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Aspegilosis broncopulmonar alérgica. Definición, diagnóstico y tratamiento

Aspegilosis broncopulmonar alérgica. Definición, diagnóstico y tratamiento

Autora principal: Rocío Sancho Gutiérrez

Vol. XVII; nº 11; 475

Allergic bronchopulmonary aspegillosis. Definition, diagnosis and treatment

Fecha de recepción: 23/04/2022

Fecha de aceptación: 30/05/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 11; 475 

AUTORES: Rocío Sancho Gutiérrez, María Jesús Caldeiro Díaz, Ana Isabel Pastor Tudela, Eva García Valle, Elena Pérez Belmonte, María Jesús Cabero Pérez.

CENTRO DE TRABAJO ACTUAL: Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España.

RESUMEN EN ESPAÑOL. La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es un raro trastorno pulmonar inducido por una reacción de hipersensibilidad contra Aspergillus fumigatus y que aparece casi exclusivamente en pacientes con enfermedades susceptibles como son el asma y la fibrosis quística. Las respuestas inmunitarias contra los antígenos de Aspergillus fumigatus causan obstrucción de las vías aéreas y a largo plazo bronquiectasias y fibrosis pulmonar si no se instaura el tratamiento adecuado. La remisión completa y permanente de la enfermedad es infrecuente, siendo lo más habitual el curso en brotes. El síntoma más típico es la tos productiva asociada en muchas ocasiones a la expulsión de esputos hemoptoicos. El diagnóstico se establece en función de criterios clínicos, radiológicos e inmunológicos con la demostración mediante diferentes pruebas de la sensibilización del paciente frente a Aspergillus fumigatus. El tratamiento consiste en la combinación de glucocorticoides orales y antifúngicos durante meses, precisando un estrecho control de la enfermedad con especial interés en ajustar las dosis según la evolución de la enfermedad y evitar los efectos adversos de las terapias.

PALABRAS CLAVE: aspergilosis, broncopulmonar, alérgica, patogenia, diagnóstico, manejo.

RESUMEN EN INGLÉS:  Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a rare lung disorder induced by a hypersensitivity reaction against Aspergillus fumigatus and that appears almost exclusively in patients with susceptible diseases such as asthma and cystic fibrosis. Immune responses against Aspergillus fumigatus antigens cause airway obstruction and, if left untreated, long-term bronchiectasis and pulmonary fibrosis. Complete and permanent remission of the disease is rare and usually occurs in outbreaks. The most typical symptom is a productive cough often associated with the expulsion of hemoptoic sputum. The diagnosis is established based on clinical, radiological and immunological criteria with the demostration of different tests of sensitization against Aspergillus fumigatus. Treatment consists of the combination of systemic glucocorticoids and antifungal therapy for months, requiring close control of the disease with special interest in adjusting the doses according to the evolution of the disease and avoiding the adverse effects of the indicated therapies.

Keywords: allergic, bronchopulmonary, aspergilosis, pathogeny, diagnosis, management.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes

INTRODUCCIÓN  

La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es un raro trastorno respiratorio producto de una inflamación pulmonar secundaria a una respuesta inmune compleja frente al hongo Aspegillus fumigatus. La prevalencia mundial de la ABPA se desconoce. Afecta con más frecuencia a adultos entre la tercera y cuarta década de la vida, aunque en los últimos años se están reportando más casos en la infancia.

Para el desarrollo de ABPA, el paciente debe presentar una susceptibilidad individual determinada genéticamente y en muchas ocasiones ligada a atopia. Esto predispone al desarrollo de una determinada respuesta inflamatoria pulmonar al exponerse al hongo Aspergillus fumigatus con el consecuente desarrollo de la enfermedad. Las 2 enfermedades que subyacen principalmente a la ABPA son el asma y la fibrosis quística.

-La primera asociación entre asma y ABPA fue descrita por Renon en 1897, pero no sería hasta 1969 cuando se publica dicha enfermedad en la Revista Americana de Medicina con el artículo “Allergic bronchopulmonary aspergillosis». Aspergillus fumigatus coloniza frecuentemente la vía aérea de los pacientes con asma (25% del total), pero sólo el 1-2% desarrollará ABPA.

-En cuanto a los pacientes con Fibrosis Quística, el 50% de éstos están colonizados por Aspergillus fumigatus, siendo la prevalencia de ABPA del 7-9%.

Aunque es excepcional, se han reportado casos de esta afección en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trasplante de órgano sólido e incluso en pacientes sanos sin ningún antecedente patológico.

PATOGENIA  

En el 90% de los casos de ABPA, el hongo implicado es el Aspergillus fumigatus. Aspergillus fumigatus se encuentra en altas concentraciones en el abono, excremento de animales, hogares húmedos y polvo y se adquiere por vía inhalada. Otras especies de hongos (Candida, Penicillinum) son capaces de producir micosis alérgicas broncopulmonares similares a la ABPA, pero de forma excepcional.

La patogénesis de la ABPA es compleja. La evidencia microbiológica y patológica ha demostrado que la hipersensibilidad en la ABPA no es únicamente de tipo I (mediado por IgE) ya que varios estudios han encontrado también complejos inmunes circulantes en pacientes con el diagnóstico de ABPA (hipersensibilidad de tipo III).

Las esporas del hongo son pequeñas (2-3µm) por lo que son fácilmente inhaladas. En el huésped humano, el hongo prolifera y puede colonizar la vía aérea lo que provoca un aumento de la carga de antígenos. En un huésped susceptible, la activación de una respuesta Th2 llevará a cabo una producción de IL-4, IL-5, la producción de IgE y el reclutamiento de células como mastocitos y eosinófilos. Al unirse los anticuerpos IgE específicos a los mastocitos, a la siguiente exposición de antígenos del hongo, se llevará a cabo una reacción de hipersensibilidad. La inflamación pulmonar resultante da lugar a la enfermedad en forma de producción de moco, hiperreactividad de la vía aérea y bronquiectasias.

Se han realizado estudios genéticos para estudiar las características de la inmunidad innata y adaptativa para intentar explicar la susceptibilidad del huésped. Se ha postulado como posible explicación el que los huéspedes susceptibles expresan una mayor respuesta Th2 frente al hongo (que favorece colonización e hipersensibilidad) frente a la respuesta Th1 esperable (que favorece la eliminación del hongo). Este fenómeno inmunológico de sobreexpresión de la respuesta th2 es típico de pacientes atópicos y con fibrosis quística.

Pero, por otra parte, son las características intrínsecas del huésped las que explican por qué no todos los pacientes asmáticos ni con fibrosis quística desarrollan ABPA:  la sobreexpresión de HLA-DR2 y HLA-DR5 por las células presentadoras de antígeno, la baja expresión de HLA-DQ2, los polimorfismos de IL-10 y ciertas mutaciones en el gen CFTR de los pacientes con fibrosis quística son factores implicados en el desarrollo de ABPA.

DIAGNÓSTICO  

El diagnóstico de ABPA se establece en función de criterios clínicos, radiológicos e inmunológicos.

Las formas clínicas pueden ser muy variadas, desde una enfermedad leve no detectable hasta cuadros muy complicados e incluso mortales. Algunos pacientes permanecen asintomáticos, pero la mayoría presentan disnea, febrícula, malestar general, pérdida de peso y/o empeoramiento de los síntomas de su enfermedad subyacente. La tos es productiva en > 50% de los pacientes, con expulsión de esputos espesos, de color café-verde, a veces en moldes y en ocasiones hemoptoicos.

A la exploración física se pueden detectar acropaquias, sibilancias y/o crepitantes y datos de fallo cardiaco derecho en estadios avanzados.

Los hallazgos radiológicos son fundamentales para el diagnóstico de ABPA. En la radiografía simple de tórax son frecuentes los infiltrados intersticiales (que suelen ser transitorios y se resuelven de forma espontánea o tras un ciclo de corticoides), bronquiectasias cilíndricas y proximales o la consolidación/atelectasia lobar. Menos frecuentes son las bullas subpleurales, neumotórax, derrame pleural o lesiones nodulares cavitadas/aspergiloma. Sin embargo, los hallazgos en la radiografía de tórax no siempre se correlacionan con la sintomatología, y hasta en una tercera parte de los pacientes pueden estar asintomáticos y tener infiltrados pulmonares.  Además, una radiografía de tórax normal no excluye el diagnóstico, por lo que se recomienda completar estudio con una tomografía axial computarizada en todo paciente con sospecha de ABPA. Los hallazgos más frecuentes son las bronquiectasias cilíndricas proximales con predominio de lóbulos superiores y el engrosamiento de la pared bronquial.

En las pruebas de función pulmonar, los pacientes muestran signos de obstrucción de la vía aérea con atrapamiento aéreo, un volumen espiratorio forzado reducido en el primer segundo (FEV1) y un mayor volumen residual; se encuentra una respuesta broncodilatadora positiva en menos de la mitad de los pacientes. Los individuos con bronquiectasia o fibrosis pueden presentar un patrón obstructivo y restrictivo mixto. La capacidad de difusión (DLCO) se puede encontrar disminuida en estadios avanzados de la enfermedad.

Los exámenes de laboratorio son fundamentales para el diagnóstico y seguimiento en la ABPA. Los hallazgos analíticos típicos en la ABPA incluyen:

  • Recuento total elevado de eosinófilos en sangre (generalmente >500 células / microL)
  • IgE sérica total elevada (generalmente >1000 UI / ml)
  • Presencia de IgE específica a Aspergillus elevada
  • Presencia de Anticuerpos IgG específicos o anticuerpos IgG precipitantes (precipitinas) a Aspergillus

La IgE es un marcador serológico útil para la medición de la actividad de la enfermedad y respuesta a tratamiento. Por ello, una IgE normal en pacientes sintomáticos es un hallazgo muy específico para descartar el diagnóstico de ABPA. Es importante destacar que la IgE sérica usualmente hace pico cuando hay más infiltrados radiológicos y durante las exacerbaciones.

La medición de anticuerpos específicos contra Aspergillus fumigatus tanto IgE como IgG es considerado fundamental para el diagnóstico de ABPA.

Se han descrito antígenos recombinantes de Aspergillus, que son más específicos de ABPA y que no se presentan en pacientes con otras formas de aspergilosis invasiva. Dentro de los alérgenos recombinantes evaluados se encuentran Asp f1, Asp f2, Asp f3, Asp f4 y Asp f6 y en pacientes con ABPA se elevan los anticuerpos contra rAsp f4 y rAsp f6. Sin embargo, los estudios que han evaluado utilizar estos anticuerpos contra antígenos recombinantes han sido difíciles de reproducir, por lo que aún no se han considerado como un criterio serológico para el diagnóstico de ABPA.

Para medir sensibilidad al hongo se realiza una prueba cutánea para Aspergillus fumigatus. Una respuesta inmediata es altamente sensible pero no específica para ABPA.

Un cultivo de esputo positivo por Aspergillus fumigatus no es un criterio de ABPA. Al ser un germen ubicuo, los pacientes podrían tener un esputo positivo sin necesariamente tener ABPA. El galactomanano sérico no es útil en el diagnóstico de ABPA.

La Sociedad Internacional de Micología Humana y Animal (ISHAM) ha propuesto unos criterios diagnósticos para ABPA:

  1. Condiciones predisponentes (uno debe estar presente):

-Asma

-Fibrosis quística

  1. Criterios obligatorios (ambos deben estar presentes):
  • Niveles séricos detectables de IgE frente a Aspergillus fumigatus (>0,35 kU/L) o positividad de la prueba cutánea a Aspergillus fumigatus.
  • Concentración sérica total elevada de IgE (normalmente >1000 UI/ml, pero si el paciente cumple todos los demás criterios, puede ser aceptable un valor de IgE <1000 UI/ml, especialmente si los niveles séricos de IgG específicos de Aspergillus fumigatus son >27 mg/L).
  1. Otros criterios (deben estar presentes al menos dos):
  • Precipitación de anticuerpos séricos contra Aspergillus fumigatus o niveles elevados de IgG específica de Aspergillus fumigatus (>27 mg/L).
  • Alteraciones radiológicas compatibles con ABPA como Infiltrados pulmonares o bronquiectasias centrales.
  • Recuento total de eosinófilos >500 células/microL.

ALGORTIMO DE DIAGNÓSTICO

Se propone la siguiente evaluación gradual ante la sospecha de ABPA, aunque la secuencia puede variar según las características del caso y los resultados de pruebas anteriores:

  1. Prueba cutánea inmediata a Aspergillus y/o IgE sérica específica.

Una prueba cutánea negativa seguida de una reactividad intradérmica negativa a Aspergillus prácticamente excluye el diagnóstico de ABPA.

Se utiliza el valor de corte de 0,35 kU/L para la IgE específica frente a Aspergillus fumigatus.

  1. IgE total sérica y recuento de eosinófilos periféricos.

El valor de corte apropiado de la concentración sérica total de IgE para un diagnóstico de ABPA es una fuente de cierta confusión. Aunque no se ha encontrado un valor único que defina ABPA, varias fuentes han utilizado 417 UI/ml y 1000 UI/ml. Complicando aún más las cosas están los criterios de la Conferencia de Consenso de la Fundación de Fibrosis Quística para establecer un diagnóstico de ABPA en la FQ que utilizan un corte total de IgE de >500 UI / ml. Hasta que se publiquen estudios adicionales, se recomienda utilizar el valor ISHAM de IgE total >1000 UI/ml, con una asignación para un valor más bajo si se cumplen todos los demás criterios.

Los pacientes con ABPA suelen tener un recuento total elevado de eosinófilos de al menos >500/mm3 y a menudo >1000/mm3. Si bien no existe un límite superior establecido para la eosinofilia periférica observada en ABPA.

  1. Prueba de imagen: aunque la radiografía de tórax puede ser útil para detectar anomalías relacionadas con ABPA como se describió anteriormente, la tomografía axial computarizada de tórax se ha convertido en la modalidad de elección para evaluar a los pacientes sospechosos de tener ABPA, particularmente dada la necesidad de evaluar las bronquiectasias con una prueba más sensible.
  2. Precipitación de anticuerpos contra Aspergillus. La detección de precipitinas séricas de Aspergillus continúa teniendo utilidad clínica en el diagnóstico de ABPA. Los inmunoensayos más nuevos se pueden usar para detectar o confirmar anticuerpos IgG específicos contra los antígenos de Aspergillus y pueden ser más sensibles que las precipitinas séricas.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la ABPA tiene como objetivo controlar los episodios de inflamación aguda y limitar la lesión pulmonar progresiva. El tratamiento se basa principalmente en glucocorticoides orales y/o tratamiento antifúngico.

Los glucocorticoides sistémicos se consideran el pilar del tratamiento de la ABPA, suprimen la hipersensibilidad y actúan como antiinflamatorios.  Se desconoce la dosificación óptima de prednisona o prednisolona. Un régimen comúnmente utilizado es una dosis inicial de prednisona 0,5 mg/ kg al día (o equivalente) durante 14 días, seguida de un régimen cada dos días de 0,5 mg/kg y una disminución progresiva hasta la interrupción a los tres-seis meses. Los niveles séricos totales de IgE disminuyen aproximadamente un 25 % después de un mes de tratamiento y un 60 % después de dos meses.

La terapia antifúngica con itraconazol o voriconazol forma parte también del tratamiento inicial para la ABPA aguda, con el objetivo de permitir una reducción de la dosis de glucocorticoides a largo plazo. La duración del tratamiento antimicótico fue de 16 semanas en los dos ensayos aleatorizados que existen, pero algunos informes sugieren que puede ser necesaria una duración más prolongada de tres a seis meses o más. La recaída después de la interrupción es común y puede ser necesaria una terapia supresora a más largo plazo. Se desconoce si el voriconazol es superior al itraconazol en ABPA, aunque el voriconazol tiene claras ventajas sobre el itraconazol, como una mejor tolerancia gastrointestinal y biodisponibilidad. Otro agente azólico nuevo, el posaconazol se ha demostrado eficaz y seguro como menor toxicidad que los otros azoles por lo que su uso se está extendiendo en pacientes con Fibrosis Quística.

El régimen de itraconazol oral en adultos incluye una dosis de carga de 200 mg tres veces al día durante tres días, seguida de 200 mg dos veces al día durante 16 semanas. Los niños deben recibir 5 mg/kg por día administrados una vez al día o, si la dosis total excede los 200 mg / día, administrados en dosis divididas dos veces al día con la comida. Las pruebas de función hepática deben controlarse de cerca para detectar evidencia de hepatotoxicidad. Se recomienda obtener las concentraciones séricas de itraconazol para asegurar una absorción adecuada del fármaco.  La dosificación oral de voriconazol para adultos incluye una dosis de carga de 400 mg cada 12 horas con dos dosis totales, seguida de una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día durante 16 semanas. Las pruebas de función hepática deben controlarse de cerca para detectar cualquier evidencia de hepatotoxicidad. Los niveles de voriconazol deben medirse después de aproximadamente cinco días de terapia para asegurar una absorción adecuada y evitar la toxicidad.

La respuesta al tratamiento debe monitorizarse con mediciones seriadas de la concentración sérica total de IgE cada uno o dos meses. La resolución de las opacidades radiográficas y la mejoría clínica generalmente van acompañadas de una reducción de al menos un 35 por ciento en la IgE total en suero. La ABPA en remisión se caracteriza por una IgE total sérica normal o levemente elevada y ausencia de opacidades radiográficas en un paciente que ha estado sin glucocorticoides sistémicos durante más de seis meses.

Las exacerbaciones o brotes son frecuentes y se acompañan de un aumento de al menos un 100 % en la IgE total sérica con respecto al valor inicial. Del 20 al 35% de los brotes son asintomáticos y se detectan radiográfica y serológicamente. Se recomienda controles de los niveles séricos de IgE total cada tres a seis meses. Un aumento de la IgE sérica puede presagiar un brote acompañado de la aparición de nuevas opacidades pulmonares en los estudios de imagen y la evidencia de eosinofilia en sangre periférica. Para el tratamiento de las recurrencias se recomienda un régimen de corticoides sistémicos junto con un agente antifúngico como se detalló anteriormente.

Se desconoce el tratamiento óptimo de los pacientes que tienen exacerbaciones recurrentes o que no pueden disminuir gradualmente la prednisona sin un brote de ABPA. Se plantea como alternativa la terapia biológica (omalizumab, mepolizumab, benralizumab) para pacientes con ABPA y exacerbaciones recurrentes o incapacidad para reducir gradualmente los glucocorticoides orales a pesar de un curso de terapia antifúngica particularmente en aquellos pacientes con asma como condición predisponente.

Otras intervenciones como reducir la exposición a las fuentes ambientales de Aspergillus no se ha estudiado formalmente, pero parece prudente que los pacientes eviten niveles altos de exposición a Aspergillus en el hogar y en el trabajo.  La inmunoterapia con alérgenos fúngicos no se ha evaluado en estudios de alta calidad. Faltan pruebas que apoyen el inicio de la inmunoterapia fúngica para el tratamiento de la ABPA, aunque los pacientes que ya reciben inmunoterapia para el tratamiento de otros trastornos alérgicos pueden continuarla con seguridad.

PRONÓSTICO

La evolución clínica de la ABPA es muy variable. Muchos pacientes pueden permanecer largos períodos de tiempo estables tras el tratamiento. Sin embargo, las remisiones a largo plazo solo se observan en el 50% y muchos pacientes van a necesitar ciclos recurrentes de tratamiento.

Las complicaciones de la ABPA incluyen aspergilosis pulmonar invasiva aguda, aspergiloma, aspergilosis pulmonar crónica y la variedad de problemas relacionados con las bronquiectasias. La aspergilosis pulmonar invasiva aguda puede ser fulminante, posiblemente debido al efecto inmunosupresor de los glucocorticoides sistémicos. Algunos informes de casos han descrito el desarrollo de un aspergiloma en pacientes con ABPA. Las bronquiectasias centrales son una complicación bien conocida de ABPA y puede resultar en infecciones bacterianas recurrentes, hemoptisis e insuficiencia respiratoria crónica.

METODOLOGÍA

Se trata de una revisión bibliográfica basada en la búsqueda de información en diferentes bases de datos (PubMed, Medline), páginas web especializadas, artículos de revistas electrónicas y guías de práctica clínica.

BIBLIOGRAFIA

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