Uso de Ustekinumab para el tratamiento de pacientes con Enfermedad de Crohn

Uso de Ustekinumab para el tratamiento de pacientes con Enfermedad de Crohn

Autor principal: Roberto Antonio Hidalgo Ramos

Vol. XIX; nº 16; 619

Use of ustekinumab for the treatment of patients with Crohn’s disease

Fecha de recepción: 22/07/2024

Fecha de aceptación: 16/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 16 Segunda quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 16; 619

Autores:

Roberto Antonio Hidalgo Ramos. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0000-3994-5587
Isaac Hong Lo. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0000-4638-671X
Elieth María de los Ángeles Patiño Pereira. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0000-0002-7256-9605

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

RESUMEN

Este trabajo consiste en una revisión de la evidencia del uso de ustekinumab (UST) en pacientes con EC. Se profundiza en la eficacia, basado en distintos parámetros como respuesta clínica, remisión clínica y remisión endoscópica. Seguidamente se enfatiza en la seguridad de este tratamiento, así como su uso en poblaciones especiales tales como embarazadas y adultos mayores. Por último, se explica la diferencia en elección de tratamiento de primera y segunda línea así como el uso de otros tratamientos inmunomoduladores de manera simultánea. La evidencia demuestra que el uso de UST induce respuesta clínica y remisión significativa y prolongada en pacientes con EC. Además, se presenta evidencia que confirma la alta seguridad y se ha demostrado resultados positivos en pacientes adultos mayores y pediátricos.

Palabras clave: Enfermedad de Crohn, ustekinumab, seguridad, eficacia, remisión.

ABSTRACT

This work consists of a review of the evidence for the use of ustekinumab (UST) in patients with CD. Efficacy is explored, based on different parameters such as clinical response, clinical remission and endoscopic remission. Next, the safety of this treatment is emphasized, as well as its use in special populations such as pregnant women and the elderly. Finally, the difference in the choice of first and second line treatment is explained, as well as the use of other immunomodulatory treatments simultaneously. The use of UST is shown to induce significant and prolonged clinical response and remission in patients with CD. In addition, evidence is presented confirming the high safety and positive results have been demonstrated in older adult and pediatric patients.

Keywords: Crohn’s disease, ustekinumab, safety, efficacy, remission.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) está compuesta por la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerativa (CU), son trastornos inmunológicos inflamatorios crónicos con periodos de remisión y recaída. La EC se caracteriza por presentar inflamación transmural y afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal de forma discontinua. En CU se presenta una inflamación de la mucosa, que se limita especialmente al colon. A diferencia de la CU, la EC se asocia comúnmente con complicaciones como abscesos, fístulas y estenosis.(1)

Se ha determinado que la etiología de la EII comprende factores responsables como el componente genético, elementos ambientales, alteraciones en la microbiota intestinal y desregulación en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas.(1)

Se ha identificado que en EII se da una sobreexpresión de las interleucina (IL) -12 e IL-23, las cuales se encargan del paso de linfocitos T virgen a Th1 y Th17, respectivamente. Este cambio favorece la liberación de mediadores inflamatorios, como interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral (TNF), que actúan sobre las vía de señalización JAK-STAT causando la liberación de sustancias pro inflamatorias.(2)

Los últimos avances, se han enfocado en el desarrollo de nuevos fármacos, como las terapias biológicas. Estas actúan sobre distintos mecanismos fisiopatológicos de la EII, por lo que se espera un manejo más específico y con menos efectos secundarios.1 Una de estas terapias es el ustekinumab (UST), el cual es un anticuerpo monoclonal que actúa directamente inhibiendo la subunidad p40 de la IL-12 e IL-23 y ha demostrado efectividad clínica en estos pacientes. (3)

El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia en cuanto a la eficacia y seguridad del uso de UST en pacientes con EC con falla a las terapias convencionales, ya sea de tipo primaria (ausencia de respuesta) o secundaria (la respuesta no se mantiene); o que presenten efectos secundarios importantes. (4)

Para la evaluación de la actividad en la EC se utilizan índices de severidad para cuantificar el nivel de inflamación intestinal. Los índices clínicos más empleados en el patrón inflamatorio son el Crohn’s disease activity index (CDAI) y el índice de Harvey-Bradshaw (HB). Asimismo, los índices endoscópicos que se utilizan para valorar las lesiones son el Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) y la versión simplificada, el Simple Endoscopic Score Crohn’s Disease (SES-CD). (5)

MATERIALES Y MÉTODOS

La realización de esta revisión se basó en una revisión exhaustiva y sistemática de artículos, estudios y bases de datos mediante el sitio web “PubMed”, donde se utilizaron los términos “Ustekinumab”, “Inflammatory bowel disease”, “Crohn’s disease”, “safety”, “side effects”, “JAK/STAT”, “IL-12”, e “IL-23”. En cuanto a la cronicidad de la información dispuesta, se efectuó énfasis en aquellas investigaciones posteriores al año 2015 y a los estudios en el idioma inglés.

DISCUSIÓN

Eficacia

Respuesta clínica

El estudio fase III para el tratamiento de la EC con UST que permitió su aprobación se llamó el estudio UNITI, consistió en dos ensayos de inducción de 8 semanas (UNITI-1 y UNITI-2) y una fase de mantenimiento de 44 semanas (IM-UNITI). El estudio se basó en la asignación de inducción al azar de una sola dosis IV de UST de 130 mg, una dosis de 6 mg/kg/peso corporal o la administración de placebo. El ensayo UNITI-1 está compuesto por 741 pacientes que fallaron previamente a anti-TNF y el ensayo UNITI-2 se conforma de 628 pacientes que fallaron a terapia convencional. (6)

El objetivo principal de los ensayos de inducción era la evaluación de la respuesta clínica a la semana 6, por medio de una disminución del CDAI en >100 puntos o un CDAI total <150. Se obtuvo una respuesta clínica en el UNITI-1 del 34.3%, 33.7% y del 21.5% para UST 130 mg, UST por dosis según peso y placebo respectivamente; y en el UNITI-2 del 51.7%, 55.5% y 28.7% en el mismo orden con diferencias estadísticamente significativas contra placebo. Además, se observó una disminución significativa en valores de proteína C reactiva (PCR) y calprotectina fecal (CF) con respecto a placebo. (6)

Engel et al, realizaron una revisión sistémica de 6 estudios con evidencia de vida real de UST para EC, donde se agruparon datos de 578 pacientes. Se demostró una tasa de respuesta clínica del 60% en la semana 12, 62% en la semana 24 y 49% para la semana 52. (7)

Por otro lado, Battat et al, presentan un análisis de 62 pacientes, en los que se usó UST en diferentes dosificaciones. Se demostró en la cohorte longitudinal a la semana 10, una respuesta clínica del 70.4% y en la cohorte combinada durante la fase de mantenimiento en la semana 26 una respuesta del 80.7%. (8)

De igual forma, Ma et al, analizaron una cohorte multicéntrica retrospectiva en 167 pacientes con EC que recibieron UST entre 2011 y 2016. El principal objetivo era identificar la respuesta clínica a los 3,6 y 12 meses, donde se obtuvo un 38.9%, 60.3% y 59.5%, respectivamente. (9)

Remisión clínica

El estudio de UNITI-1 y UNITI-2 se continuó con la fase de mantenimiento (IM-UNITI) en pacientes que completaron los ensayos de inducción, donde a los 397 pacientes que presentaron respuesta clínica con UST, se les asignó al azar 90 mg de UST SC cada 8 o 12 semanas; o bien placebo. El objetivo final era la remisión en la semana 44 (CDAI <150 puntos), y se presentó en un 53.1% (dosis cada 8 semanas) y 48.8% (dosis cada 12 semanas) de remisión a la semana 44, en comparación con un 35.9% de los que recibieron placebo, siendo datos estadísticamente significativos y superiores para los grupos que recibieron UST de mantenimiento. Es importante resaltar, que las tasas altas de remisión en el grupo del placebo obedecen a que los pacientes en la fase de mantenimiento habían recibido al menos una dosis de UST en la fase de inducción y los llevó a una respuesta clínica. (6)

Con respecto a la revisión sistémica de Engel et al, se presentaron los datos de tasa de remisión de 281 pacientes, con un porcentaje de 39% a la semana 52. (7) Dentro de la cohorte longitudinal presentado en el estudio de Battat et al, se presenta una remisión clínica a la semana 10 del 55.6% y en el cohorte combinado, durante el mantenimiento en la semana 26 se presenta una remisión del 66.1%. (8) Por último, dentro del estudio de cohorte multicéntrico de Ma et al, se presentaron un 15.0%, un 25.2% y un 27.9% a los 3, 6 y 12 meses respectivos de una muestra de 167 pacientes con EC. (9)

Remisión endoscópica.

En la revisión sistémica de Engel et al, se analizaron 6 estudios sobre la respuesta endoscópica de 190 pacientes y 5 de la cicatrización de la mucosa con el uso de UST de 187 pacientes. Esta revisión reportó una tasa de respuesta endoscópica combinada del 63% después de 1 año de tratamiento con UST. Además, se identificó la curación de la mucosa en 21.8% de 133 pacientes entre las semanas 24-26 y en 26.7% de 71 pacientes después de un año. (7)

Battat et al, demostraron que a la semana 26 existe una respuesta endoscópica del 58.9% y una remisión endoscópica del 19.6%. Los resultados endoscópicos fueron similares entre la cohorte longitudinal y la transversal. (8)

De igual forma, en una cohorte multicéntrica retrospectiva se demostró una respuesta endoscópica en 54.5% a los 6 meses y de un 55.8% a los 12 meses, en un grupo de 167 pacientes con EC tratados con UST, donde se demostró una remisión objetiva de la curación de la mucosa. (9)

Remisión libre de esteroides.

En el estudio UNITI, la tasa de remisión libre del uso de glucocorticoides a la semana 44 fue significativamente mayor en el grupo que recibió tratamiento cada 8 semanas que el grupo que recibió placebo. Además, no se presentó una diferencia significativa en la supresión del uso de esteroides entre los estudios UNITI-1 y UNITI-2. (6)

Se demostró en una revisión sistemática una tasa de respuesta sin esteroides basado en 4 cohortes seleccionados, donde se reporta un 51% de respuesta en 261 pacientes. (6) Dentro del estudio de Battat et al, se presentó una respuesta libre de esteroides de 40.7% para en cohorte longitudinal a la semana 10 y 50.0% en un cohorte combinado durante el mantenimiento a la semana 26. (8)

Niveles séricos de UST.

Actualmente no existen recomendaciones específicas sobre la utilización de niveles séricos de UST.

Se han publicado estudios del tema, en una cohorte longitudinal de la fase de inducción, demuestra que se presentan concentraciones mínimas de UST entre 3.4 ± 2.1 µg/ml para la semana 10, donde en ningún paciente se detectaron anticuerpos al medicamento. No obstante, no se puede definir un punto de corte específico que se asocie con mayor probabilidad de respuesta clínica, mejoría en biomarcadores o estado endoscópico a la semana 10 y 26. (8)

Durante la fase de mantenimiento, se identificaron las concentraciones medias de UST entre 4.4 ± 2.0 µg/ml para la semana 26 dentro del cohorte combinado. Además, se reporta la mejor curva característica de funcionamiento del receptor con un umbral óptimo mínimo de la semana 26 de 4.5 mg /ml. (8)

La respuesta endoscópica fue de 75.9% en pacientes con concentraciones de UST mayores de 4.5 mg/ml, lo cual corresponde a 29 pacientes, en comparación con el 40.7% de los pacientes que tienen valores menores a este. De manera que se demuestra una tendencia en las tasas de remisión endoscópica con concentraciones de UST mayores a 4.5 mg/ml. (8)

Seguridad

La seguridad del UST se ha estudiado de forma extensa en otras indicaciones como psoriasis, donde existe la base de datos PSOLAR. Esta contiene una extensa cantidad de sujetos expuestos a UST, incluyendo 2% de pacientes con psoriasis y EII concomitante; en el cual se ha confirmado la seguridad del medicamento y no han surgido alarmas con respecto a su uso. (9,10) Los resultados encontrados exponen entre los principales efectos adversos (EA): infecciones del tracto respiratorio superior, piel y tejidos blandos, asimismo cefaleas, fatiga y artralgias. (8,10)

Por su parte, este alto perfil de seguridad se pudo apreciar en los resultados del estudio UNITI. A las 44 semanas se documentó un total de EA de 49.6% en el grupo de placebo y de 46.2% y 48.1% en los grupos de UST cada 12 y 8 semanas respectivamente. Por su parte, la tasa de EA serios fue de 2.3% en el grupo de placebo, 5.3% y 2.3% para los grupos de UST cada 8 y 12 semanas respectivamente, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. (6)

Dentro de los EA más serios se encontraron casos de infecciones por tuberculosis, infecciones oportunistas, malignidades, reacciones de hipersensibilidad temporal, todos con porcentajes muy inferiores de EA serios en múltiples análisis. (6,11)

Situaciones en poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos

Los estudios realizados en población pediátrica son muy pocos, sin embargo, es de gran importancia utilizar una terapia distinta a los corticosteroides en pacientes de estas edades. Esto debido a los efectos adversos en general y sobre todo en el crecimiento y desarrollo a largo plazo. (12,13) Dayan et al trataron a un grupo de 52 pacientes menores de 21 años, diagnosticados tanto con EC como con CU. (14) Se demostró una remisión libre de esteroides del 58%, y una remisión clínica del 65%. Además, entre sus resultados mostraron que aquellos pacientes que no fueron expuestos previamente a terapia anti-TNF, tenían una mejor posibilidad de alcanzar una remisión libre de esteroides. Los efectos secundarios en estos pacientes fueron pocos, sin infecciones, un único paciente reportó una reacción anafiláctica, y dos pacientes solo reportaron cefaleas y parestesias. (14) De la misma manera, Rinawi et al trataron a un paciente con dosis de UST subcutánea. Dicho paciente alcanzó la remisión en dos meses, así como disminución en marcadores de inflamación, y sin efectos secundarios. (12)

Embarazadas y lactancia

En esta población, igualmente, existe muy poca información disponible. La información que se tiene actualmente indica que no hay un riesgo aumentado de malformaciones congénitas en los neonatos. Igualmente, se recomienda evitar el uso de UST durante la lactancia por su falta de evidencia. (15) Esto es respaldado por Wieringa et al, donde se trató a 65 mujeres embarazadas con UST, la mayoría de ellas con psoriasis y no EII. No obstante, no se reportó mayor tasa de abortos espontáneos o malformaciones congénitas. (16) De la misma manera, una mujer de 35 años con casi dos décadas de diagnóstico de EC, inició tratamiento con UST y quedó embarazada en la semana 16 de su régimen. Su embarazo fue exitoso y la paciente se mantuvo en remisión. (17)

Adultos mayores

Iwamoto et al describen el caso de una paciente de 75 años que inicia tratamiento con UST, después de intentos fallidos previos con otras terapias biológicas. Dicha paciente posterior al inicio de su tratamiento mostró una disminución de sus síntomas, mejoría en sus hallazgos endoscópicos y análisis bioquímicos. (18)

También se menciona que el tratamiento oportuno de personas adultas mayores es necesario para prevenir futuras complicaciones, como la sarcopenia, y demás efectos secundarios que las manifestaciones gastrointestinales puedan producir a la nutrición de dicho grupo etario. (18)

Manifestaciones extraintestinales

Además de la EII, el UST tiene usos en enfermedades extraintestinales que se pueden presentar de forma concomitante, como lo son la psoriasis y la artritis psoriásica. Con respecto a la psoriasis, el estudio PHOENIX 1 de Leonardi et al demostró que la mayoría de pacientes en los grupos de UST de 45 mg o 90 mg en el ensayo clínico alcanzó el criterio principal, una mejora de 75% del PASI (Psoriasis Area and Severity Index), en la semana 12 de tratamiento. Su máxima eficacia fue a la semana 24, y también demostró que al retirar el tratamiento, las placas de psoriasis recurrieron, por lo que un bloqueo temporal no es tratamiento para estos pacientes. (19)

El ensayo PSUMMIT 2 utilizó UST como tratamiento para la artritis psoriásica. En este estudio, la mayoría de pacientes alcanzó el criterio principal, el cual fue una mejora del 20% en el criterio de ACR (American College of Rheumatology). De la misma, se observó también un PASI75 y mejoras en pacientes que previamente habían sido tratados con inhibidores TNF y que descontinuaron su tratamiento. Sumado a esto, también hubo incrementos en el HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index), el cual mide la función física y la calidad de vida. (20)

Elección de terapias biológicas:

Terapias de primera línea vs de segunda línea.

En estudios de vida real se ha demostrado que de la totalidad de pacientes utilizando UST, el 97.7% ya habían utilizado terapias anti-TNF y que su uso ha sido efectivo en la práctica clínica como terapia de segunda línea. (21)

En un estudio multicéntrico, se identificó como factor de riesgo de menor probabilidad de respuesta al UST y pérdida de remisión clínica a largo plazo el uso previo de anti-TNF en pacientes con EC. (22)

Esto mismo se observó en el estudio UNITI, donde en el grupo de estudio de UNITI-2, los pacientes no habían recibido tratamiento previo con anti-TNF y mostraron mayores tasas de respuesta clínica y remisión clínica a largo plazo; así como reducción y normalización de los niveles de PCR y calprotectina fecal en comparación con los participantes del UNITI-1. (6)

Esta evidencia demuestra que se puede utilizar la terapia como opción en primera y segunda línea manteniendo el perfil de seguridad elevado con el que cuenta. De igual forma, se podría escoger como tratamiento de primera línea en pacientes con psoriasis concomitante y en aquellos con contraindicaciones para terapias anti-TNF. (7)

Uso concomitante con inmunomoduladores y otros biológicos.

Se realizó un estudio prospectivo con 62 pacientes, de los cuales el 30.4% mantuvo uso concomitante de inmunomoduladores. La tasa de remisión clínica, respuesta endoscópica y remisión endoscópica fue similar entre quienes utilizaron inmunomoduladores y quienes no lo hicieron. (5)

Un estudio cohorte multicéntrico en pacientes con EC, no mostró beneficios del uso coordinado de inmunosupresores durante el periodo de inducción. (9) En cambio, durante la terapia de mantenimiento se asoció a una menor probabilidad de pérdida de efectividad. (4)

En EC refractaria se han presentado resultados beneficiosos con el uso de UST en conjunto con otras terapias biológicas. Huff-Hardy et al reportaron el caso de una paciente con EC refractaria, múltiples estenosis colónicas y fístulas rectovaginales. Se utilizó UST, vedolizumab y metotrexato simultáneamente como tratamiento; luego de 1 año logró la remisión. (23)

Mao et al presentaron el caso de un paciente con EC a nivel perianal y de colon. Se le administró UST en conjunto con vedolizumab; luego de dos meses logró la remisión clínica sin esteroides. (24)

CONCLUSIONES

Se ha demostrado que el uso de UST induce respuesta clínica y remisión significativa y prolongada en pacientes con EC activa de moderada a severa que sean refractarios a los anti- TNF o la terapia convencional, en comparación a placebo. Es importante tomar en cuenta, la heterogeneidad entre los ensayos de mantenimiento, por lo que la determinación certera de una línea de tratamiento determinada todavía se encuentra en análisis, ya que no existen ensayos cabeza a cabeza con UST en EII que demuestre su superioridad en comparación con otras terapias biológicas.

La evidencia del uso de UST en EII, confirma la alta seguridad del medicamento en pacientes. Presentando entre los EA principales infecciones del tracto respiratorio superior, piel y tejidos blandos y cefaleas; con muy pocos EA graves. Además de esto valores muy comparables de EA contra placebo. Todo esto reafirma la seguridad del UST demostrada en cohortes con pacientes con otras patologías inmunológicas.

Este medicamento ha demostrado resultados positivos en las poblaciones especiales en las que ha sido utilizado, como adultos mayores y pacientes pediátricos. Sin embargo, existe poca información al respecto, por lo cual sería oportuno la realización de más análisis y ensayos clínicos en los que se pueda poner a prueba para obtener más resultados y saber más sobre el curso de la enfermedad y posibles efectos adversos relacionados a dicho medicamento.

Su uso en pacientes embarazadas no se ha asociado a complicaciones en la gestación, malformaciones congénitas ni abortos espontáneos, por lo que podría valorarse continuar su eso para esta población. De la misma manera, existen pocos ensayos clínicos, por lo tanto, su aplicación debe ser monitorizada y se debe realizar un seguimiento de las pacientes a las cuales se les indique el medicamento.

La gran mayoría de pacientes ya han utilizado inmunomoduladores y terapias biológicas antes de tratar con UST, lo que puede influir sobre su efectividad. Basándose en los datos analizados, esta terapia podría utilizarse como primera línea para aumentar las posibilidades de respuesta y remisión sostenida en los pacientes.

El uso de inmunomoduladores concomitantes no parece influir en la efectividad de este tratamiento, lo cual plantea la opción de utilizar el UST como monoterapia en el manejo de la EC.

Existen aún tópicos en los que la evidencia del uso de UST carece de datos robustos, incluyendo la enfermedad perianal, la prevención de recurrencia post operatoria y uso en más manifestaciones extraintestinales, de igual forma el uso concomitante en conjunto con otras terapias biológicas a la fecha es anecdótico.

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