitando igualmente los efectos adversos [26].

Estos anticuerpos trabajan bloqueando las señalizaciones de PDL-1/PD-1, reactiva las células inmunitarias agotadas y elimina las células cancerosas.  Esta estrategia terapéutica normaliza el desbalance inmunitario anti tumoral y ha logrado un 10%-40% de éxito en la respuesta clínica.

Tratamiento a nivel mundial

En Estados Unidos, en el  2017, la FDA aprobó el uso de pembrolizumab para tumores no candidatos a cirugía y tumores sólidos con metástasis [27]. En 2020, se acepta el pembrolizumab como medicamento de primera línea para el mismo tipo de tumores con inestabilidad de microsatélites y cáncer colorrectal [28]. En  2021, se autoriza uso en pacientes pediátricos, posterior a la resección de un tumor, en conjunto con otros anticuerpos monoclonales y/o quimioterapia; y en otros tipos de cáncer como el endometrial, el gastroesofágico y el de mama con triple negativo, sin embargo, cabe mencionar que la manera de administrar este fármaco es mediante una inyección intramuscular [29, 30 31, 32, 33]. Mientras tanto, en Europa, la EMA aprueba el uso de nevolizumab, pembrolizumab  [34, 35] y tislelizumab para tipos de cáncer similares a los ya mencionados: melanomas, colorrectal, endometrial, especialmente cuando son irresecables o hay metástasis, ya sea en combinación con fármacos como axtinib, paclitaxel, carboplatina, 5-fluoruracilo o con otros anticuerpos monoclonales [29, 32]. Los fármacos aprobados por la Unión Europea son nevolizumab, pembrolizumab, y el recientemente aceptado tislelizumab (Novartis) [36]. En México, está autorizado el uso de bevacizumab y pembrolizumab para el tratamiento del carcinoma de esófago o de la unión gastroesofágica en combinación con quimioterapia. Sin embargo, este tratamiento no es accesible para la mayoría de la población mexicana, ya que su precio total al año asciende hasta los 2 millones de pesos, y el financiamiento por parte del gobierno es casi nulo.

Conclusión

La terapia anti PD-1/PD-L1 ha sido un enorme descubrimiento como estrategia terapéutica contra distintos tipos de cáncer siendo así una de las herramientas cada vez más utilizadas. Al ser una terapia con un alto impacto en los diferentes estadíos de la enfermedad, pero presentando resultados más adecuados en pacientes con un estadío avanzado (metastásico), se ha decidido utilizarlo en diferentes esquemas terapéuticos, con el objetivo de analizar el posible impacto que pudiese tener en la resolución de la enfermedad. Sin embargo, se ha visto que al usar el tratamiento en forma de monoterapia, los resultados para varios tipos de cáncer no han sido los esperados, por lo que se ha visto una mejor respuesta al implementar una terapia combinada, compuesta por ICI con otros elementos (como pueden ser los anti-VEGF). Se debería evitar la monoterapia anti-PD-1 y anti-PD-L1 en el tratamiento contra el cáncer, dado que se han presentado altas probabilidades de desarrollar una resistencia por parte de los pacientes.  Por otro lado, en algunos países cuyo sistema de salud e ingresos per cápita lo permiten, el tratamiento es mucho más asequible, véase la Unión Europea y Estados Unidos. En el caso de México existen diversos obstáculos para poder llevar a cabo este tratamiento de manera poblacional. La meta a futuro para la terapia anti PD-1/PD-L1 contra el cáncer será la utilización de los diversos fármacos que se han mencionado previamente en un formato de terapia combinada, con el objetivo de obtener mayores aplicaciones y por ende una mayor efectividad (una ampliación de su espectro), pero sobre todo salvaguardando la salud del paciente mediante la minimización de los efectos adversos.

Agradecimientos

Agradecimientos a Lorena Robles Padilla por su participación igualitaria en la investigación, redacción y desarrollo del proyecto.

Así como al  Dr. Álvaro Eduardo Peña Jiménez por su asesoramiento durante el proceso de investigación y redacción del manuscrito para ser publicado.

Las imágenes fueron creadas por medio de la aplicación BioRender: https://biorender.com

Financiamiento: Ninguno

Ver anexo

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