A propósito de un caso: Manejo del paciente con deleción del cromosoma 4
Autora principal: María del Mar Soria Lozano
Vol. XVI; nº 1; 11
About a case: Management of the patient with deletion of chromosome 4
Fecha de recepción: 01/12/2020
Fecha de aceptación: 11/01/2021
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 1 – Primera quincena de Enero de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 1; 11
Autores:
María del Mar Soria Lozano. Médico Interno Residente en Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Mario Lahoz Montañés. Médico Interno Residente en Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Sergio Gil Clavero. Médico Interno Residente en Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Laura Forés Lisbona. Médico Interno Residente en Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Patricia García-Consuegra Tirado. Médico Especialista en Anestesiología y Reanimación. Hospital Royo Villanova. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Aurora Callau Calvo. Médico Especialista en Anestesiología y Reanimación. Hospital Comarcal Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Cristina Badel Rubio. Enfermera Obstétrico-Ginecológica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
RESUMEN:
El “Síndrome 4q” engloba todas aquellas cromosomopatías que se deben a una deleción en el brazo largo del cromosoma 4. Se trata de una enfermedad de baja prevalencia ocasionada por mutaciones “de novo” de tamaño variable, que cursa con pérdida de material genético.
La deleción puede darse a nivel intersticial (desde el centrómero hasta la región 4q31), aunque es más frecuente que se encuentre a nivel terminal (4q31-4q35.2), y precisamente la localización de la misma es la que determina el tipo de genes implicados y por tanto, predice las manifestaciones clínicas de cada paciente en concreto.
La enfermedad forma parte de los llamados síndromes MCA/MR (multiple congenital anomalies/mental retardation), de modo que la discapacidad intelectual es constante y se asocia a diferentes hallazgos tales como fenotipo característico con dismorfia facial; retraso ponderoestatural; alteración en extremidades y/o hipotonía en el recién nacido. Precisamente, esta amplia variabilidad clínica y la gravedad de cada una de las manifestaciones es la que determina el pronóstico, que será más grave cuanto mayor sea la región delecionada.
Ante la sospecha clínica es imprescindible llevar a cabo un estudio genético completo que determine la región delecionada y los genes implicados en la misma. Típicamente el cariotipo de estos pacientes es normal, de modo que es el CGH-Array la técnica diagnóstica de elección, que además nos ayuda a establecer una correlación genotipo-fenotipo, especialmente útil para definir con mayor precisión esta enfermedad.
Como en la mayoría de las cromosomopatías, actualmente sólo existe tratamiento sintomático y no curativo, cuyo objetivo será centrarse en paliar las secuelas que vayan surgiendo y asegurar un apoyo psicológico adecuado a toda la familia, favoreciendo la integración social del paciente.
Palabras clave: Síndrome 4q, Deleción 4q, CGH-array, análisis genético molecular, Hibridación genómica comparativa.
ABSTRACT:
«4q Syndrome» includes all the chromosomopathies that are caused by a deletion in the long arm of chromosome 4. The prevalence of the disease is low and it is caused by mutations «de novo», which are variable in size and origin the loss of genetic material.
The deletion might occur at the interstitial level (from the centromere to the 4q31 region), although it is more frequently found at the terminal level (4q31-4q35.2). The location of the mutation determines the type of genes involved and thus predicts the clinical manifestations in each patient.
The disease is one of the MCA / MR syndromes (multiple congenital anomalies / mental retardation), which means that mental disability is a common symptom, in addition to the characteristic phenotype with facial dysmorphism, ponderostatural delay, abnormal extremities and / or hypotonia in the newborn. This wide clinical variability and the severity of each of the manifestations determine the prognosis, which is more serious when the deleted region is larger.
If there is clinical suspicion of chromosomal alteration, it is necessary to carry out a complete genetic study to find the deleted region and the genes involved in it. Typically, the karyotype of these patients is normal, so the CGH-Arrray is the “gold standard”, which also helps establish a genotype-phenotype correlation, especially useful to describe this disease more accurately.
As in most chromosomopathies, there is only symptomatic and non-curative treatment available, which mitigates the effects of the disease and ensures adequate psychological support to the family, thus favoring the social integration of the patient.
Keywords: 4q syndrome; 4q deletion; CGH-array; molecular genetic analysis; Comparative genomic hybridisation.
CASO CLÍNICO:
En el Hospital Clínico Universitario Lozano-Blesa se comunica un nuevo caso clínico de síndrome de genes contiguos debido a una deleción de 7.7 Mb en el segmento proximal del brazo largo del cromosoma 4 que afecta a las bandas q13.2-q13.3, alterando más de 50 genes. La paciente acude a la Consulta de Genética remitida desde consultas generales de Pediatría por presentar retraso madurativo y psicomotor, rasgos dismórficos e hipotonía leve.
En su árbol genealógico se aprecia que no presenta antecedentes familiares de interés. (ver anexo)
Antecedentes obstétricos y neonatales:
El embarazo fue controlado siguiendo su curso natural con pruebas, serologías y ecografías rigurosamente normales. El parto fue a las 41 semanas de gestación, eutócico sin intervención instrumental y la recién nacida presentó un Test de Apgar de 8/8 realizado en el primer y quinto minuto de vida, respectivamente, con un peso de 3.875 g (correspondiente al P90 para su edad gestacional y sexo), una longitud cráneo-caudal de 50,5 cm (P75) y un perímetro craneal de 35 cm (P75).
En la exploración física se observaron ciertos rasgos dismórficos que incluían braquicefalia, cara aplanada, fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba y puente nasal ancho. Además tenía una hipotonía axial leve.
La recién nacida fue ingresada en la UCI Neonatal por cuadro de aspiración meconial en el momento del parto. Durante su estancia, debido a su fenotipo característico. se realizó cariotipo, cuyo resultado fue normal (46,XX).
Una vez resuelta la complicación postparto y dada la buena evolución clínica y analítica de la paciente se da de alta con seguimiento posterior por su Pediatra del Centro de Salud.
Desarrollo psicomotor: (Ver anexo)
Desarrollo social e intelectual:
Desde su escolarización, destaca un retraso en el aprendizaje con necesidad de integración social, adaptación curricular y logopeda a partir de los 6 años de edad.
En el año 2007 fue diagnosticada de discapacidad intelectual moderada con una puntuación total de 46 en la escala WISC-R (Escala de Inteligencia Wechsler para niños) con Coeficiente de Inteligencia Verbal (CIV) y Coeficiente de Inteligencia Manipulativo (CIM) de 61 y 44, respectivamente.
Exploración física:
Hallazgos en fenotipo: Macrocefalia relativa con acrocefalia; frente amplia y despejada; raíz nasal plana; enoftalmos; orejas despegadas; paladar ojival; malposición dentaria con retraso en la dentición y micrognatia.
Presenta tórax excavado (pectus excavatum) y escápulas aladas con tendencia a la cifosis dorsal.
A nivel cardiopulmonar se ausculta un soplo en mesocardio, valorado como funcional en la consulta de Cardiología ya que la paciente está asintomática y el ecocardiograma fue normal.
Respecto a las extremidades existe una hiperlaxitud articular; manos con dedos largos; genu valgo y pies cavos.
Evolución clínica:
Desde los 7 años de edad destaca una disminución en la velocidad de crecimiento con una talla por debajo del percentil 3 para su edad y sexo, con seguimiento en las consultas de Endocrinología Pediátrica cada 6-12 meses.
A la edad de 12 años presentaba ausencia de caracteres sexuales secundarios y velocidad de crecimiento disminuida. Se realizó un estudio de secreción de hormona de crecimiento con
resultado compatible con disfunción neurosecretora. Por tanto, se instauró tratamiento sustitutivo con GH desde los 13 y medio hasta los 17 años y 8 meses, cuando alcanzó su talla final (162,1 cm, P30-40). A los 15 años inició el desarrollo mamario y pubarquia progresiva con menarquía a los 18 años. Desde entonces refiere un total de 5 ciclos menstruales de escasa cantidad. De momento se decide no iniciar tratamiento con anticonceptivos orales.
En la siguiente imagen podemos apreciar la gráfica de percentil de peso y talla de nuestra paciente ajustada por edad y sexo, en la que destaca la talla por debajo del percentil 3 hasta la instauración del tratamiento sustitutivo con GH, con el que finalmente alcanza un percentil 30- 40 al cumplir la mayoría de edad. (Ver anexo)
Diagnóstico:
En la consulta de Genética se solicitó la realización de CGH-Array, cuyo resultado fue:
- Deleción intersticial de 7,7 Mb en el segmento proximal del brazo largo del cromosoma 4, que afecta a las bandas q13.2-13.3, alterando la dosis de más de 50
- Monosomía segmentaria de 263 Kb en la banda cromosómica Xq27.2 que no alteraría la estructura ni la dosis de ningún gen. Coincide parcialmente con regiones variables en número de copia (CNVs) conocidas y descritas en la población normal, de modo que es poco probable que tenga relación con el fenotipo de la
Para determinar si la deleción del 4q era “de novo” o una variante heredada se realizó CGH- Array de muestras parenterales cuyo resultado confirmó que la deleción 4q era “de novo”.
MATERIAL Y MÉTODOS:
Tras presentarse el caso clínico se ha llevado a cabo una revisión y análisis estricto de la bibliografía existente sobre el tema para poder obtener conclusiones basadas en evidencias científicas. La búsqueda se ha realizado en las bases de datos Pubmed y Cochrane utilizando las palabras clave a través de operadores booleanos, sin restricción idiomática y seleccionando aquellos artículos cuyo contenido se ajusta al objetivo de esta revisión.
INTRODUCCIÓN:
El Síndrome Del. 4q es un trastorno cromosómico poco frecuente en la población general, con una incidencia estimada de 1/100.000 recién nacidos (1, 2). Cabe destacar que no se han encontrado diferencias significativas entre sexos.
Se produce por una deleción de tamaño variable en el brazo largo del cromosoma 4 y dependiendo de la localización de la misma podemos dividir dicho síndrome en dos grupos (3):
- Deleción intersticial: a su vez se divide en región proximal (desde el centrómero hasta 4q22) y distal (4q22-q31).
- Deleción terminal: asimismo se encuentra la región proximal (4q31-q33) y la región distal (4q33-q35.2).
En los trabajos publicados relacionados con el síndrome del. 4q se constata que son más frecuentes las deleciones a nivel del extremo más distal del brazo largo del cromosoma y precisamente éstas se correlacionan con un fenotipo clínico bien descrito, que incluye deformidad en extremidades, dedos y uñas, afectación cardíaca, rasgos faciales característicos y discapacidad intelectual, entre otras. Tras las últimas investigaciones se ha propuesto que la región crítica se localiza en la región 4q33 puesto que la mayoría de los casos descritos con fenotipo típico presentan la deleción en la misma.
Aunque sean menos frecuentes, las deleciones también se pueden encontrar en el segmento proximal, dando lugar a cuadros clínicos mucho más variables, lo que dificulta mucho englobarlos como un síndrome. La prevalencia es mayor a nivel 4q12-q21.1 (de hecho nuestra paciente pertenece a este grupo), aunque no se ha determinado aún la región crítica. Las manifestaciones clínicas comunes en estos casos son discapacidad intelectual, retraso ponderoestatural y dismorfismo facial (4, 5).
Strehle et al. define todas estas alteraciones cromosómicas con sus fenotipos característicos como “Síndrome 4q” que forma parte de los llamados síndromes MCA/MR (multiple congenital anomalies/mental retardation), en los que la clínica se caracteriza por discapacidad intelectual asociada a diferentes malformaciones.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
Nuestro caso clínico presenta una deleción del brazo largo del cromosoma 4 en la región q13.2-q13.3, perteneciendo por tanto al grupo de las deleciones a nivel intersticial. A continuación vamos a analizar en profundidad las manifestaciones clínicas de 12 casos descritos en la literatura científica con deleciones que involucran las bandas 4q11- 4q21, comparándolas con las que presenta nuestra paciente.
Gestación y nacimiento
La mayoría de los nacimientos fueron a término con un parto sin complicaciones tras un embarazo normal sin alteraciones destacables, muy similar a la gestación de nuestra paciente.
Fenotipo
La exploración inicial de nuestra paciente reveló parámetros antropométricos en los percentiles de normalidad con rasgos dismórficos: cara aplanada con braquicefalia, desviación superior de los párpados y puente nasal ancho.
El fenotipo observado en los diferentes casos clínicos incluye: cabeza cuadrada; frente alta, abovedada y prominente; fisuras palpebrales oblicuas; puente nasal ancho o plano; orejas bajas; occipucio plano; boca pequeña con labio superior corto; microretrognatia y paladar hendido, entre otros (1, 6). En ocasiones, estos rasgos se presentan de forma sutil de modo que, o bien pasan desapercibidos, o bien no se les otorga la suficiente importancia como para comenzar un estudio genético desde el nacimiento.
La hipotonía y la laxitud a nivel de las articulaciones han sido dos hallazgos comunes en todos los casos descritos, incluyendo el nuestro (7- 9).
Órganos internos
Nuestra paciente no presenta ninguna malformación a nivel de órganos principales, tan sólo un soplo cardiaco funcional, que también ha sido descrito en la literatura (6).
A nivel cardíaco hemos encontrados cuatro alteraciones en relación a la deleción del 4q: Comunicación Interauricular; Comunicación Interventricular; Tetralogía de Fallot y Ductus Arterial Persistente.
La deleción podría constituir un factor de riesgo para enfermedad epiléptica puesto que algunos pacientes presentan convulsiones en la infancia (7). Nuestra paciente tuvo dos crisis tónico- clónicas con buen control tras tratamiento antiepiléptico.
Desarrollo
El retraso de desarrollo (más notorio a nivel del habla que a nivel motor) es constante en todos los casos publicados, así como la discapacidad intelectual, y precisamente estos dos constituyen los principales hallazgos clínicos que definen este síndrome (6) (7) (9).
La mayoría de los pacientes (incluyendo a la nuestra) presentan dificultad en el aprendizaje moderada- grave, requiriendo educación especial y adaptación curricular. De hecho sólo se
conoce una única niña portadora de la deleción a nivel 4q12-13.1 con un aprendizaje totalmente normal (6).
El habla y el lenguaje están marcadamente retrasados, pero no hay suficiente evidencia para decir si la demora es desproporcionada a la discapacidad en el área de aprendizaje. Probablemente esta dificultad se encuentre en relación a un bajo tono muscular en la boca y en la cara.
Asimismo, la hipotonía es la responsable, junto con la laxitud de las articulaciones, de la torpeza y el retraso a la hora de comenzar a andar. A pesar de que en nuestro caso no sea muy marcado este hallazgo, puesto que el inicio de la sedestación fue a los 7 meses (normal a los 6) y el inicio de la deambulación a los 16 (normal a los 12-15), sí que se han descrito casos más graves en los que ésta última comenzaba a los dos años de edad.
Valores Antopométricos
Tras revisar la literatura, observamos que los patrones de crecimiento varían mucho entre los portadores de la deleción antes y después del nacimiento.
El peso del recién nacido oscila entre un 5% más bajo y un 75% superior respecto a la población sana, aunque la mayoría de los bebés tienen un peso de nacimiento promedio o algo inferior a la media. Posteriormente, en la mayoría de los casos se aprecia que la ganancia de peso es lenta y muchas veces se estanca.
Respecto a la velocidad de crecimiento también encontramos diferencias. Dos de los casos descritos presentan una altura superior a la media; otros tienen una altura promedio; pero lo más habitual es que sea inferior e incluso pueda llegar a considerarse como talla baja. En tal caso habría que realizar un estudio completo solicitando la hormona de crecimiento y la edad ósea, como se hizo con nuestra paciente, cuyo resultado reveló que ambas estaban disminuidas.
Un hallazgo común es que el tamaño de la cabeza es grande en relación con el tamaño corporal y el peso, tanto en el nacimiento como en la infancia (10).
Una vez descritos los principales hallazgos clínicos podemos constatar que la gran variabilidad de los mismos hace que sea muy difícil definir un fenotipo concreto en relación a la deleción 4q. Se ha observado que cuanto más parecido es el segmento delecionado y con ello las bandas portadoras de los diferentes genes, más similitud encontramos respecto a la clínica. De este modo, hemos analizado la gran heterogeneidad y gravedad de manifestaciones que encontramos en este síndrome, que se deben principalmente al tamaño de la deleción y a los genes implicados en la misma (1, 10).
DIAGNÓSTICO:
Para llevar a cabo el diagnóstico del Síndrome 4q debemos basarnos en la sospecha clínica y la confirmación por estudio genético.
- Manifestaciones clínicas: Es fundamental realizar una historia clínica completa y detallada, que recoja el motivo de consulta y los antecedentes familiares (árbol genealógico). Asimismo, se detallará la somatometría neonatal indicando las medidas de peso, longitud y perímetro cefálico, comparándolas con las tablas de percentiles estandarizadas. A continuación debemos realizar una adecuada anamnesis por aparatos para ver si el paciente presenta alguno de los rasgos propios de este síndrome (dismorfia facial, hipotonía, laxitud de extremidades…). No debemos olvidar anotar el desarrollo psicomotor y del lenguaje, la adaptabilidad social y por supuesto, su capacidad intelectual ya que el discapacidad intelectual es prácticamente común en todos los casos descritos.
Sin embargo, ante la ausencia de criterios clínicos diagnósticos para el síndrome del. 4q, el mismo se confirmaría con la realización del estudio genético con CGH-Array. Que ha superado a las técnicas de citogenética convencional (cariotipo, técnicas de bandeo, FISH, etc.):
- Hibridación genómica comparada en micromatrices (CGH-Array): Es actualmente la técnica de elección para detectar la presencia de pérdidas/ganancias submicroscópicas en todo el genoma (11). Con esta combinación logramos identificar alteraciones de 45 Kb a 1 Mb sin requerir ningún conocimiento a priori de la región genómica involucrada, de modo que no hace falta que con la sospecha clínica tengamos que conocer el cromosoma afectado, a diferencia de lo que ocurre con FISH, que analiza únicamente un locus determinado (12).
Tras revisar la literatura constatamos que salvo algún caso en el que la deleción 4q era de gran tamaño, el cariotipo de los pacientes es normal (46,XX ó 46,XY), de modo que hoy en día tenemos que recurrir al CGH-Arrray como técnica diagnóstica de elección.
Los beneficios que aporta respecto a las demás es que puede definir exactamente el tamaño de la deleción y los genes implicados en la misma, aportando una resolución superior al diagnóstico y facilitando asimismo la correlación genotipo-fenotipo, que es de especial interés para la descripción de futuros casos.
En nuestro caso clínico el cariotipo fue normal, pero ante la elevada sospecha clínica de alteración cromosómica se mandó una muestra de ADN para estudio de todo el genoma por CGH-Array de la paciente, observándose una deleción intersticial de 7.7 Mb en el segmento proximal del brazo largo del cromosoma 4, que afecta a las bandas q13.2-13.3. El CGH-Array de los progenitores fue normal, de modo que se determinó que la mutación observada es “de novo” y no hereditaria.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
Como se ha explicado anteriormente el Síndrome Del. 4q engloba todas las características derivadas de la deleción de tamaño variable del brazo largo del cromosoma 4. Hasta ahora, hemos descrito el fenotipo clásico de la deleción intersticial proximal (de 4q12-q21) puesto que nuestra paciente es portadora de la misma; pero es fundamental conocer la clínica que se correlaciona con la falta de genes del resto del cromosoma.
Asumimos que existe un amplio espectro fenotípico muy variable, pero algunas de las características comunes en los casos portadores de deleción a nivel terminal son malformaciones esqueléticas y craneofaciales, retraso de crecimiento, hipotonía y discapacidad intelectual (13).
A diferencia de la deleción intersticial, la terminal se asocia más frecuentemente complicaciones durante la gestación y el nacimiento, con casos de hydrops fetalis, parto prematuro y bajo peso (14).
Dos de las características prácticamente comunes son la hipotonía y la alteración en los dedos en manos y pies (13).
La gravedad de la clínica depende de la cantidad y el tipo de genes delecionados, pero desde la deleción más pequeña detectada (160 kb con 3 genes) hasta la más grande (25.7 Mb con 45
genes afectados) se observa talla baja con acortamiento de extremidades, alteración del movimiento y del desarrollo y problemas de incontinencia urinaria.
Por último hay que destacar que la patología a nivel de órganos principales es más grave que la que se relaciona con la deleción proximal. Las manifestaciones más relevantes son las malformaciones cardíacas, no por su frecuencia, ya que se han descrito en menos de la mitad de los casos recogidos en la literatura, sino por su gravedad, requiriendo incluso tratamiento quirúrgico. Principalmente se han descrito comunicaciones interauriculares o interventriculares, que causan un flujo circulatorio anómalo, que puede influir en la calidad de vida del recién nacido e incluso comprometer su vida. Por esta razón se deberá realizar un seguimiento cardiológico de los pacientes con deleción 4q, incluso aunque estén asintomáticos (15).
Una vez comparadas las dos regiones en las que se puede producir la deleción (proximal y terminal), el diagnóstico diferencial del síndrome 4q podría abarcar todas aquellas cromosomopatías cuya clínica fundamental sea discapacidad intelectual, retraso del crecimiento y/o dismorfia facial.
TRATAMIENTO:
Nos encontramos ante una patología que actualmente no tiene tratamiento curativo, sólo sintomático, y que debe ser abordada desde un equipo multidisciplinar porque afecta a varios órganos y sistemas.
Los pacientes con deleción a nivel del cromosoma 4 tienen que ser valorados primeramente en la Consulta de Genética Clínica para identificar los rasgos dismórficos y relacionarlos con otros hallazgos clínicos y el resultado de los estudios genéticos.
Se debe llevar a cabo un seguimiento de estos pacientes en las consultas generales de Pediatría para identificar las diferentes complicaciones que van surgiendo con la finalidad de derivar a la consulta especializada de cada una de ellas:
- Servicio de Rehabilitación y Fisioterapia: Es fundamental para mejorar la hipotonía e hiperlaxitud de extremidades asociadas al síndrome, puesto que mejora la motricidad fina y la fuerza muscular, mejorando en consecuencia el desarrollo a nivel motor del recién nacido. Asimismo, es fundamental asegurar un lenguaje fluido y comprensible, de modo que si existe algún problema a este nivel se valorará la intervención de un logopeda.
- Consulta de Endocrinología Pediátrica: Como ya se ha visto, la mayoría de estos pacientes (incluido nuestro caso) presentan un retraso de crecimiento asociado a un déficit de GH, de modo que hay que instaurar un tratamiento sustitutivo con dosis de 25-50 µg/kg/día, que se mantendrá hasta que el paciente alcance la talla final, hecho que ocurre cuando la velocidad de crecimiento es inferior a 2 cm/año o cuando de las epífisis de los huesos largos se han fusionado por completo. Se comprobará la respuesta al tratamiento calculando la talla y velocidad de crecimiento cada 3-6 meses y se ajustará la dosis en función de la
- Consulta de Cardiología Pediátrica: El síndrome 4q predispone a enfermedades cardíacas, descritas previamente. Por ello se aconseja una valoración ecocardiográfica aunque el paciente esté asintomático dada la gravedad de las
- Consulta de Neurología Pediátrica: Como hemos visto en nuestro caso, es frecuente que se asocie a riesgo de convulsiones y epilepsia, por lo que ante aparición de las mismas habría que solicitar un EEG y poner el tratamiento más
- Consulta de Psiquiatría Infantil: Una de las principales limitaciones en la vida diaria de estas personas es la discapacidad intelectual, de modo que tiene que ser uno de nuestras prioridades, por las implicaciones que tiene a nivel familiar, social, de desarrollo, emocional y educativo (16). Lo primero que tenemos que hacer es determinar el grado (leve, moderado, grave) en función del Cociente Intelectual según la edad y la habilidad verbal, con adecuación cultural. Debemos tener en cuenta la posibilidad de comorbilidad psiquiátrica. De hecho, los trastornos de ansiedad y la conducta agresiva son entre 2 y 3 veces más frecuentes respecto a la población general. Asimismo, un 24% de los pacientes con discapacidad intelectual sufre algún episodio de psicosis; del 7 al 15% presenta un déficit de atención y entre el 1 y el 11% asocian depresión (17). Si apareciera cualquiera de ellos habría que poner un tratamiento específico, pero siempre partiremos de la psicoterapia, cuyo objetivo es la adaptación familiar y comunitaria. Es fundamental la detección e intervención precoz puesto que el cerebro presenta mayor plasticidad en etapas tempranas del
Tras explicar al paciente y a su familia el problema, se ponen en marcha los distintos tipos de terapia que mejor se adecúen, incluyendo adaptación curricular para promover la socialización a nivel escolar.
PRONÓSTICO Y ASESORAMIENTO GENÉTICO:
Como hemos visto hasta ahora, la amplia variabilidad clínica del síndrome Del. 4q hacen muy difícil determinar un pronóstico concreto, que dependerá fundamentalmente de la gravedad de las manifestaciones y de la precocidad a la hora de diagnóstico y tratamiento.
Se ha comprobado que cuanto mayor es el tamaño de la deleción, más genes se ven implicados en la misma y por lo tanto, mayor repercusión clínica.
Podemos decir que la manifestación más grave descrita para el síndrome 4q es a nivel cardíaco, de modo que podemos establecer que las alteraciones cardiovasculares serán el factor pronóstico más importante en estos casos.
En cuanto a la herencia de esta enfermedad, cabe destacar que la mayor parte de las deleciones son mutaciones “de novo”. La deleción que se produce “de novo” se debe a un error durante la recombinación meiótica que conduce a una pérdida de material cromosómico de uno de los dos alelos. Sin embargo, también es posible que la deleción se produzca en la división mitótica de los gametos, surgiendo así un patrón de mosaicismo, que aumentaría la probabilidad de tener otro hijo con la misma mutación. En estos casos está indicado realizar un adecuado diagnóstico genético prenatal aunque el riesgo de recurrencia suela ser bajo (18).
Pese a que la aparición de la deleción suele ser de forma esporádica y por tanto, la tasa de recurrencia en posteriores gestaciones es la misma que la de la población general, se suele recomendar asesoramiento genético a los padres para próximas gestaciones.
El objetivo inmediato del asesoramiento es aportar información objetiva disponible a la pareja que desea conocer el riesgo de aparición (ocurrencia), o de repetición (recurrencia) de una alteración genética en su descendencia, así como sobre las posibles acciones de asistencia médica y social que se pueden considerar anterior al embarazo y durante o posterior al mismo.
CONCLUSIONES:
En este trabajo se ha abordado una enfermedad genética de baja prevalencia englobada bajo el término “Síndrome del. 4q” puesto que se debe a una pérdida de parte del brazo largo del cromosoma 4. Resulta sorprendente la gran variabilidad fenotípica descrita en la literatura, que depende fundamentalmente de los genes implicados en la misma. Las características clínicas tales como la hipotonía, la discapacidad intelectual, el retraso psicomotor y pondo-estatural nos ponen en alerta hacia un posible trastorno cromosómico y con ello, el inicio de un estudio genético.
Las nuevas técnicas diagnósticas como el CGH-Array (cariotipo molecular) permiten un estudio completo de todo el genoma para valorar el tamaño de la deleción y los genes implicados en la misma, de modo que facilita una correlación genotipo-fenotipo más precisa, muy útil para estudiar los nuevos casos que aparezcan en un futuro.
Está indicado ofrecer a la pareja un asesoramiento genético, aunque la mayoría de las mutaciones descritas sean “de novo”, lo que plantea un importante problema ético, ya que es difícil predecir el cuadro clínico que va a presentarse en el recién nacido, aunque basándonos en los casos descritos hasta el momento es lógico asumir que el retraso psicomotor y la discapacidad intelectual estén presentes.
El pronóstico de los pacientes portadores de una deleción 4q debe valorarse en cada caso particular en función de las manifestaciones clínicas presentes y la gravedad de las mismas.
El tratamiento hasta el momento es únicamente sintomático, y engloba una atención y seguimiento multidisciplinarios, adaptándose a las necesidades que vayan surgiendo en cada caso, siendo especialmente importante la adaptación social y el apoyo psicológico familiar.
Ver anexo
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