Actualización de la Retinopatía del Prematuro

Actualización de la Retinopatía del Prematuro

Autora principal: Amanda María Álvarez Mattio

Vol. XVIII; nº 7; 340

Update On The Retinopathy Of Prematurity

Fecha de recepción: 15/03/2023

Fecha de aceptación: 10/04/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 7 Primera quincena de Abril de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 7; 340

Autores: Amanda María Álvarez Mattio, José Arturo Castillo Rincón

Centro de Trabajo actual: Actualmente ningún autor se encuentra trabajando

Resumen: La retinopatía del prematuro es una vitreoretinopatía proliferativa periférica única en infantes prematuros. Esta es una compleja enfermedad de la vasculatura retiniana inmadura en neonatos pretérminos  Esta es la primera causa de ceguera prevenible en infantes en el mundo, y se puede decir que cada vez es más prevalente por la implementación de cada vez mejores protocolos y unidades de cuidados intensivos neonatales que han logrado aumentar la sobrevida de recién nacidos prematuros, lo que hace que el riesgo de padecer esta enfermedad aumente. Un buen conocimiento de los factores de riesgo como lo son el oxígeno, la edad gestacional, el peso al nacer y la genética pueden ayudar a reducir la incidencia de esta enfermedad al controlar estos mismos con técnicas de prevención.

El objetivo de una detección eficaz de esta patología es poder identificar a los infantes que podrían llegar a beneficiarse del tratamiento y hacer recomendaciones apropiadas sobre las futuras intervenciones y tratamientos. De acuerdo a los tratamientos  de esta patología, como la fotocoagulación láser y los antiangiogénicos, tienen como finalidad evitar el desprendimiento retiniano que se presenta en los estadios 4 y 5 de la enfermedad, y que lleva a un mal pronóstico visual. Con respecto a la metodología aplicada para el desarrollo de este artículo, se seleccionaron artículos a partir de palabras claves como prematuridad, retinopatía del prematuro, fotocoagulación láser y anti-VEGF; se emplearon artículos de revistas conocidas que no superaran los 7 años desde su publicación, sin embargo, se utilizaron artículos que superan este tiempo dado que aportaban datos importantes para el artículo de revisión.

Palabras clave: retinopatía del prematuro, prematuridad, antiangiogénicos, fotocoagulación láser.

Abstract: Retinopathy of prematurity is a unique peripheral proliferative vitreoretinopathy in premature infants. This is a complex disease of immature retinal vasculature in preterm infants. This is the leading cause of preventable blindness in infants in the world, and it can be said that it is increasingly prevalent due to the implementation of increasingly better protocols and intensive care units. neonatals who have managed to increase the survival of premature newborns, which increases the risk of suffering from this disease. A good knowledge of risk factors such as oxygen, gestational age, birth weight and genetics can help reduce the incidence of this disease by controlling these with prevention techniques.

The objective of an effective detection of this pathology is to be able to identify the infants that could benefit from the treatment and make appropriate recommendations on future interventions and treatments. According to the treatments of this pathology, such as laser photocoagulation and antiangiogenics, they aim to prevent retinal detachment that occurs in stages 4 and 5 of the disease, and that leads to poor visual prognosis. With respect to the methodology applied for the development of this article, articles were selected from keywords such as prematurity, retinopathy of prematurity, laser photocoagulation and anti-VEGF; articles from well-known journals that do not exceed 7 years were used in their publication, however, articles that exceed this time were used since they provided important data for the review article.

Keywords: Retinopathy of prematurity, prematurity, antiangiogenics, laser photocoagulation

Declaración de buenas practicas:

Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La retinopatía del prematuro (ROP por sus siglas en inglés) es una vitreoretinopatía proliferativa periférica única en infantes prematuros. Esta es una compleja enfermedad de la vasculatura retiniana inmadura en neonatos pretérminos.

Con la implementación de cada vez mejores protocolos y unidades de cuidados intensivos neonatales, se ha logrado aumentar la sobrevida de recién nacidos prematuros, lo que hace que el riesgo de padecer una enfermedad como la retinopatía del prematuro aumente considerablemente.

La retinopatía del prematuro es la causa principal de ceguera prevenible en prematuros, esta discapacidad está asociada a la dificultad en el desarrollo y aprendizaje, todo esto relacionado con grandes consecuencias que repercuten en la vida del paciente y de su familia, sin mencionar el alto costo económico, no solo familiar sino también para la sociedad.

El objetivo de este artículo es proveer información básica sobre la patología de retinopatía del prematuro y crear una actualización sobre tratamiento y protocolos, los cuales se ha evidenciado que no se encuentran al día con los nuevos descubrimientos de la patología.

Epidemiología.

En el 2010, se estimó que mundialmente 184.700 niños prematuros desarrollarían ROP, y de ellos, 20.000 quedarían ciegos o gravemente discapacitados visualmente¹.

En Costa Rica, Tabárez et al. realizaron un estudio retrospectivo en el 2016, en el cual se muestrearon a 3018 niños con los siguientes criterios de inclusión: peso al nacer ≤1750g o con ≤34 semanas de edad gestacional. De esa cantidad de niños 19,3% desarrollaron algún grado de ROP, por lo que se puede indagar que la incidencia en nuestro país corre ese aproximado dentro de la población incluida².

Fisiopatología.

La ROP ocurre por un crecimiento anormal de los vasos retinianos de un neonato prematuro, producto de una compleja interacción entre el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I)³.

Fase I: Obliterante.

Esta fase se caracteriza por un proceso vasobliterativo relacionado con la exposición de la retina inmadura del ojo en desarrollo en recién nacidos prematuros a niveles normales o más altos de tensión de oxígeno en comparación con los valores fetales. Mientras que la saturación de oxígeno fetal oscila entre 50% – 70%, la saturación de oxígeno inmediatamente después del nacimiento aumenta a un 80% – 100%. La hiperoxia postnatal lleva a una supresión de factores de crecimiento angiogénicos regulados por oxígeno, particularmente el VEGF, lo que a su vez lleva a un cese del crecimiento vascular e incluso pérdidas de vasos retinianos ya existentes. En neonatos nacidos antes del tercer trimestre de embarazo, factores como el IGF-1 que en el útero están a niveles óptimos, disminuyen una vez que ocurre el parto, lo cual contribuye al detenimiento del crecimiento vascular⁴.

Fase II: Vasoproliferante.

La fase II comienza como una complicación de la fase I a las 36 semanas de edad gestacional según fecha de última regla. Esto se da cuando la retina, que se encuentra metabólicamente activa, se vuelve hipóxica (causado por el cese de crecimiento vascular en fase I). La fase II es caracterizada por la proliferación de vasos sanguíneos en respuesta a la alza de factores reactivos a la hipoxia como el VEGF.

Los factores de crecimiento independientes del oxígeno como el IGF-I también juegan un papel vital durante la fase 2, aumentando las concentraciones lo suficiente hasta activar la vía del VEGF. Estos nuevos vasos no logran perfundir correctamente la retina y tienen fugas que llevan a formación de cicatrices fibrosas y desprendimiento de retina⁴.

Factores de Riesgo.

Oxígeno.

Cambios en los niveles de oxígeno en diferentes ocasiones, hasta 30 días después del nacimiento, aumentan el riesgo de que un neonato pretérmino desarrolle ROP severa. Estos cambios en el oxígeno en la retina del infante pretérmino pueden ser por causas patológicas tales como apnea, bradicardia, cambios en la hemoglobina fetal, cortocircuitos de sangre en pulmones, cambios en el CO2 y temperatura⁵.

Edad Gestacional y Peso al Nacer.

Ambos factores están vinculados en la inmadurez del desarrollo neural y vascular de la retina en el nacimiento, y por lo tanto, en la vulnerabilidad de la retina para sufrir daños. Por lo tanto, entre menor sea la edad gestacional y el peso al nacer de un infante, más grave va a ser la pérdida de factores provistos normalmente por el ambiente intrautrerino para el desarrollo normal de la retina, los cuales el infante con una edad y peso normal es capaz de desarrollar por sí mismo. Además, una baja edad gestacional aumenta el tiempo en el que un infante está expuesto a adversidades postnatales, contribuyendo así al riesgo de desarrollar ROP⁶.

Genética.

La enfermedad ocurre más frecuentemente en infantes blancos que en negros, y más en niños que en niñas⁴. Estudios demuestran que 70%-80% de la susceptibilidad de ROP depende de factores genéticos. La heredabilidad de ROP está estimada en un 72.8% de acuerdo a un estudio realizado en el hospital universitario San Cecilio en Granada, España. El desarrollo neurovascular de la retina depende de la genética y puede modificarse por un gran número de genes y citoquinas que varían dependiendo de las condiciones locales y generales del ambiente⁷.

Clasificación.

A continuación se mencionará la Clasificación Internacional de la Retinopatía de la Prematuridad (ICROP) en su versión más actualizada, que es la del 2005.

Estadio 1: Línea de Demarcación.

Línea fina, pero definida que separa la retina avascular anteriormente de la retina vascularizada posteriormente.

Estadio 2: Cresta.

La línea de demarcación crece en ancho y altura, y se extiende por encima del plano retiniano. Los vasos pueden dejar el plano retiniano posterior a la cresta para dirigirse hacia la misma.

Estadio 3: Proliferación fibrovascular extrarretiniana.

Este tejido proliferativo extrarretiniano se extiende desde la cresta hasta el vítreo y es continuo con el borde posterior de la cresta, causando una apariencia irregular a medida que se extiende la proliferación. Se puede subdividir la severidad en leve, moderada o grave despendiendo de la extensión del tejido fibrovascular extrarretiniano que se infiltra en el vítreo.

Estadio 4: Desprendimiento parcial de la retina.

Los desprendimientos encontrados en esta etapa son generalmente cóncavos y la mayoría están orientados circunferencialmente. El grado de desprendimiento depende de la cantidad de horas reloj de tracción fibrovascular y su grado de contracción. Típicamente, los desprendimientos de retina comienzan en el punto de unión del tejido fibrovascular a la retina vascularizada. Se divide en estadio 4A o extrafoveal y estadio 4B o foveal.

Estadio 5: Desprendimiento de retina total.

Estos desprendimientos suelen ser traccionales y algunas veces pueden llegar a ser exudativos. Generalmente tienen forma de embudo y se clasifican según su apertura en la zona anterior y posterior.

Enfermedad Plus.

Junto con los cambios descritos anteriormente, pueden aparecer signos adicionales que indican la gravedad de la ROP activa, entre los que se incluyen un aumento de la dilatación venosa y la tortuosidad arteriolar de los vasos retinianos posteriores, en al menos dos cuadrantes, esto indica la presencia de un “shunt” arteriovenoso, lo que indicaría presencia de una enfermedad activa y potencialmente peligrosa. Puede incluir rubeosis iridis, mala dilatación pupilar y turbidez vítrea, a este conjunto de signos es a lo que se le domino enfermedad plus.

Enfermedad pre-plus.

Corresponde a anormalidades vasculares del polo posterior que son insuficientes para el diagnóstico de la enfermedad plus, pero que muestra más tortuosidad arterial y mayor dilatación venosa de lo normal. Con el tiempo, estas anomalías pueden llegar a progresar a una enfermedad más evidente y grave a medida que los vasos se dilatan y se vuelven más tortuosos.

ROP agresiva posterior.

Corresponde a una forma severa y poco frecuente de ROP, que si no se trata progresa rápidamente a la etapa 5. Los rasgos característicos corresponden a su ubicación posterior, la prominencia de la enfermedad plus y la naturaleza mal definida de la retinopatía. El diagnóstico puede hacerse en una sola visita y no requiere evaluación con el tiempo.

Esta variación de la enfermedad se observa con mayor frecuencia en zona I, pero también podemos encontrarla en la zona posterior II. Lo que se observa es que al inicio hay un desarrollo de los vasos del polo posterior, los cuales muestran dilatación y tortuosidad aumentados en los 4 cuadrantes que están fuera de proporción con la retinopatía periférica, estos cambios progresan rápidamente. Como resultado, a menudo es difícil distinguir entre arteriolas y vénulas debido a la distorsión dada por los cambios mencionados anteriormente en los vasos, también podemos encontrar hemorragias en la unión entre la retina vascular y la avascular.

Esta enfermedad generalmente se extiende circunferencialmente y a menudo se acompaña de un vaso circunferencial.

Regresión de la ROP.

En la mayoría de los casos de retinopatía de la prematuridad, la enfermedad retrocede espontáneamente por involución o evolución de una fase vasoproliferativa a una fase fibrótica. Uno de los primero signos que vemos es el fracaso de la retinopatía para avanzar a la siguiente etapa. El proceso de regresión generalmente ocurre en la unión de la retina vascular y avascular a medida que la vascularización retiniana avanza periféricamente.

Durante el proceso de involución, las características visibles son anormalidades vasculares, como zonas prominentes de retina avascular, ramificación anormal de vasos con formación de arcadas y vasos telangiectásicos.

Secuelas.

La ROP lleva frecuentemente la pérdida visual a largo plazo, con ceguera en los peores casos. Sin tratamiento la mayoría de las ROP no proliferativas resuelven espontáneamente, pero incluso estas pueden estar asociadas a déficits visuales tales como miopía⁹, hipermetropía¹⁰, astigmatismo¹¹ y estrabismo¹².

Diagnóstico.

Las recomendaciones son las siguientes¹²:

1) Se recomienda hacer el tamizaje a bebés con un peso al nacer de ≤ 1500 gramos o edad gestacional de 30 semanas o menos. Igualmente se debe valorar a los recién nacidos de peso mayor a 1500 gramos, pero con un curso clínico inestable o factores de riesgo como transfusiones, administración de oxígeno, ventilación mecánica, hemorragias cerebrales, enterocolitis, cardiopatía, poca ganancia de peso o sepsis.

2) Los exámenes de retina en los recién nacidos prematuros deben ser realizados por un oftalmólogo con suficiente conocimiento y experiencia para identificar con precisión la ubicación y los cambios secuenciales de la ROP.

3) El examen oftalmológico debe realizarse en la semana 4 de edad cronológica o en la semana 31 post-concepcional.

4) Los exámenes de seguimiento deben ser recomendados por el oftalmólogo examinador basándose en los hallazgos del primer examen y en la clasificación internacional de ROP.

5) La conclusión de los exámenes de detección retinianos debe basarse en la edad y los hallazgos oftalmoscópicos retinianos.

Diagnóstico Diferencial.

Vitreorretinopatía exudativa familiar.

Es una distrofia vitreorretiniana rara caracterizada por el desarrollo de vasos sanguíneos interrumpidos precozmente en la retina periférica. Tiene una presentación similar a la ROP, pero se presenta en infantes a término¹³.

Vasculatura fetal persistente.

Es una anomalía congénita causada por la falta de regresión del sistema vascular hialoideo primario. Esto puede producir un desprendimiento de retina similar al que ocurre en la ROP, pero que no tiene relación con la prematurez¹⁴.

Tratamiento.

Crioterapia.

A modo histórico se menciona esta terapia como la primera en usarse para el tratamiento de la ROP a pesar de que ya no se aplica. Los pioneros en hablar y publicar sobre el tratamiento de la ROP corresponde a Pyne y Patz, en donde el objetivo de su tratamiento era la destrucción del tejido proliferativo¹⁵, esto fue evolucionando y cambiando, y se llego a concluir que el enfoque debería ser en destruir la retina avascular¹⁶.

Gracias a las respuestas positivas que tuvieron estos autores ante el tratamiento de la retinopatía del prematuro, se inspiró para la realización de un estudio multicéntrico, y con un gran número de casos: el Estudio Multicéntrico para la crioterapia en la ROP (CRYO-ROP)¹⁷ en donde se logra demostrar la eficacia del tratamiento en la enfermedad umbral sobre un total de 291 niños.

Este es un tratamiento doloroso, por lo que se necesita  el empleo de anestesia general, monitorización cardiorrespiratoria y pulsioximetría. Antes de comenzar el procedimiento se debe generar midriasis al paciente, para luego aplicar el criodo sobre la esclera el tiempo necesario hasta observar el blanqueamiento de la retina avascular sobre la que se esta aplicando, esto generalmente se logra entre los 3 y 6 segundos, las aplicaciones deben ser continuas. Antes de retirar el criodo se debe esperar hasta la descongelación para evitar daño en la esclera¹⁷.

Complicaciones.

Quemosis, dislaceraciones conjuntivales, hemorragias conjuntivales, subconjuntivales e incluso intraoculares, las cuales no afectan la evolución tras el tratamiento. Entre las complicaciones sistémicas agudas la más frecuente es la bradicardia y en las tardías puede presentar hiperpigmentación e hipopigmentación¹⁷.

Fotocoagulación.

Tras el estudio CRYO-ROP y conociendo todos los beneficios de la crioterapia, comienza una nueva opción diagnóstica en la patología de la retinopatía del prematuro: la fotocoagulación, la cual en ese tiempo consistía en la aplicación de un láser de argón unido al oftalmoscopio binocular en donde se trataba de realizar una ablación de la retina periférica avascular. Posteriormente, se introdujo el láser de diodo, el cual le brindó un mejor y más fácil manejo, así comenzó a compararse los resultados de esta nueva alternativa terapéutica frente a la crioterapia¹⁸.

Los resultados demostraron que la fotocoagulación tenía menores efectos negativos sobre la agudeza visual, menor frecuencia de complicaciones, resultados superiores en el tratamiento de la ROP en zona I, además, de ser más fácil al momento de la aplicación, ya que es un sistema portátil y adaptable al oftalmoscopio binocular indirecto¹⁹.

Aunque este tratamiento es un procedimiento menos doloroso que la crioterapia, se recomienda utilizar la  anestesia general, ya que permite un mejor control en la aplicación de los impactos evitando situaciones desagradables ante los movimientos repentinos que puede tener el niño²⁰.

Al igual que la crioterapia, para aplicar la fotocoagulación debemos generar una midriasis que generalmente se logra con la aplicación de Fotorretin® (fenilefrina 5%), luego se necesita un láser que puede ser de argón o diodo, el más utilizado es el diodo, este sistema se une a un oftalmoscopio binocular indirecto a través de una fibra óptica. Se inicia con una potencia de unos 300mW en 300mseg de duración, incrementando la potencia hasta conseguir el blanqueamiento retiniano²¹.

Complicaciones.

Aunque las complicaciones son leves y menos frecuentes en comparación con la crioterapia, se pueden presentar quemaduras accidentales en cualquier zona de la retina, cataratas y glaucomas de ángulo cerrado (Trigler, et al. 2005).

Antiangiogénicos.

Estos medicamentos actúan mediante la inhibición del Factor de Crecimiento Endotelial (VEGF). Dentro de los antiangiogénicos, el más usado en la práctica clínica es el bevacizumab, el cual es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, cuyo mecanismo de acción se basa en la unión y en la consiguiente neutralización  del VEFG, evitando su asociación a receptores endoteliales²³.

El bevacizumab ha sido usado históricamente como un agente antineoplásico en diversos tipos de cáncer, siendo su uso aprobado para el cáncer de colon, pulmonar, renal y cerebral²⁴. Gracias al conocimiento de su mecanismo de acción, se ha explorado su uso en oftalmología, especialmente en la retinopatía diabética y en la degeneración macular exudativa²⁵.

El ranibizumab es otro antiangiogénico que se usa en enfermedades oftalmológicas. Se trata de un aptámero de un anticuerpo monoclonal, que actúa directamente sobre todas las isoformas del VEGF. Si bien, fue aprobado por la FDA en junio de 2006 para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en su variedad húmeda, no ha sido aprobado para su uso en ROP grave²⁶.

Más recientemente los anti-VEGF han recibido mucha atención en la comunidad médica como una alternativa para el tratamiento de ROP. Se han logrado reportar ventajas de los anti-VEGF por sobre la fotocoagulación en varias áreas, tales como: un tiempo reducido de tratamiento con menor estrés para el neonato, una resolución más rápida de la enfermedad plus²⁷, un mejor desarrollo vascular de la retina sin ablación de la retina avascular y menor riesgo de miopía²⁸.

Uno de los estudios más grandes enfocados en el uso de anti-VEGF en ROP es el BEAT-ROP²⁹, el cual concluyó que el bevacizumab (Avastin®) puede detener la progresión de la ROP severa, revertir los cambios angiogénicos patológicos e inducir la progresión de la vasculatura fisiológica normal de la retina.

La barrera más importante en cuanto al uso de anti-VEGFs para el tratamiento de la ROP es la falta de certeza en cuanto a los efectos adversos sistémicos que pueda tener esta terapia en los neonatos. El VEGF es importante para la organogénesis del prematuro, particularmente en el desarrollo del riñón, cerebro y pulmones, así como para el de la retina³⁰. Por lo tanto, inhibir el VEGF con antiangiogénicos resulta alarmante para algunos por sus posibles efectos adversos en la formación de los órganos del neonato.

Las diferencias farmacocinéticas tanto del Bevacizumab como del Ranibizumab son importantes de destacar, ya que se tiene que saber cuál es el mejor para la administración en neonatos, principalmente el que tenga menor vida media y menor paso al torrente sanguíneo desde el vítreo.

En un estudio elaborado por Carneiro y sus colegas³¹ en pacientes adultos con degeneración macular relacionada a la edad, se demostró que el bevacizumab redujo significativamente los niveles de VEGF plasmático por 28 días después de la administración de la inyección intravítreo, mientras que el ranibizumab no mostró la misma reducción de VEGF en el mismo tiempo. Sus resultados demuestran que el bevacizumab escapa del vítreo hacia la circulación sistémica y reduce los niveles de VEGF sérico.

Por otro lado, en un estudio se demostró que al usar ranibizumab se reducen los niveles de VEGF sérico por tan solo un día después del tratamiento, y se alcanzan los valores basales una semana después de la administración³². Así pues, en el estudio CARE-ROP se encontró que los niveles de VEGF séricos no fueron alterados en 9 niños que recibieron dosis de 0,12 mg ni en otros 7 que recibieron dosis de 0,20 mg³³. Con esta evidencia se llega a pensar que el ranibizumab tiene menor riesgo de ocasionar efectos sistémicos en el neonato por su menor tiempo de vida media.

En contraste, el ranibizumab tiene más riesgo de recurrencias que el bevacizumab y la terapia por fotocoagulación. Esto puede ser porque el ranibizumab al ser un fragmento de anticuerpo con una vida media más corta, es posible que la tasa de recurrencia después de la dosis inicial sea mayor por ser eliminada del ojo más rápidamente que el bevacizumab (Avery, Castellarin y Steinle 2017).

Cabe destacar que el VEGF tiene otros efectos además de la vasculogénesis y angiogénesis: nivel ocular es necesario para la formación normal de la retina neural independiente de angiogénesis; en el cerebro es neurotrópico y neuroprotector; en los pulmones es importante en la alveolización pulmonar, así como en el desarrollo del surfactante. También, es fundamental para la formación glomerular y el crecimiento del esqueleto³⁵. Por lo tanto, al inhibirse el VEGF, puede repercutir en el desarrollo de estas partes fundamentales para el buen crecimiento del neonato.

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