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Uso del ácido tranexámico en pacientes víctimas de trauma severo

Uso del ácido tranexámico en pacientes víctimas de trauma severo

Autora principal: Dra. María Fernanda Valverde Solano

Vol. XVII; nº 4; 169

Use of tranexamic acid in patients victims of severe trauma

Fecha de recepción: 17/01/2022

Fecha de aceptación: 21/02/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 4 – Segunda quincena de Febrero de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 4; 169

Autores:

Dra. María Fernanda Valverde Solano

Médico general, Cátedra de Anatomía, Universidad de Iberoamérica Social, San José, Costa Rica.

Dr. Felipe Andrés Solano Rojas

Médico general, Cátedra de anatomía, Universidad de Iberoamérica, San José, Costa Rica

Dra. Stefanny Nikole Trejos Castro

Médico general, CCSS, Hospital Escalante Pradilla, San José, Costa Rica.

Dr. Jhossting Orias Durán

Médico general, Investigador Independiente, San José, Costa Rica.

Dra. Gloriana Bonilla Álvarez

Médico General, CCSS, Hospital Nacional Psiquiátrico, San José, Costa Rica.

Carolina María Gutiérrez Méndez

Estudiante de Quinto año Medicina, Universidad de Costa Rica.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen

Anualmente más de 4 millones de muertes en el mundo son secundarias a heridas traumáticas, de las cuales un 40% son causadas por hemorragia, además se ha demostrado que existe un estado coagulopático en el 25% de los pacientes víctimas de trauma, en los cuales la mortalidad incrementa 4 veces. No se conoce con certeza la fisiopatología detrás de la coagulopatía del trauma, sin embargo, diversas teorías proponen un proceso multifactorial, los principales mecanismos propuestos son: el daño endotelial, la liberación masiva de factores de la coagulación, activación de la fibrinolisis, el estado de shock, hemodilución mediada por fluidos de resucitación, acidosis e hipotermia, y la activación de reactantes de fase aguda.

El ácido tranexámico (TXA), es un antifibrinolítico que ejerce su efecto al bloquear de forma competitiva el sitio de unión de la lisina al plasminógeno, por lo tanto, evita la formación de plasmina y consecuentemente disminuye el sangrado al prevenir la fibrinolisis.

A lo largo de los años, se han realizado diversos ensayos clínicos sobre el uso del ácido tranexámico en pacientes víctimas de trauma para establecer tanto los posibles beneficios, como los posibles efectos adversos en dicha población. Los ensayos clínicos han sido realizados tanto en el ámbito civil, como en el ámbito militar, demostrando en su mayoría ser un fármaco seguro y que causa una disminución significativa en la mortalidad y una disminución en el estado coagulopático  en pacientes víctimas de trauma severo si es administrado dentro de las primeras 3 horas de la lesión.

Palabras clave: ácido tranexámico, shock hemorrágico, mortalidad, lesiones traumáticas, coagulopatía

Abstract

Every year more than 4 million deaths worlwide are secondary to traumatic injuries, haemorrhage accounts for 40% of all trauma deaths, besides, it has been proved that a coagulopatic state exists in 25% of all trauma patients with 4-fold increase in mortality. The trauma-induced coagulopathy pathophysiology is not known with certainty, but a diversity of theories propose a multifactorial process, the main mechanisms proposed are: endothelial injury, massive liberation of coagulation factors, fibrinolysis, state of shock, haemodilution due to resuscitation fluids, acidosis and hypothermia, and acute phase reactants activation.

Tranexamic acid (TXA), an antifibrinolityc agent, acts by a competitive blockade of the lysine binding site to plasminogen, thus avoids plasmin conversion and therefore reduces hemorrhage by preventing fibrinolysis.

Over the years, multiple clinical trials has been made about the use of tranexamic acid in trauma patients to establish both the benefits and the possible adverse effects on that population. The clinical trials has been made on civil and military settings, proving mostly to be a drug that causes a significant reduce in mortality and coagulopatic state of patients with severe injuries if it is administered on the first 3 hours since injury.

Keywords: tranexamic acid, haemorrhagic shock, cause of death, mortality, traumatic injuries, coagulopathy

Introducción

Según datos de la OMS, al año 4.4 millones de personas pierden la vida a nivel mundial a causa de heridas traumáticas, lo cual corresponde aproximadamente al 8% de todas las muertes y de forma notable, en el grupo etario de 5 a 29 años, 3 de las 5 principales causas de muerte se relacionan con trauma (1).

El shock hemorrágico, definido como un tipo de shock hipovolémico, causado por una pérdida severa de sangre, que conlleva a un inadecuado aporte de oxígeno a nivel tisular (2), es el responsable del 40% de todas las muertes por causa traumática (3,4).

Metodología

Para la elaboración de este artículo se realizó una búsqueda exhaustiva en PubMed con las palabras clave ácido tranexámico, CRASH-2, coagulopatía del trauma, donde se tomaron en cuenta artículos para revisión sobre el tema, tanto en inglés, como en español a partir del año 2001.

Fisiopatología del shock hemorrágico

Diversos factores contribuyen al shock hemorrágico y su alta mortalidad, la disminución del volumen circulante durante la hemorragia severa disminuye el gasto cardiaco, el cual de forma consecuente puede llevar a una hipoperfusión de los tejidos (5).  A nivel celular, la homeostasis metabólica requiere el aporte de oxígeno para mantener la fosforilación oxidativa en las mitocondrias y generar adenosina trifosfato (ATP), manteniendo el metabolismo aerobio (5,6), sin embargo, en estados de hipoperfusión tisular, cuando el aporte de oxígeno es inferior a la demanda por parte de los tejidos, se origina un estado de shock, donde se da una transición hacia el metabolismo anaerobio, con la consecuente formación de ácido láctico, fosfatos inorgánicos y radicales libres (2,6).

Coagulopatía del trauma

La coagulopatía se encuentra presente en aproximadamente 1 de cada 4 pacientes víctimas de trauma a la admisión hospitalaria y se asocia con un incremento de 4 veces en la mortalidad (3,4). Se define como la imposibilidad de mantener un estado normal de coagulación, resultado de una depleción, dilución o inactivación de los factores de la coagulación (7,8).

No se conoce con certeza exacta la fisiopatología de la coagulopatía posterior a un trauma, sin embargo, se han descrito diversas teorías en las cuales se propone que se debe a un proceso complejo y multifactorial. Entre los principales mecanismos descritos se encuentran: el daño endotelial, la liberación masiva de factores de la coagulación, activación de la fibrinolisis, el estado de shock, hemodilución mediada por fluidos de resucitación, acidosis e hipotermia, así como la activación de reactantes de fase aguda (3,4,9).

Daño endotelial y activación de la fibrinolisis: El daño endotelial se encuentra presente en todo tipo de trauma, la severidad clínica de la lesión se asocia con el grado de coagulopatía. En el sitio de la lesión, se da la activación de la cascada de la coagulación para promover la formación de un coágulo y prevenir mayor pérdida de sangre (2), sin embargo, a nivel sistémico incrementa la actividad fibrinolítica para evitar trombos intravasculares (2). A su vez, la hipoxia tisular y la isquemia inducidas por el shock hemorrágico incrementan la liberación del activador tisular de plasminógeno (tPA), para formar plasmina, la plasmina disuelve enzimáticamente la fibrina y como resultado se produce la fibrinolisis (3,10).

La hiperfibrinolisis es común después del trauma, y es una consecuencia directa tanto del daño endotelial, como del estado de shock, su incidencia es del 2-34% y se asocia con un incremento significativo en la mortalidad por trauma (11).

Hemodilución: La dilución de factores de la coagulación es una causa importante de la coagulopatía en trauma. Durante el estado de shock, la disminución en la presión hidrostática intravascular causa una salida de fluidos deficientes en factores de la coagulación desde los espacios intracelular e intersticial al plasma. La administración de fluidos de resucitación como coloides o cristaloides, incrementan la hemodilución de factores de la coagulación interfiriendo directamente en la formación y estabilidad del coágulo. Además, la terapia con glóbulos rojos empacados también contribuye a la dilución de los factores de coagulación, por lo tanto, se recomienda administrar los glóbulos rojos empacados en una relación 1:1:1; junto con plasma y plaquetas para prevenir mayor hemodilución (4).

Shock y acidosis: Como se explicó anteriormente, el estado de shock da origen a un paso del metabolismo aerobio al metabolismo anaerobio, la acumulación de los productos del metabolismo anaerobio, posee un papel directo en la coagulopatía del trauma, al producir la inactivación de varias enzimas de la cascada de la coagulación (2, 7).

Hipotermia: Cierto grado de hipotermia es esperable en pacientes de trauma por múltiples razones, entre ellas la exposición de partes del cuerpo, así como la fluidoterapia de reanimación que contribuye a incrementar el riesgo de hipotermia (4). Otro mecanismo que contribuye es la depleción de ATP, ya que la producción de calor en el cuerpo proviene de la hidrolisis del ATP a adenosina difosfato (ADP). (6) La hipotermia causa una inhibición de algunas enzimas de la cascada de la coagulación, además ocasiona una disminución de la producción temperatura -dependiente de tromboxano B2, y como consecuencia produce una disfunción de la agregación plaquetaria (7).

Activación de reactantes de fase aguda: Una consecuencia común del trauma severo es el Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS), donde la lesión endotelial produce una activación de elementos del sistema inmunológico, tanto de la inmunidad humoral como celular (4). Existe una comunicación cruzada descrita entre la coagulación y la inflamación, donde la activación de uno de los sistemas puede amplificar la activación del otro, específicamente mediante la activación de proteasas de la coagulación, las cuales pueden inducir a la inflamación a través de receptores de proteasas en la superficie de las células, así como por una activación directa del complemento (4,12). A su vez, la degranulación plaquetaria libera mediadores que potencia la respuesta inmune al activar el endotelio y los neutrófilos, como consecuencia la activación de la respuesta inflamatoria puede derivar en alteraciones de la coagulación y viceversa (4). La plasmina, por su parte juega un rol importante en la producción de la respuesta proinflamatoria mediante diversos mecanismos, entre ellos, recluta indirectamente neutrófilos al unirse a los mastocitos estimulando la liberación de leucotrienos (13), contribuyendo a generar el SRIS y finalmente la falla multiorgánica que se observa en pacientes víctimas de trauma (14, 15).

Ácido tranexámico (TXA)

El ácido tranexámico es un derivado sintético del aminoácido lisina, el cual inhibe de forma competitiva la conversión de plasminógeno a plasmina al saturar el sitio de unión de la lisina al plasminógeno, por otra parte, también inhibe de forma directa a la plasmina, por lo tanto, posee un efecto antifibrinolítico y reduce la hemorragia (10,16,17).

Desarrollado en Japón en 1965, actualmente está autorizado por la FDA únicamente para sangrados menstruales abundantes y como uso a corto plazo en pacientes con hemofilias en procedimientos como extracciones dentales (18), sin embargo, desde su inicio ha sido utilizado para reducir el sangrado durante cirugías, incluyendo cirugía cardiaca y reemplazos de rodilla, donde se evidenció la reducción de la necesidad de transfusión sanguínea a 1/3 (14,19).

Otros usos fuera de los autorizados por la FDA que se le han dado al ácido tranéxamico ha sido en pacientes con traumas severos en riesgo de presentar sangrado, que requieren transfusiones de productos sanguíneos o cuando se ha demostrado hiperfibrinolisis secundaria al trauma. (20)

Para hacerse una idea de la potencia del TXA, in vitro, es diez veces más potente que una droga más vieja de la misma clase, el ácido aminocapróico (21). Algunos mecanismos por los cuales ejerce su efecto benéfico no están establecidos, sin embargo, se ha documentado que podría tener un efecto antiinflamatorio, al reducir la respuesta cruzada entre la cascada de la coagulación y la respuesta proinflamatoria, disminuyendo así el riesgo de desarrollar MOF (falla multiorgánica) (10,22)

En la reunión 18 del Comité de Expertos en la Selección y Uso de Medicamentos Esenciales de la OMS, realizada en el 2011, el uso del ácido tranexámico intravenoso fue agregado a la lista para ser utilizado en adultos víctimas de trauma con alto riesgo de hemorragia o con hemorragia activa, el Comité concluyó que existe suficiente evidencia que respalda el uso del medicamento para disminuir la mortalidad en dichos pacientes (16,23).

Dado lo anterior, los últimos años se han realizado diversos ensayos clínicos y estudios que buscan determinar tanto los beneficios reales como los posibles efectos adversos del uso del ácido tranexámico en víctimas de trauma severo.

El estudio CRASH-2

Por sus siglas en inglés de Clinical Randomization of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage 2, fue un ensayo clínico controlado a doble ciego y placebo, que buscaba valorar los efectos de la administración temprana del ácido tranexámico en mortalidad, eventos oclusivos vasculares y en el uso de componentes sanguíneos (24).

El estudio incluyó 20,211 pacientes con sangrado significativo o en riesgo de presentarlo, en un total de 274 hospitales a través de 40 países, donde los criterios de inclusión fueron: pacientes adultos que sufrieron un trauma con una hemorragia significativa, presión sistólica <90 mmHg o frecuencia cardíaca >110 lpm y pacientes entre las primeras 8 horas del trauma. Además, el criterio fundamental de elegibilidad que se utilizó fue que el médico responsable no tuviera certeza de si debería o no usarse el ácido tranexámico en el paciente, por lo tanto, los pacientes cuyo médico responsable consideraba que había una indicación clara del uso del ácido tranexámico, no fueron incluidos en el estudio (11,19).

Para el estudio, los pacientes recibieron de forma aleatoria ácido tranexámico o placebo, de los pacientes que recibieron TXA se utilizó una dosis de carga de 1 g de ácido tranexámico IV en infusión durante 10 minutos, seguida de una infusión de 1 g durante 8 horas (1,3,19).

Los resultados primarios del estudio demostraron en el grupo que recibió el TXA una reducción del 9% en el riesgo de mortalidad relativa por todas las causas (hemorragia, eventos vasculares oclusivos, falla multiorgánica, trauma craneoencefálico y otras) durante los primeros 28 días (9,19), así como una reducción de la mortalidad absoluta de 1.5%, con un NNT 67 (Number Needed to Treat), es decir, que se requiere tratar con TXA a 67 pacientes para salvar a uno (11).

Además, se evidenció una reducción general en el riesgo relativo de muerte por sangrado de 15%, con una reducción absoluta 0.8% (NNT 125) cuando se administró el TXA durante las primeras 3 horas de la lesión. Sin embargo, de forma notable el estudio CRASH 2 reportó que el efecto en la reducción de la muerte por sangrado es dependiente del tiempo que transcurre desde el trauma hasta el inicio del tratamiento con ácido tranexámico, por lo tanto, si se da 1 hora o menos desde el trauma hay una reducción relativa de 32% (absoluta de 2.4%, NNT 41), si se da entre 1 y 3 horas desde el trauma, la reducción relativa es de 21% (absoluta de 1.25%, NNT 80) y si se da posterior a las 3 horas del trauma se evidenció un incremento en el riesgo relativo de muerte por sangrado de 44% (absoluto de 1.3%, con un NNH, requiriendo tratar a 77 pacientes para causar daño en 1, es decir, Number Needed to Harm de 77) (14, 16, 24, 25)

Los resultados secundarios evaluados fueron eventos oclusivos vasculares (infarto agudo de miocardio, evento cerebrovascular, embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda), intervención quirúrgica y necesidad de transfusión sanguínea. No se encontró diferencia entre la cantidad de eventos vasculares oclusivos entre ambos grupos, ni entre la cantidad de eventos trombóticos venosos, sin embargo, el estudio aclara que la precisión estimada con respecto a los eventos trombóticos no fatales es baja y, por lo tanto, no se puede excluir la posibilidad de que exista un aumento en el riesgo (19). Otro resultado del estudio evidenció una reducción en el riesgo de infarto de miocardio en el grupo de ácido tranexámico (0.3% vs 0.55%) (11,19).

Las muertes por falla multiorgánica o trauma craneoencefálico no variaron de forma significativa entre el grupo de TXA y el placebo. De los pacientes involucrados en el estudio, aproximadamente la mitad requirió de transfusiones de productos sanguíneos, sin embargo, el estudio no demostró disminución en el uso de componentes sanguíneos en los pacientes que recibieron TXA. Con respecto a las intervenciones quirúrgicas no se encontró diferencia relevante entre el grupo que recibió TXA y el que recibió placebo.

Estudio MATTERs

Military Aplication of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resucitation fue un estudio retrospectivo observacional realizado entre 2009-2010, el cual a diferencia del estudio CRASH-2, evaluó pacientes con una indicación clara de uso de antibrinolíticos, en este estudio se compara el uso de TXA vs no TXA, en pacientes que recibieron transfusión de al menos 1 unidad de glóbulos rojos empacados (14).

Realizado en un hospital militar quirúrgico en Camp Bastion al sur de Afganistán, el estudio incluyó un total de 896 paciente heridos en combate, siendo 377 civiles y 519 militares, de los cuales 293 recibieron ácido tranexámico durante la primera hora de la lesión. De forma primaria el estudio buscaba evaluar la mortalidad a las 24 y 48 horas, la mortalidad intrahospitalaria y la mortalidad a los 30 días. De forma secundaria se evaluó los requerimientos de transfusiones y los parámetros de coagulación (tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina), así como la incidencia de tromboembolismo pulmonar (TEP) y de trombosis venosa profunda.

Previo a 2010, la administración de ácido tranexámico se realizaba a discreción del cirujano o anestesiólogo con base en el juicio clínico y en algunos casos tras demostrarse estados de hiperfibrinolisis en una tromboelastografía rotacional (ROTEM). Posteriormente como parte de un protocolo de hemorragia mayor, el TXA se empezó a utilizar en todo paciente que requiera transfusiones de productos sanguíneos o con evidencia de hiperfibrinolisis (22). Se empezó a utilizar una dosis standard de 1 g de ácido tranexámico, la cual se repitió de acuerdo al criterio del médico tratante. En este estudio los pacientes que recibieron el TXA fueron asignados como el grupo de tratamiento TXA, los que no lo recibieron como grupo no-TXA y hubo una categoría más, la cual se identificó como la cohorte MT (massive transfusion), para los pacientes que requirieron transfusiones masivas (10 o más unidades de glóbulos rojos empacados en 24 horas), siendo la cohorte TXA-MT los que recibieron ácido tranexámico, y no TXA-MT, los que recibieron transfusión masiva sin TXA (17).

Algunas diferencias destacables fueron que el grupo TXA presentó un mayor ISS (Injurity Severity Score), así como un mayor porcentaje de pacientes con lesiones de extremidades, con un menor RTS (Revised Trauma Score), con un Glasgow deprimido y con hipotensión, es decir, eran pacientes más severos que los del grupo no-TXA (22). Con respecto a la cohorte MT, el estudio determinó que la diferencia en severidad entre ambos grupos no fue tan marcada, sin embargo, un mayor porcentaje de los pacientes de la cohorte TXA-MT presentaron lesiones de extremidades y Glasgow deprimido.

Como resultados del estudio MATTERs, se observó una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad a las 48 horas y de la mortalidad intrahospitalaria en ambos grupos que recibieron ácido tranexámico, a pesar de presentar una mayor severidad de las lesiones, siendo mayor el beneficio en los pacientes de la cohorte MT (13,22). Además, se encontró una mayor tasa de supervivencia a los 30 días en ambos grupos que recibieron ácido tranexámico, con una reducción de la mortalidad en rango estadísticamente significativa. La reducción absoluta de la mortalidad en el grupo TXA fue de 6.5% y en el grupo TXA-MT fue de 13.7%, dado lo anterior, el estudio realiza una comparación con el estudio CRASH-2 en el que la reducción de la mortalidad absoluta fue de 1.5% y hace la aclaración de que en dicho estudio no todos los pacientes se encontraban severamente heridos, a diferencia del estudio MATTERs en donde todos los pacientes requirieron transfusiones sanguíneas, sugiriendo que el ácido tranexámico tiene un beneficio más significativo en pacientes heridos con mayor severidad, lo cual concuerda con la mayor disminución en mortalidad que se presentó en el grupo que requirió transfusiones masivas. Respaldando lo anterior se encuentra el NNT del estudio MATTERs, con un valor de 7, es decir, requiriendo tratar con ácido tranexámico a 7 pacientes para ver beneficio en 1, muy por debajo del valor NNT del estudio CRASH-2 (22).

Los requerimientos de transfusiones fueron mayores en el grupo TXA (sugiriendo una relación con la mayor severidad de los pacientes) comparado con el grupo no-TXA, la proporción de productos sanguíneos fue la misma entre ambos grupos. Con la cohorte MT, los requerimientos de transfusiones en ambos grupos fue la misma y la proporción de productos sanguíneos entre ambos grupos también fue la misma, a excepción de los crioprecipitados (22).

Tanto en el grupo TXA, como TXA-MT, la incidencia de tromboembolismo pulmonar (TEP) y de trombosis venosa profunda (TVP) fue mayor a comparación de los grupos que no recibieron ácido tranexámico, sin embargo, el estudio sugiere que debe tomarse en cuenta el contexto de pacientes más severamente heridos, lo cual se asocia a mayor riesgo de eventos trombóticos (22) y que una vez que se realiza la corrección de acuerdo a la severidad de la lesión no se encontró una asociación entre el uso del ácido tranexámico y el incremento en el riesgo de TEP y TVP (11).

El estudio realizó una comparación del estado de hipocoagulabilidad de los pacientes que requirieron cirugía, inicialmente se calculó al ingreso a emergencias y nuevamente al ingresar a la unidad de cuidados intensivos posterior a la cirugía, se encontró una disminución en la cantidad de pacientes coagulopáticos en el grupo que recibió TXA, apoyando la teoría de que el TXA puede presentar un efectivo estabilizador de coágulos, además, ya que la proporción de productos sanguíneos en los pacientes que recibieron TXA y los que no lo recibieron fue la misma, el estudio sugiere que la mejoría observada en la coagulopatía depende de otro mecanismo independiente de los productos sanguíneos utilizados, además plantean también que es posible que la atenuación de la respuesta inflamatoria esté involucrada en el beneficio a la sobrevida asociada al ácido tranexámico (22).

Como conclusión del estudio MATTERs, los hallazgos demostraron que el uso de TXA en conjunto con una resucitación de componentes sanguíneos posterior a heridas de combate mejoran la sobrevida y la coagulopatía, especialmente en pacientes que requieran transfusiones masivas (22).

Cabe destacar que posterior a la finalización del estudio, tanto la fuerza militar británica, como la fuerza militar estadounidense, incorporaron el ácido tranexámico en sus guías de práctica clínica, así como en las guías de cuidado de heridos de combate táctico.

Otros estudios de ácido tranexámico

Cole te al (15) realizaron un estudio prospectivo de coyotes entre octubre del 2010 y octubre del 2012, su finalidad era establecer la relación entre el uso de ácido tranexámico en pacientes civiles con trauma severo y su desenlace clínico, así como determinar si hay alguna diferencia del efecto entre pacientes que se presentan sin shock o con shock (Déficit de base > 6 mEq/L) (15).

Para el estudio fueron incluidos todos los pacientes mayores a 15 años, admitidos en la unidad de cuidado crítico posterior a la activación del equipo de trauma y con un ISS > 15 (Injury Severity Score), en un período de 2 años, siendo un total de 456 pacientes, de los cuales 385 cumplieron los criterios para ser incluidos en el estudio (9). Las variables que se estudiaron fueron: mortalidad temprana (<48 horas) y tardía (>48 horas), MOF (falla multiorgánica), tromboembolismo pulmonar, presencia de infección, ECV, días libres de ventilación mecánica y duración de la estancia hospitalaria.

Al inicio del estudio, se administró 1 g de ácido tranexámico en el departamento de emergencias en las primeras 3 horas del trauma, seguida de 1 g en infusión a discreción del líder del equipo de trauma, cuando había hemorragia detectada o ante sospecha de hemorragia, sin embargo, a partir de febrero del 2011, el ácido tranexámico fue introducido formalmente como parte del protocolo de hemorragia mayor en el centro donde se realizó el estudio, siendo los criterios utilizados para su uso: presión sistólica <90 mmHg, pobre respuesta al bolo inicial de fluidos o cuando se sospecha hemorragia activa (15).

Como resultados del estudio el 160 pacientes que cumplieron criterios para ser incluidos recibieron TXA en las primeras 3 horas desde el trauma ya sea de forma prehospitalaria o intrahospitalaria. En el grupo del ácido tranexámico, los pacientes tenían mayor edad, un ISS mayor y sufrieron más heridas penetrantes, además se encontró que se encontraban con mayor grado de shock a la admisión hospitalaria y con mayor coagulopatía (15).

Pacientes con shock: Un total de 128 pacientes presentaron shock, de los cuales 84 recibieron TXA, los pacientes que recibieron TXA presentaron un mayor ISS, así como mayor grado de hipotensión a su ingreso. Como resultados, el grupo que recibió TXA presentó una disminución de la mortalidad temprana. Con respecto a la incidencia de falla respiratoria se evidenció una disminución estadísticamente significativa, así como un incremento, también estadísticamente significativo, en los días libres de ventilación mecánica y en dicho grupo que recibió TXA la tasa de MOF (falla multiorgánica) fue de igual manera significativamente menor a pesar de presentar mayor grado de coagulopatía y requerir más transfusiones que el grupo que no recibió TXA. El estudio plantea que la generación de plasmina asociada al trauma en pacientes con sangrados es conocida por producir una respuesta proinflamatoria que puede contribuir al desarrollo de MOF y que, por lo tanto, una posible explicación para la disminución observada en la incidencia de MOF asociada con shock y sangrado se debe a los efectos antiinflamatorios del ácido tranexámico (15).

Cabe destacar que en el grupo que recibió TXA la tasa de transfusión de productos sanguíneos fue casi un 50% mayor que en los pacientes que no recibieron TXA y además, hubo un incremento de 4 veces en los eventos tromboembólicos en el grupo que recibió ácido tranexámico, sin embargo, el estudio destaca que puede deberse al hecho de incluir pacientes más severamente heridos y en shock (15), lo cual concuerda con lo planteado en el estudio MATTERs.

Pacientes sin shock: Un total de 254 pacientes no presentaron shock a su ingreso, de los cuales, 76 recibieron TXA, presentando un mayor ISS el grupo que recibió el TXA, así como un incremento de 5 veces la necesidad de transfusión de glóbulos rojos empacados (GRE) y de 4 veces la necesidad de transfusión de plasma fresco congelado (PFC). La mortalidad entre ambos grupos fue similar y no se evidenciaron cambios en la incidencia de falla multiorgánica.

El estudio pese a ser realizado en único centro con una cohorte pequeña demostró que hay una asociación entre el uso del ácido tranexámico y la disminución en la mortalidad, así como la disminución de la incidencia de MOF en pacientes con shock severamente heridos, siendo un resultado similar al que se ha obtenido en estudios más grandes.

Entre diciembre del 2011 y julio del 2012, Swendsen et al (17) realizaron un estudio retrospectivo de cohorte múltiple, con un total de 126 pacientes, de los cuales 52 recibieron TXA y 74 pertenecieron al grupo control que cumplía los criterios pero que no recibió TXA. Se realizó comparando pacientes severamente heridos que recibieron ácido tranexámico con una cohorte seleccionada de forma aleatoria de pacientes que se presentaron durante los 12 meses previo al inicio del estudio, que hubieran cumplido criterios para recibir el ácido tranexámico (17).

Los criterios de inclusión utilizados en el estudio fueron pacientes de 18 años o más, que cumplieran alguno de los siguientes: presión sistólica <90 mmHg, activación del protocolo de transfusión masiva, o que fueran transportados directamente a una sala de operaciones, no se incluyeron pacientes con más de 3 horas desde la lesión. Los resultados a evaluar en el estudio fueron mortalidad en las primeras 24 horas, mortalidad intrahospitalaria, TEP, TVP, infarto de miocardio, EVC, lesión renal aguda (LRA) y uso de componentes sanguíneos.

Como resultados del estudio se evidenció una disminución en la mortalidad en las primeras 24 horas del grupo que recibió TXA (4% vs 19%) y una mortalidad previa al egreso similar en ambos grupos. Se evidenció una mayor incidencia de eventos tromboembólicos en el grupo del TXA (11.5% vs 0%), el cual según el estudio se podría atribuir a varios factores, entre ellos que los pacientes que recibieron TXA tenían un ISS en promedio de 27.1 comparado con 20.5 en el grupo control (17), el cual al asociarse a una mayor sobrevida genera un fenómeno de supervivencia en el grupo de TXA (22).

Se evidenció también una mayor incidencia de lesión renal aguda (25% vs 11%), que explica el estudio que podría estar relacionada a microcoágulos en la vasculatura renal, al shock presente en los pacientes que no murieron de forma temprana por exanguinación o por algún mecanismo inherente de la excreción renal del ácido tranexámico (17).

El estudio también apoya los hallazgos de los estudios CRASH-2 y MATTERs, de que el ácido tranexámico brindado de forma temprana disminuye la mortalidad, así como que se asocia a un mayor porcentaje de eventos tromboembólicos (17), sin embargo, al igual que los otros estudios no establece una relación directa entre el uso del TXA y los eventos tromboembólicos y apoya la teoría de que es probable que se deba a una relación entre la mayor severidad de las lesiones y la mayor probabilidad de presentar eventos tromboembólicos.

Costo-efectividad

Un estudio realizado en Reino Unido en 2011 por Guerriero et al (26), evaluó la costo-efectividad del ácido tranexámico en contexto de países de bajo, mediano y altos ingresos, siendo evaluados Tanzania, India y Reino Unido, respectivamente. El resultado a evaluar con respecto a la salud fue los Años de Vida Ganados (Life years gained, LYs). La costo-efectividad se midió en dólares internacionales ($) por LY (26).

Como resultados, el costo de brindar el ácido tranexámico a 1000 habitantes víctimas de trauma en Tanzania (bajo ingreso) fue de aproximadamente $17000 y como era de esperarse fue más alto en UK donde el costo incrementó a aproximadamente $30000 por cada 10000 habitantes víctimas de trauma.

El número de años de vida ganados (LYs) depende tanto del riesgo de muerte basal como de la expectativa de vida, por lo tanto el TXA salvaría 372 LYs por cada 1000 pacientes de trauma en Tanzania (el cual tiene una menor expectativa de vida, pero un mayor riesgo de muerte basal), mientras que en UK donde la expectativa de vida es mayor, el uso de TXA en pacientes de trauma podría salvar potencialmente 755 LY por cada 1000 víctimas de trauma.

Se determinó que la administración temprana de ácido tranexámico (primeras 3 horas del trauma) causaría un incremento en el costo por cada vida salvado de $48 en Tanzania y de $64 en UK (24). De acuerdo con la Comisión en Macroeconomía y Salud de la OMS, las intervenciones en salud que cuesten menos que el PIB per cápita por los AVAD (Años de Vida Ajustados a la Discapacidad, que suma el aumento de años de vida y la reducción de años de vida con discapacidad) son altamente costo efectivos (27). De acuerdo al Banco Mundial, el PIB per capita en países de ingresos bajos se encuentra por encima de los $300 y en países de ingreso alto por encima de $11000, por lo tanto, si los años de vida salvados por el TXA se viven en un estado de salud óptimo, es decir que el costo 1 LYs (año de vida ganado) es igual al costo 1 AVAD, el TXA es una intervención altamente costo efectiva, si se dispone a pagar menos de $100 por cada año de vida ganado (26).

Como limitación del estudio se encuentra que se toma el costo de AVAD en estado de salud óptimo , sin embargo, en pacientes con secuelas, el costo de AVAD podría incrementarse hasta ser mayor que el costo de 1 LYs (año de vida ganado) (26).

Conclusiones

El uso del ácido tranexámico ha demostrado en diversos estudios presentar una disminución significativa en la mortalidad al ser administrado en forma temprana (durante las primeras 3 horas del trauma), siendo mayor el beneficio cuanto antes se administre. Además la eficacia en la disminución de la mortalidad se ha demostrado ser mayor en pacientes más severos, es decir, con mayor ISS, pacientes con requerimiento de transfusiones masivas de productos sanguíneos y pacientes con mayor grado de shock.

Pese a que el mecanismo por el cual el ácido tranexámico ejerce sus efectos benéficos no se han establecido del todo, se propone que aparte de su efecto antifibrinolítico también podría mediar un efecto antiinflamatorio el cual juega un papel importante en el aumento de la sobrevida de los pacientes que reciben ácido tranexámico.

Con respecto a los efectos adversos, los estudios coinciden en que los pacientes que reciben ácido tranexámico presentan mayores requerimientos de transfusiones de productos sanguíneos, sin embargo, han demostrado una disminución en el estado coagulopático de los pacientes que reciben ácido tranexámico de forma temprana y por lo tanto, no se establece una relación directa entre el medicamento y los requerimientos transfusionales; los estudios concuerdan en que probablemente se relacione con la mayor severidad de los pacientes. De la misma forma, la evidencia coincide en un incremento en la incidencia de los eventos trombóticos en los pacientes que recibieron TXA, sin embargo, probablemente se deba a que son pacientes más severos y por lo tanto, con un mayor riesgo de presentar dichos eventos (14).

El ácido tranexámico es un medicamento efectivo para disminuir la mortalidad en pacientes víctimas de trauma severo con riesgo de hemorragia o con necesidad de transfusiones de productos sanguíneos, el cual es altamente costo-efectivo y seguro de usar en el contexto de pacientes graves.

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