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Cáncer de ovario detectado en embarazo y posterior desensibilización a paclitaxel exitosa

Cáncer de ovario detectado en embarazo y posterior desensibilización a paclitaxel exitosa

Las reacciones de hipersensibilidad (RHS) son reacciones impredecibles que no son explicadas por la acción farmacológica o el perfil de toxicidad de los medicamentos.

Gisela Herrera-Escalante1, Rogelio Guzmán Cotaya1,  Sandra Nora González-Díaz2, Rosalaura Virginia Villarreal-González3, Cindy Elizabeth de Lira-Quezada3

  1. Residente de Alergia e Inmunología Clínica. Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González». Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Monterrey, Nuevo León, México
  2. Jefe del departamento de Alergia e Inmunología Clínica. Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González». Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Monterrey, Nuevo León, México
  3. Profesor adjunto de Alergia e Inmunología Clínica. Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González». Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Monterrey, Nuevo León, México

Palabras clave: alergia, medicamentos, hipersensibilidad, desensibilización, cáncer, ovario, paclitaxel, embarazo, pruebas cutáneas.

Keywords: allergy, drug, hypersensitivity, desensitization, cancer, ovary, paclitaxel, pregnancy, skin test.

Resumen

Las reacciones de hipersensibilidad (RHS) son reacciones impredecibles que no son explicadas por la acción farmacológica o el perfil de toxicidad de los medicamentos. Existe un riesgo del 9% de presentarse una RHS a taxanos durante la primera infusión y su prevalencia ha ido en aumento debido al uso de la quimioterapia en la práctica clínica, en EUA es la tercera causa de reacciones fatales inducidas por fármacos. Las manifestaciones clínicas pueden ser cutáneas, respiratorias, gastrointestinales, cardiovasculares, y/o sistémicas, y dependiendo del grado de la reacción de hipersensibilidad se debe elegir el esquema de desensibilización adecuado para cada paciente en caso de no ser posible utilizar un tratamiento alternativo. La desensibilización es un procedimiento mediante el cual los pacientes pueden tolerar medicamentos que previamente les han provocado una reacción de hipersensibilidad. En este caso una paciente con diagnóstico de cáncer de ovario, presentó una RHS a paclitaxel la cual se confirmó mediante pruebas cutáneas y se realizó protocolo de desensibilización de 4 bolsas, con buena respuesta clínica sin presentar ninguna reacción de hipersensiblidad.

Abstract

Hypersensitivity reactions (RHS) are unpredictable reactions that are not explained by the pharmacological action or drug toxicity profile. There is a 9% risk of presenting an HSR to taxanes during the first infusion and its prevalence has been increasing due to the use of chemotherapy in clinical practice, in the USA it is the third cause of fatal drug-induced reactions. The clinical manifestations can be cutaneous, respiratory, gastrointestinal, cardiovascular, and / or systemic, and depending on the degree of the hypersensitivity reaction, the appropriate desensitization scheme should be chosen for each patient in case it is not possible to use an alternative treatment. Desensitization is a procedure by which patients can tolerate medications that have previously caused a hypersensitivity reaction. In this case, a patient diagnosed with ovarian cancer presented an RHS to paclitaxel which was confirmed by skin tests and a 4-bag desensitization protocol was performed, with a good clinical response without presenting any hypersensitivity reaction.

Introducción

Las reacciones de hipersensibilidad (RHS) a la quimioterapia son reacciones impredecibles que no son explicadas por la acción farmacológica o el perfil de toxicidad de medicamentos. Se pueden clasificar en inmediatas si se presentan en la primera hora tras la administración o no inmediatas si se presentan 1 hora después de la administración.  Dos mecanismos podrían explicar las RHS inmediatas a los taxanos: la activación del complemento causada por los agentes emulsionantes utilizados en su formulación y una reacción mediada por IgE. (1)

Markman y colaboradores demostraron que existe un riesgo del 9% de (RHS) a taxanos durante la primera infusión.(2) Su prevalencia ha ido en aumento debido al uso de la quimioterapia en la práctica clínica. En EUA es la tercera causa de reacciones fatales inducidas por fármacos, especialmente por taxanos.(3)

Las RHS a taxanos generalmente ocurren durante el primer ciclo, en los primeros minutos tras iniciar la infusión y usualmente resuelven rápidamente al suspender la infusión. Los síntomas cutáneos (principalmente enrojecimiento) están presentes en casi todos los pacientes, son la principal manifestación, sin embargo se pueden presentar otros síntomas como dolor abdominal, torácico y lumbar, síntomas respiratorios, gastrointestinales o incluso anafilaxia. Las reacciones clasifican de acuerdo a la presentación clínica en grado 1 (leves), grado 2 (moderadas) o  grado 3 (graves).

Las reacciones grado 1 son limitadas a la piel o envuelven un solo órgano o sistema y son leves; las reacciones grado 2 involucran por lo menos 2 órganos y sistemas pero no se presenta disminución significativa de la presión o saturación de oxígeno; las reacciones grado 3 involucran por lo menos 2 órganos o sistemas y hay una disminución significativa en la presión sanguínea (sistólica menor o igual a 90 mmHg y/o síncope) y/o saturación de oxígeno menor a 92%.(1)

Aunque no sea posible demostrar el mecanismo inmunológico, el término reacción de hipersensibilidad (RHS) se utiliza para designar reacciones adversas con características sugestivas de degranulación de mastocitos o basófilos que ocurre durante la infusión de taxanos.(4)

La desensibilización es un procedimiento mediante el cual los pacientes pueden tolerar medicamentos que previamente les han provocado una reacción de hipersensibilidad, inicialmente se utilizó en reacciones a antibióticos, en la actualidad se utiliza ampliamente para reacciones a quimioterapéuticos y biológicos. Este procedimiento está probado que es seguro y efectivo mejorando los resultados clínicos de los pacientes ya que se puede utilizar la primer línea de tratamiento adecuada para cada paciente. (5) Es un procedimiento mediante el cual el medicamento causante de RHS es administrado incrementando gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis total terapéutica necesaria.(5)

Presentación del caso

Se trata de una paciente de 35 años de edad, sin antecedentes heredofamiliares y personales de importancia para el padecimiento actual, niega alergias previamente. La paciente se encontraba cursando su segundo embarazo, con adecuado control prenatal, al realizarse un ultrasonido a las 28 semanas de gestación se detecta una tumoración en ovario derecho, la cual continuó en vigilancia mediante ultrasonido los meses posteriores, sin embargo presentó rápido crecimiento por lo que se sospechó de malignidad y se decide resolver el embarazo a término por cesárea donde se extirpa y envía tumoración a patología, con lo que se diagnostica carcinoma de ovario derecho etapa I. Por este motivo oncología le indica quimioterapia con paclitaxel, requiriendo 3 ciclos de quimioterapia con 280 mg de paclitaxel, un ciclo cada 3 semanas. Acude a oncología para la administración de su primer ciclo de quimioterapia, ahí se inicia la infusión y a los 5 minutos posteriores de iniciar la infusión de paclitaxel presenta dolor retroesternal agudo con una escala visual análoga del dolor 7/10,  dolor en epigastrio con una escala viaual análoga del dolor 9/10, sibilancias, saturación del 91%, disnea, sensación de hipertermia generalizada, eritema generalizado, vértigo, disminución de agudeza visual, taquicardia y cefalea, por lo que se suspende la infusión de paclitaxel y se administran 100 mg de hidrocortisona intravenosa, antihistamínico y oxígeno por puntas nasales con lo que remiten los síntomas.

Es referida al Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital Universitario de monterrey, donde se realiza una evaluación inicial y a las 3 semanas posteriores a la reacción se realizan pruebas cutáneas a paclitaxel utilizando el ámpula de 30 mg / 5 ml con los siguientes resultados (se considera positiva cuando la roncha es por lo menos 3 mm mayor al testigo negativo):

Prueba cutánea por punción (prick): Se realizó prueba cutánea con paclitaxel por el método de punción en la piel de antebrazo izquierdo, sin diluir (concentración 1mg/ml, dilución 1:1). Se aplicaron además pruebas de testigo por el mismo método, con agua inyectable (testigo negativo) y fosfato de histamina (testigo positivo). Se realizó la lectura de las pruebas 15 minutos después de la aplicación. La prueba cutánea con paclitaxel fue negativa (respuesta cutánea similar a la del testigo negativo). La reacción a la histamina fue adecuada.

Pruebas cutáneas intradérmicas: Se administraron por vía intradérmica en el brazo izquierdo, 0.04ml de dilución 1:1000 de la presentación de paclitaxel diluido en solución fisiológica. Se administraron 0.04ml por vía intradérmica de agua inyectable (testigo negativo). Se realizó la lectura de prueba 15 minutos después de la aplicación. La respuesta cutánea en la prueba consistió en la aparición de una roncha de 9 mm x 6 mm, con eritema de 8 mm x 26 mm. La respuesta al agua inyectable (testigo negativo) fue de 4 mm x 4 mm.

La respuesta observada en la prueba cutánea por punción (prick) se considera negativa. La respuesta observada con prueba cutánea intradérmica se considera positiva, con esto se concluyó que existe evidencia de una reacción mediada por mecanismo inmunológico tipo I (inmediata), por lo que como opción se encontraba considerar alternativa de tratamiento o en caso de no ser posible, realización de desensibilización a paclitaxel. Siendo la segunda opción la que se decidió aplicar a la paciente en manejo conjunto oncología y alergia e inmunología clínica.

Una semana después de la realización de las pruebas cutáneas se inició el primer protocolo de desensibilización, siendo un protocolo de 4 bolsas (Tabla 1 y 2), el cual se realizó en 3 ocasiones, con intervalo de 3 semanas de acuerdo a indicación de oncología. La paciente no presentó ninguna sintomatología ni complicaciones en ninguno de los protocolos. Se premedicó 1 hora previa con clorofenamina 10 mg IV, metilprednisolona 40 mg IV, ondansetrón 8 mg IV antes de cada desensibilización. Al terminar su esquema de quimioterapia continuó su manejo en oncología con buena respuesta clínica y sin recaídas, actualmente continúa en vigilancia cada 6 meses.

Discusión

De acuerdo a Picard y colaboradores (6), se debe evaluar la presentación clínica de las RHS para determinar cuál es el protocolo de desensibilización más adecuado para cada paciente. En este caso la reacción de hipersensibilidad fue grado 3 de acuerdo a la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer(7) que va desde grado 1 eritema transitorio hasta grado 5 muerte, y de acuerdo a Picard y colaboradores (1) la RHS que presentó la paciente fue grado 3 debido a que involucraba 2 o más órganos o sistemas (respiratorio, cutáneo y cardiovascular) acompañado de dolor retroesternal y epigástrico grave, así como saturación de oxígeno del 91%, por esta razón el primer paso es iniciar un protocolo de desensibilización con 4 bolsas, cada una de ellas con una dilución diferente, siendo 1:1000, 1:100, 1:10 y 1:1. Cada uno de los protocolos de desensibilización se realizó bajo monitorización estricta y toma de signos vitales cada 15 minutos. (Tabla 1)

Como se observa en la Tabla 2, en cada bolsa se administran 4 pasos, por lo que el protocolo de desensibilización consta en total de 16 pasos. Se inicia con la primer bolsa la cual tiene una dilución 1:1000, infundiendo un 0.0025% de la dosis total requerida (280 mg) durante 15 minutos, si el paciente tolera y no presenta ningún síntoma o alteración en los signos vitales (frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, tensión arterial, saturación de oxígeno, temperatura y flujometría) entonces se dobla la velocidad de infusión y por ende la dosis cada 15 minutos, en el paso 5, 9 y 13 se realiza cambio de bolsa. El paso 16 es el paso donde se infunde el mayor porcentaje de la dosis total requerida (92.2%), y al sumar la dosis administrada en los 16 pasos alcanzamos la dosis requerida de 280 mg de paclitaxel en un tiempo de 6 horas con 40 minutos. (6.67 hrs)

En cuanto a la premedicación para la desensibilización, Picard y colaboradores(1), recomiendan antihistamínicos H1 (difenhidramina), antihistamínicos H2 (dimetidina, famotidina), y dexametasona 30 minutos a 60 minutos antes de la infusión. En este caso se premedicó a la paciente igualmente con antihistamínico y corticoesteroide 1 hora previa a la desensibilización lo cual dio como resultado una buena tolerancia al procedimiento sin presentar ninguna sintomatología de reacción de hipersensibilidad inmediata ni retardada.

De acuerdo a Sloane y colaboradores, la administración de quimioterapia mediante un protocolo de desensibilización fue igual de eficaz que el mismo tratamiento administrado en infusión regular, es decir que la infusión más larga, las diferentes concentraciones administradas y la farmacocinética implicada en la desensibilización no alteran el análisis de supervivencia mediante el análisis Kaplan-Meyer, esto sugiere que la quimioterapia administrada por desensibilización no es terapéuticamente inferior a la infusión regular.(5)

Conclusiones

Los taxanos son parte  esencial del tratamiento en neoplasias ginecológicas y en la actualidad su uso ha ido en aumento, por ello es necesario saber que con mucha frecuencia, durante  la primera infusión de paclitaxel se presenta alguna RHS, en este caso la reacción de hipersensibilidad al paclitaxel se sopechó clínicamente y se comprobó mediante pruebas cutáneas, lo cual implica una reacción de hipersensibilidad tipo I inmediata (mediada por IgE).

Las manifestaciones de hipersensibilidad a quimioterapéuticos pueden ser cutáneas, respiratorias, gastrointestinales, cardiovasculares, y/o sistémicas, y dependiendo del grado de la reacción de hipersensibilidad se debe elegir el esquema de desensibilización adecuado para cada paciente en caso de no ser posible utilizar un tratamiento alternativo.

La desensibilización debe realizarse siempre por personal entrenado, bajo estrecha vigilancia del paciente y con previo consentimiento informado, requiriendo un manejo en conjunto y multidisciplinario (alergia e inmunología clínica, oncología, ginecología, enfermería, psicología, etc).

La desensibilización es en la actualidad un abordaje revolucionario y prometedor, donde se puede reintroducir de manera segura un medicamento inmunogénico para poder seguir esquemas de tratamiento de primera línea, dando como resultado un mejor pronóstico para los pacientes. Los mecanismos exactos mediante los cuales funciona la desensibilización aún no son completamente conocidos, sin embargo se cree que están involucrados principalmente los mastocitos y basófilos, los cuales se inhiben durante la desensibilización y de esta manera se evita su activación, degranulación y la respuesta pro inflamatoria.

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BIBLIOGRAFÍA

  1. Picard, M. (2017). Management of Hypersensitivity Reactions to Taxanes. Immunology and Allergy Clinics of North America, 37(4), 679-693.
  2. Banerji, A., Lax, T., Guyer, A., Hurwitz, S., Camargo, C. A., & Long, A. A. (2014). Management of Hypersensitivity Reactions to Carboplatin and Paclitaxel in an Outpatient Oncology Infusion Center: A 5-Year Review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2(4), 428-433
  3. Syrigou et al. .Acute hypersensitivity reactions to chemotherapy agents: an overview inflammation & allergy – drug targets, 2010, vol. 9, no. 3
  4. Picard, M., Pur, L., Caiado, J., Giavina-Bianchi, P., Galvão, V. R., Berlin, S. T., … Castells, M. C. (2016). Risk stratification and skin testing to guide re-exposure in taxane-induced hypersensitivity reactions. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 137(4), 1154-1164.e12.
  5. Hong, D. I.-C. (2019). Desensitization for Allergic Reactions to Chemotherapy. Yonsei Medical Journal, 60(2), 119.
  6. Picard, M., Pur, L., Caiado, J., Giavina-Bianchi, P., Galvão, V. R., Berlin, S. T., … Castells, M. C. (2016). Risk stratification and skin testing to guide re-exposure in taxane-induced hypersensitivity reactions. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 137(4), 1154-1164.e12.
  7. Brian A. Baldo, Mauro Pagani.Adverse Events to Nontargeted and Targeted Chemotherapeutic Agents Emphasis on Hypersensitivity Responses. Immunology & Allergy Clinics August 2014Volume 34, Issue 3, Pages 565–596