Inicio > Endocrinología y Nutrición > Biomarcadores de Inflamación en Diabetes Tipo 2: Revisión sistemática

Biomarcadores de Inflamación en Diabetes Tipo 2: Revisión sistemática

Biomarcadores de Inflamación en Diabetes Tipo 2: Revisión sistemática

Autora principal: Ángeles Viridiana Sinco Pérez

Vol. XVI; nº 24; 1107

Inflammation Biomarkers in Type 2 Diabetes: Systematic review

Fecha de recepción: 18/11/2021

Fecha de aceptación: 27/12/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 24 – Segunda quincena de Diciembre de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 24; 1107

Autores:

Ángeles Viridiana Sinco Pérez. Pasante del Servicio Social del Programa Educativo Medico, Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Autónoma de Baja California. Tijuana Baja California, México.

Ernestina Santillana Marín. Doctora en Ciencias de la Salud. Profesor de Tiempo Completo del Programa Educativo Medico. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Autónoma de Baja California. Tijuana Baja California, México.

Lizbeth Mariela Cerón Ramírez. Maestra en Ciencias Quimicas. Profesor de Tiempo Completo del Programa Educativo Medico. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Autónoma de Baja California. Tijuana Baja California, México.

Lidia Magdalena Castañeda González. Maestra en Ciencias de la Salud. Profesor de Tiempo Completo del Programa Educativo Medico. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Autónoma de Baja California. Tijuana Baja California, México.

Resumen

Antecedentes: El rápido aumento mundial en la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 se ha convertido en un grave problema de salud pública. La evidencia muestra que la inflamación puede formar parte crucial de la patogénesis de la diabetes tipo 2, relacionándola así con una serie de condiciones coexistentes que se cree se originan a través de mecanismos inflamatorios. Niveles crónicamente elevados de biomarcadores inflamatorios podrían aumentar la resistencia a la insulina y a su vez alterar la sensibilidad a la insulina alterando la homeostasis de la glucosa aumentando el riesgo de diabetes mellitus tipo 2.

Objetivo: Analizar el uso de biomarcadores inflamatorios como herramientas para evaluar factores de riesgo, predecir y prevenir diabetes mellitus tipo 2.

Método: Se realizó una búsqueda electrónica en MEDLINE/PubMed de estudios aleatorizados, publicados hasta abril 2021.

Resultados: Cuatro estudios cumplieron con los criterios de inclusión y fueron seleccionados para el análisis final. La mayoría de las evidencias parecen sustentar a los biomarcadores de inflamación como predictores de diabetes mellitus tipo 2.

Conclusiones: El riesgo de DM2 se asocia fuertemente a altos niveles de citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-18, PCR) y TNF- , lo que resulta en una mayor inflamación de bajo grado y la asociación con la progresión de la patología.

Palabras clave: biomarcadores, inflamación, diabetes tipo 2.

Abstract

Background: The rapid worldwide increase in the prevalence of type 2 diabetes has become a serious public health problem. Evidence shows that inflammation may be a crucial part of the pathogenesis of type 2 diabetes, relating coexisting conditions that may originate inflammatory mechanisms. Chronically elevated levels of inflammatory biomarkers could directly enhance insulin resistance and lead to disrupt insulin sensitivity in turn impairing glucose homeostasis and are shown to increase the risk of T2DM.

Objective: Analyze the use of biomarkers as tools to assess risk factors, predict and prevent type 2 diabetes mellitus.

Methods: An electronic search was conducted in MEDLINE/PubMed database of randomized intervention trial, up to April 2021.

Results: Four studies met the inclusion criteria and were selected for the final analysis. Most of the evidence seems to support inflammation biomarkers as predictors of type 2 diabetes.

Conclusions: The risk of T2DM is associated with elevated levels of inflammatory cytokines (IL-1b, IL-18, CRP) and TNF- , resulting in increased low-grade inflammation and associated with disease progression.

Keywords: inflammatory biomarkers, diabetes type 2.

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/. El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

Antecedentes  

Uno de los principales problemas de la salud pública en nuestra población y a nivel mundial, es la alta prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 y su rápido aumento. Se espera que la creciente prevalencia de la diabetes tipo 2 en los jóvenes contribuya a un aumento de las complicaciones relacionadas con la diabetes.6 Además, hasta un tercio de los casos de diabetes tipo 2 se encuentran sin diagnosticar.  Cada vez hay mayor evidencia científica que la inflamación juega un papel importante en las enfermedades crónicas. La evidencia muestra que la inflamación puede formar parte crucial de la patogénesis de la diabetes tipo 2, relacionándola así con una serie de condiciones coexistentes que se cree se originan a través de mecanismos inflamatorios. 7

La inflamación es una respuesta compleja y necesaria de la respuesta biológica, física o estimulación física; eventos celulares y moleculares que inician y regulan interacciones entre varios procesos de inflamación  que aún continúan en investigación.1

Las vías inflamatorias están entrelazadas con las que regulan el estrés y metabolismo; por esta razón la inflamación puede ser un nexo fisiológico a través del cual una amplia gama de factores psicosociales, socioeconómicos y nutricionales ejercen sus efectos. Los factores no producen una inflamación de alta intensidad que ocurren en infecciones agudas, sino que se han relacionado con estados crónicos de activación de bajo grado. 2

La generación de productos finales de glicación avanzada, así como la estimulación de principales vías metabólicas son consecuencias de la hiperglucemia crónica que conduce a la generación de especies reactivas de oxigeno (ROS).5 Estudios epidemiológicos han reportado niveles de citoquinas inflamatorias como PCR, TNF- , IL-6, IL-1b y adiponectina que se encontraron elevados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.4 La mayoría de los estudios en esta área han vinculado dos biomarcadores funcionales: la citoquina interleucina 6 (IL-6) y en fase aguda la proteína C reactiva (PCR), cuya producción en el hígado es estimulada por IL-6. Estas moléculas son fáciles de detectar en suero y se secretan en grandes cantidades durante las infecciones. 2

Uno de los biomarcadores inflamatorios más estudiado en la fisiopatología de DM2 es la PCR. Es una proteína de fase aguda producida en el hígado y secretada en el torrente sanguíneo durante un episodio inflamatorio, principalmente en respuesta a la señalización de IL-6 (en menor grado IL-1b y otras citoquinas pro inflamatorias).2 La estabilidad de esta proteína durante el almacenamiento de sangre congelada a largo plazo y la disponibilidad económica, precisa y estandarizada han ayudado a su estudio.

La IL-6 es una citoquina pro inflamatoria secretada predominantemente por los macrófagos estimulados, fibroblastos y células endoteliales, pero también por tejido adiposo. Uno de sus principales efectos es estimular la producción de PCR y otras proteínas de fase aguda. Por eso durante mucho tiempo se ha pensado que es una citoquina pro inflamatoria y un biomarcador inflamatorio confiable. Sus funciones en la inflamación son variadas, su elevación en la inflamación puede ser contribuir a un circuito de retroalimentación negativa, jugando un rol pro-inflamatorio, antiinflamatorio u orientado a la reparación. 2

La IL-18 es una citoquina pro inflamatoria secretada por adipocitos humanos con propiedades aterogénicas a través de efectos sobre la IL-6, TNF-  y el interferón- , que se ha propuesto como un mediador clave en la inflamación subclínica asociada con obesidad abdominal y, en particular, como un nexo de unión entre la obesidad y complicaciones asociadas, principalmente las ECV, la intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2. 8

Además, estos mediadores de la inflamación se han asociado con efectos negativos sobre la hipertensión, diabetes, dislipidemias, infecciones y cáncer. Junto con el tejido adiposo, las proteínas de fase aguda de origen hepático, la PCR, el amiloide A, el fibrinógeno y el inhibidor de la activación de plasminógeno, también se han vinculado con el desarrollo de procesos inflamatorios. 8

Niveles crónicamente elevados de estos biomarcadores inflamatorios podrían aumentar la resistencia a la insulina y a su vez alterar la sensibilidad a la insulina alterando la homeostasis de la glucosa aumentando el riesgo de diabetes mellitus tipo 2. 4

En este estudio, revisamos sistemáticamente biomarcadores inflamatorios, con el propósito principal de evaluar y asociar niveles elevados y su relación con diabetes tipo 2, con el fin de comprender de su papel en la fisiopatología y utilizarlos en distintos aspectos, como prevención y diagnóstico; esperemos sean de utilidad para en un futuro utilizarlos en la progresión de la enfermedad, tratamiento y su respuesta a la terapia.

Metodología

Las primeras búsquedas se realizaron en abril de 2021 combinando los términos “inflammatory biomarkers” y “diabetes type 2” en la base de datos PubMed. Posteriormente se amplió la búsqueda en el buscador avanzado agregando el término “AND” dentro del operador. Estas búsquedas arrojaron una cantidad considerable de resultados, que permitió mejorar el panorama del tema a investigar y comprobar que no se había realizado una revisión sistemática reciente. Para el desarrollo y sustento de la información utilizada también,  se realizó una búsqueda en UpToDate.

Criterios de inclusión:

  • Documentos escritos en idioma español o inglés
  • Documentos publicados de abril de 2015 a abril de 2021
  • Estudios con variables similares que incluyeran el uso de biomarcadores inflamatorios en pacientes con diabetes tipo 2; para evitar dificultades en la síntesis de resultados.

Criterios de exclusión:

  • Documentos escritos en idioma distinto a español o inglés
  • Documentos publicados retrospectivamente a 2015
  • Artículos de revisión, revisión sistemática, meta-análisis y libros y documentos.

El analisis de UpToDate no revelo estudios actuales que cumplieran con los criterios establecidos para inclusion por lo cual se descartó como buscador de base de datos.

Según los criterios establecidos y tras eliminar duplicados conservamos 132 artículos; con lecturas del título y de resumen de cada estudio descartamos 118 principalmente por enfocarse en otras patologías y modificación de biomarcadores por medio de suplementación con vitaminas, dietas o fármacos. Se consideraron adecuados 14 estudios y se procedió a leerlos de forma completa, sin embargo, el tomarlos a todos como muestra dificultarían los resultados y análisis por la amplia cantidad de variables que manejan. Figura 1

Finalmente, se incluyeron 4 artículos en la revisión sistemática publicados entre 2015 y 2020, todos en idioma inglés, con población sana o en una etapa temprana de la enfermedad y variables y biomarcadores similares.

Resultados

Inicialmente recuperemos 888 referencias de la base de datos, de estos la mayoría no cumplía con criterios de elegibilidad y fueron excluidos. Después de la revisión completa de 14 artículos solo 4 fueron seleccionados para el análisis final. La tabla 1 muestra las características de los estudios incluidos.

K. Weber (2015) condujo un estudio cohorte longitudinal en Alemania (German Diabetes Study/GDS), con la participación de pacientes con un rango de edad entre 18-69 años y diabetes tipo 1 y tipo 2 de recién diagnóstico, durante su primer año con la enfermedad y dos años posteriores; con el fin de investigar la historia natural de la enfermedad de recién diagnóstico y su desarrollo asociado a complicaciones. El estudio comenzó en septiembre de 2005. Desde el inicio hasta el seguimiento de dos años, en pacientes con diabetes tipo 2, la PCR, E-selectina y ICAM-1 estuvo asociado con un incremento de HbA1, no se observó algún cambio con IL-6 y IL-18. En cambio, en pacientes con diabetes tipo 1, un incremento de IL-18 se asoció a aumento de HbA1, una hiperglicemia aguda o un control glicémico a largo plazo. Los datos de este estudio sugieren que los biomarcadores pueden afectar negativamente el control glicémico, la primera fase de secreción de insulina y la función de células- . Si bien los mecanismos que conducen a diabetes tipo 1 y 2 difieren, la inflamación de bajo grado puede ser comparable y sugiere a los biomarcadores de inflamación como factores de riesgo similares para complicaciones.

En el estudio transversal de Reinehr (2016), participaron 148 adolescentes, 74 adolescentes obesos con DM2 comparados con 74 adolescentes obesos sin DM2, todos con edad entre 12 y 18 años. Un nuevo hallazgo en este estudio fue el aumento de concentraciones de IL-1b; los aumentos de TNF-  y CRP fueron consistentes con estudios previos. El aumento de los marcadores inflamatorios está asociado con la DM2 en los adolescentes. No se detectó IFN-  en ningún adolescente, sin embargo puede que la concentración sistémica no represente la concentración pancreática. CRP fue relacionado con FGF-21, y TNF-a se asoció con leptina, estos hallazgos sugieren un vínculo entre niveles elevados de estas adipocinas y hepatocinas e inflamación crónica.

En Finlandia, M. Fizelova et al (2017) fue realizado de 2005-2010, incluye 8749 hombres sin diabetes con una edad media de 26 años.  Se evaluó la asociación de tres proteínas de fase aguda, GlycA, IL-1RA y CRP con la secreción, sensibilidad y los rasgos relacionados con la resistencia a la insulina, y con los resultados de la enfermedad, incluida la diabetes tipo 2 incidental, hipertensión, eventos de ECV y mortalidad total en hombres inicialmente no diabéticos. Estas tres proteínas de fase aguda diferían en sus asociaciones con los parámetros relacionados con el metabolismo de la glucosa y el riesgo de diabetes tipo 2, ECV y mortalidad total. Los hallazgos importantes son: La asociación de los niveles de GlycA con una disminución en la secreción de insulina y aumentos en los niveles de glucosa (FPG, 2hPG y AUC de glucosa) en comparación con los niveles de IL-1RA y CRP, que se asociaron con una disminución en la sensibilidad a la insulina y aumentos en la circunferencia de la cintura y / o grasa corporal y TAG;  GlycA fue el mejor predictor de incidentes de diabetes tipo 2 y eventos de ECV entre las tres proteínas de fase aguda; y la combinación de los tres marcadores mejoró la predicción de diabetes tipo 2, eventos de ECV y mortalidad total.

Por otra parte, A. Bidulescu (2020) en el Jackson heart study, realizo un cohorte transversal con una población afroamericana con edad entre 21-94 años sin diabetes previamente diagnosticada, en Jackson, Mississippi. En el seguimiento los participantes con diabetes tipo 2 incidental resultaron ser más viejos, con menor educación académica, con mayor tratamiento hipolipemiante y con menor actividad física. También tenían una presión arterial más alta, mayor IMC, circunferencia abdominal, triglicéridos, resistencia a la insulina, insulina y glucosa en ayunas, HbA1 y leptina en plasma, pero menor colesterol HDL y adiponectina en plasma. Se encontró un mayor riesgo de incidencia de DM2 con niveles más altos de leptina mediada por la resistencia a insulina y solamente en hombres, mientras que los niveles más altos de adiponectina se asociaron con un riesgo reducido, no se asoció con sexo ni HbA1. Sin embargo, en participantes con obesidad abdominal se mantuvo la asociación de leptina con DM2 mientras la adiponectina se asoció inversamente, incluso en casos incidentales. Se conoce que los niveles circulantes de leptina están relacionados con la composición del tejido adiposo, este estudio confirma que la distribución de la grasa corporal es fundamental para el desarrollo a la insulina y de diabetes mellitus tipo 2. La asociación de leptina y DM2 no está solamente mediada a la resistencia a la insulina, pero si exclusivamente en aquellos con obesidad abdominal.

Discusión

La revisión sistemática identifico algunos biomarcadores asociados con diabetes mellitus tipo 2, que pueden ayudar a un nuevo diagnóstico y tratamiento, pero sobretodo prevención. La mayoría de las evidencias parecen sustentar a los biomarcadores de inflamación como predictores de diabetes mellitus tipo 2.

Si bien, nuestro estudio es solo sobre diabetes tipo 2, incluimos a K. Weber et al 19, que estudia también diabetes tipo 1, ya que ambas enfermedades son determinantes del estado inflamatorio y el identificar y diferenciar sus biomarcadores en una etapa temprana de la enfermedad podrían darnos una perspectiva más amplia de esta y complicaciones que se pudieran prevenir.19

A simple vista el estudio de Bidulescu es muy diferente comparado con los incluidos, pero es importante observar las similitudes que comparte con la población mexicana. En estudios observacionales, los hispanoamericanos y afroamericanos muestran menores niveles de adiponectina en comparación a otros grupos raciales; podemos comparar el seguimiento en los participantes con diabetes tipo 2 en este estudio con la población mexicana y su gradual proceso de envejecimiento, bajo nivel educativo y el exceso de morbilidad y mortalidad de DM2 y obesidad.

No se mostró una interacción entre adiponectina y leptina hacia la DM2, pero no excluye la posibilidad de que son mediadores en la misma ruta metabólica. Las citoquinas inflamatorias influyen en la señalización de la insulina no solo directamente, pero posiblemente también a través de adipocinas y hepatocinas.  Los autores Reinehr 11 y A. Bidulescu 21 señalan que la leptina es obeso dependiente, pero, para que exista relación con DM2 tiene que presentarse una asociación inversa con adiponectina. La adiponectina potencialmente juega un rol protectivo de resistencia a la insulina y una activación antiinflamatoria inhibiendo la producción de citoquinas inflamatorias.

En comparación a estudios anteriores, IL-6 no figuro como biomarcador dentro de los artículos incluidos, pero al estar tan estudiado y complementarlo con nuestros resultados, se puede proporcionar una evidencia más completa de que están envueltos en la patogénesis de DM2. Se observó una asociación de PCR, IL-1 y TNF- con DM2, siendo estos 3 los predictores más fuertes y a la adiponectina correlacionándose inversamente. A demás encontrándose GlycA como el mejor predictor de cambios tempranos de la glucosa y cardiometabolicos, asociándolo a comorbilidades.9 Se cree que los biomarcadores presentados en el estudio capturan diferentes aspectos de inflamación de bajo grado y al integrarlos se mejora la precisión y predicción de riesgo de prediabetes/DM2.

Entre las fortalezas de esta revisión fue la homogeneidad entre las variables de muestra y el seguimiento mayores de 5 años en 2 de los estudios incluidos. Sin embargo, debemos de reconocer que el estudio no está exento de limitaciones que podrían mejorar. En primer lugar, un numero de muestra pequeña y por otro lado una limitada cantidad de estudios que, si bien no significa que sea de baja calidad o poco confiable, el nivel de ocurrencia de esta patología a nivel mundial necesitaría de una amplia base de investigación para un mejor resultado, que por la falta de estudios recientes no fue posible evaluar. Si bien tratamos de mantener lo más homogéneo el estudio entendamos a la DM2 como una patología heterogénea y compleja, causada por múltiples variantes.

Tras analizar los resultados, si bien la edad no es un factor que altere los biomarcadores. Sería conveniente realizar estudios en niños y adolescentes, que tienen la ventaja de no estar influenciados por otras enfermedades, tabaquismo y/o fármacos, lo cual los haría sujetos de estudio ideales para evaluar el impacto de biomarcadores de inflamación.

Es cierto que falta estudiar a profundidad la influencia de la etnia y sexo en el rol de metabolitos en la patogénesis; es necesario el entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos y su relación con los biomarcadores ya conocidos y su recopilación para ampliar el panorama a biomarcadores que no han sido concluyentes en estudios pasados con un numero amplio de muestra y múltiples pruebas, lo que deja un gran espacio para sesgo. Sería importante en futuras investigaciones traer al debate el fenómeno de resistencia a la leptina dentro de la patogénesis de diabetes tipo 2.

Otras líneas de investigación podrían ir encaminadas en tamizar poblaciones jóvenes y aparentemente sanas con una diversa etnicidad o con variables homogéneas para evaluar a fondo esta compleja patología.

Conclusiones

Gracias a la investigación los biomarcadores han emergido como una técnica biológica capaz de elaborar estrategias de prevención, tratamiento y seguimiento. Si bien su interacción aun no es patrón estable lo que sí es evidente es que la inflamación crónica puede ser predictor del desarrollo de prediabetes y diabetes mellitus tipo 2.

El riesgo de DM2 se asocia fuertemente a altos niveles de citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-18, PCR) y TNF- , lo que resulta en una mayor inflamación de bajo grado y la asociación con la progresión de la patología.

Los hallazgos reportados apoyan a los biomarcadores de inflamación como parte de la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y a esta como una enfermedad auto inflamatoria.

Ver anexo

Referencias

  1. Lemmers RFH, van Hoek M, Lieverse AG, Verhoeven AJM, Sijbrands EJG, Mulder MT. The anti-inflammatory function of high-density lipoprotein in type II diabetes: A systematic review. J Clin Lipidol. 2017 May-Jun;11(3):712-724.e5. doi: 10.1016/j.jacl.2017.03.013. Epub 2017 Mar 31. PMID: 28442299.
  2. Del Giudice, M., Gangestad, S.W. Rethinking IL-6 and CRP: Why they are more than inflammatory biomarkers, and why it matters. Brain Behav. Immun. (2018), https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.02.013
  3. Lock EA, Bonventre JV. Biomarkers in translation; past, present and future. Toxicology 2008; 245(3): 163-166.
  4. Liu C, Feng X, Li Q, Wang Y, Li Q, Hua M. Adiponectin, TNF-α and inflammatory cytokines and risk of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Cytokine. 2016 Oct;86:100-109. doi: 10.1016/j.cyto.2016.06.028. Epub 2016 Aug 4. PMID: 27498215.
  5. Moradi F, Maleki V, Saleh-Ghadimi S, Kooshki F, Pourghassem Gargari B. Potential roles of chromium on inflammatory biomarkers in diabetes: A Systematic. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019 Nov;46(11):975-983. doi: 10.1111/1440-1681.13144. Epub 2019 Aug 16. PMID: 31330062.
  6. Levitt Katz LE, Bacha F, Gidding SS, Weinstock RS, El Ghormli L, Libman I, Nadeau KJ, Porter K, Marcovina S; TODAY Study Group. Lipid Profiles, Inflammatory Markers, and Insulin Therapy in Youth with Type 2 Diabetes. J Pediatr. 2018 May;196:208-216.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.12.052. Epub 2018 Feb 2. PMID: 29398050; PMCID: PMC6436626.
  7. Wang X, Bao W, Liu J, Ouyang YY, Wang D, Rong S, Xiao X, Shan ZL, Zhang Y, Yao P, Liu LG. Inflammatory markers and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2013 Jan;36(1):166-75. doi: 10.2337/dc12-0702. PMID: 23264288; PMCID: PMC3526249.
  8. Zulet M.ª A., Puchau B., Navarro C., Martí A., Martínez J. A.. Biomarcadores del estado inflamatorio: nexo de unión con la obesidad y complicaciones asociadas. Nutr. Hosp.  [Internet]. 2007  Oct [citado  2021  May  20] ;  22( 5 ): 511-527. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-16112007000700001&lng=es.
  9. Fizelova, M., Jauhiainen, R., Kangas, A. J., Soininen, P., Ala-Korpela, M., Kuusisto, J., … Stančáková, A. (2017). Differential Associations of Inflammatory Markers With Insulin Sensitivity and Secretion: The Prospective METSIM Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 102(9), 3600–3609.doi:10.1210/jc.2017-01057
  10. Reinehr, T. (2019). Inflammatory markers in children and adolescents with type 2 diabetes mellitus. Clinica Chimica Acta, 496, 100–107.doi:10.1016/j.cca.2019.07.006
  11. Reinehr, T., Karges, B., Meissner, T., Wiegand, S., Stoffel-Wagner, B., Holl, R. W., & Woelfle, J. (2016). Inflammatory Markers in Obese Adolescents with Type 2 Diabetes and Their Relationship to Hepatokines and Adipokines. The Journal of Pediatrics, 173, 131–135.doi:10.1016/j.jpeds.2016.02.055
  12. Sun Y, Gao HY, Fan ZY, He Y, Yan YX. Metabolomics Signatures in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Integrative Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Apr 1;105(4):dgz240. doi: 10.1210/clinem/dgz240. PMID: 31782507.
  13. Abd El-Kader SM, Al-Jiffri OH, Al-Shreef FM. Aerobic exercises alleviate symptoms of fatigue related to inflammatory cytokines in obese patients with type 2 diabetes. Afr Health Sci. 2015 Dec;15(4):1142-8. doi: 10.4314/ahs.v15i4.13. PMID: 26958015; PMCID: PMC4765418.
  14. Walther G, Obert P, Dutheil F, Chapier R, Lesourd B, Naughton G, Courteix D, Vinet A. Metabolic syndrome individuals with and without type 2 diabetes mellitus present generalized vascular dysfunction: cross-sectional study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Apr;35(4):1022-9. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304591. Epub 2015 Feb 5. PMID: 25657309.
  15. Walther G, Obert P, Dutheil F, Chapier R, Lesourd B, Naughton G, Courteix D, Vinet A. Metabolic syndrome individuals with and without type 2 diabetes mellitus present generalized vascular dysfunction: cross-sectional study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Apr;35(4):1022-9. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304591. Epub 2015 Feb 5. PMID: 25657309.
  16. Aliasgharzadeh A, Dehghan P, Gargari BP, Asghari-Jafarabadi M. Resistant dextrin, as a prebiotic, improves insulin resistance and inflammation in women with type 2 diabetes: a randomised controlled clinical trial. Br J Nutr. 2015 Jan 28;113(2):321-30. doi: 10.1017/S0007114514003675. PMID: 27028002.
  17. Rech A, Botton CE, Lopez P, Quincozes-Santos A, Umpierre D, Pinto RS. Effects of short-term resistance training on endothelial function and inflammation markers in elderly patients with type 2 diabetes: A randomized controlled trial. Exp Gerontol. 2019 Apr;118:19-25. doi: 10.1016/j.exger.2019.01.003. Epub 2019 Jan 3. PMID: 30611727.
  18. Abd El-Kader SM, Al-Jiffri OH, Al-Shreef FM. Aerobic exercises alleviate symptoms of fatigue related to inflammatory cytokines in obese patients with type 2 diabetes. Afr Health Sci. 2015 Dec;15(4):1142-8. doi: 10.4314/ahs.v15i4.13. PMID: 26958015; PMCID: PMC4765418.
  19. Weber KS, Nowotny B, Strassburger K, Pacini G, Müssig K, Szendroedi J, Herder C, Roden M; GDS Group. The Role of Markers of Low-Grade Inflammation for the Early Time Course of Glycemic Control, Glucose Disappearance Rate, and β-Cell Function in Recently Diagnosed Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015 Sep;38(9):1758-67. doi: 10.2337/dc15-0169. Epub 2015 Jul 7. PMID: 26153272.
  20. Kapłon-Cieślicka A, Tymińska A, Rosiak M, Ozierański K, Peller M, Eyileten C, Kondracka A, Pordzik J, Mirowska-Guzel D, Opolski G, Postuła M, Filipiak KJ. Resistin is a prognostic factor for death in type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2019 Feb;35(2):e3098. doi: 10.1002/dmrr.3098. Epub 2018 Dec 13. PMID: 30447052.
  21. Bidulescu A, Dinh PC Jr, Sarwary S, Forsyth E, Luetke MC, King DB, Liu J, Davis SK, Correa A. Associations of leptin and adiponectin with incident type 2 diabetes and interactions among African Americans: the Jackson heart study. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 4;20(1):31. doi: 10.1186/s12902-020-0511-z. PMID: 32131811; PMCID: PMC7057597.
  22. Kim Y, Keogh JB, Clifton PM. Effects of Two Different Dietary Patterns on Inflammatory Markers, Advanced Glycation End Products and Lipids in Subjects without Type 2 Diabetes: A Randomised Crossover Study. Nutrients. 2017 Mar 29;9(4):336. doi: 10.3390/nu9040336. PMID: 28353655; PMCID: PMC5409675.