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Carcinoma metaplásico de mama: un grupo heterogéneo y agresivo de cáncer de mama -Artículo de Revisión

Carcinoma metaplásico de mama: un grupo heterogéneo y agresivo de cáncer de mama -Artículo de Revisión

Autora principal: Hazel Nathalie Villalobos Montoya

Vol. XVII; nº 12; 485

Metaplastic carcinoma of the breast: a heterogenous and aggressive group of breast cancer – A review

Fecha de recepción: 30/05/2022

Fecha de aceptación: 27/06/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 12; 485

Autores:

Hazel Nathalie Villalobos Montoya. Médico Asistente General, Hospital Maximiliano Peralta Jiménez, Cartago, Costa Rica.

Mónica María Méndez Méndez. Médico Asistente General, Hospital Maximiliano Peralta Jiménez, Cartago, Costa Rica.

David Alejandro Pérez Arce. Médico Asistente General, Hospital Maximiliano Peralta Jiménez, Cartago, Costa Rica.

Alexander Varela Brenes. Médico Asistente General, Hospital Maximiliano Peralta Jiménez, Cartago, Costa Rica.

Édgar José Blandino Castro. Médico general. Médico Investigador.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen: 

El carcinoma metaplásico de mama es un grupo heterogéneo de neoplasias que presentan transformación total o parcial de un componente glandular. Sin embargo, la patogénesis, tratamiento óptimo y su pronóstico no está bien definido. Se ha visto que en la mayoría de las ocasiones neoplasias triple negativo.

Su tasa de supervivencia es bastante más baja comparado con otros tipos de cáncer de mama. Estadísticamente se dice que representa cerca de un 0.25 a 1 % de todas las neoplasias invasivas de mama que son diagnosticadas. Se caracterizan por su diferenciación morfológica del epitelio neoplásico en células escamosas y/o tejido mesenquimatoso. Este cáncer presenta baja incidencia, por lo que los estudios no son tan abundantes como es deseado.

Palabras clave:  carcinoma metaplásico, cáncer de mama triple negativo, inmunoterapia

Abstract: Metaplastic carcinoma of the breast is a heterogeneous group of neoplasms which present a total or a partial transformation with a glandular component. However, the pathogenesis, optimal treatment, and prognosis are not well defined yet. It has been seen in most cases it presents itself as a triple negative neoplasm. Its survival rate is considerably lower than the one compared with other types of breast cancer. Statistically, it represents around 0.25 to 1 % of all the invasive breast neoplasm that are diagnosed. This tumor us characterized by its morphological differentiation of the neoplastic epithelium into squamous cells and/or mesenchymal tissue. This cancer has a low incidence, so the studies are not as much as desired.

Keywords:  metaplastic carcinoma, triple negative breast cancer Immunotherapies

Introducción

El carcinoma de mama metaplásico (CMM) se encuentra catalogado como un grupo heterogéneo de neoplasias, las cuales se caracterizan por la presencia de adenocarcinoma con áreas de diferenciación escamosa, fusiforme, ósea y condroide (1). Este fue descrito por primera vez en el año 1973, como un cáncer de mama que contiene tanto elementos epiteliales como sarcomatosos. Sin embargo; fue hasta el año 2000 cuando fue clasificado por la Organización Mundial de la Salud como un tipo aparte de cáncer (2).

En la literatura se clasifica como un tipo de cáncer raro, pero agresivo y se dice que comprende menos del 1 % de todo el total de cánceres invasivos de seno (3). Se dice además que el CMM es más agresivo incluso que el cáncer de mama triple negativo (4).

El CMM se compone de elementos ductales, escamosos, fusiformes y/o condroides, dentro de los subtipos siendo el carcinoma de células escamosas el más frecuente. La Organización Mundial de la Salud (OMS) presenta una división en varios subgrupos: adenoescamoso de bajo grado, carcinoma metaplásico fibromatoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células fusiformes, carcinoma metaplásico con diferenciación mesenquimatosa, carcinoma metaplásico mixto y carcinoma mioepitelial (3). Con respecto a la clasificación del CMM establecida por la OMS, se adjunta en la tabla 1 de la sección de anexos.

El comportamiento agresivo del carcinoma metaplásico de mama se atribuye a su componente de transición entre epitelial y mesenquimatoso, el cual promueve la invasión rápida, la migración celular y el desarrollo de metástasis (4).

Etiología

Por lo poco común de este cáncer, no presenta gran cantidad de estudios, por lo que la información con la que se dispone no es amplia. A pesar de ser un artículo que tiene ya bastante tiempo de haber sido publicado, explica que la etiología del carcinoma metaplásico es básicamente desconocida (5). Se encuentra también en el escrito de Hennessy et al que, el carcinoma metaplásico de mama se origina directamente del epitelio glandular mamario, además refiere que existe otra teoría en la que se expresa que dicho tumor podría formarse a partir de una metaplasia escamosa presente en un tejido cercano a la mama. Otra teoría dice que la metaplasia escamosa es una enfermedad de diversos grados de gravedad, y el cáncer metaplásico representa un extremo de metaplasia escamosa dentro de adenocarcinoma (5).

Presentación clínica y diagnóstico 

En la mayoría de los casos (85 %) se presenta un nódulo, el cual se diagnostica ya en un estadio avanzado. El 50 % de las veces en que se da carcinoma metaplásico de mama se encuentra ya metástasis a distancia, a diferencia de otras neoplasias de mama (6). Los sitios más comunes de metástasis son pulmones y cerebro, lo cual se da por vía hematógena (6).

El diagnóstico se puede realizar de manera incidental o aislada en el examen histológico de una biopsia mamaria, por lo que la verdadera incidencia es desconocida (7).

Se ha visto que este carcinoma aparece tanto de novo, como en aquellas mamas con antecedentes de radioterapia o linfedema crónico asociado a cirugía de mama; cerca del 90 % de los pacientes presentarán enfermedad localizada, pero el 50 % de estos, desarrollarán metástasis a distancia. Un 10 % de las personas con esta neoplasia se presentan con enfermedad metastásica de novo (4)(6). Si se compara con otros tipos de cáncer de mama, la metástasis a ganglios linfáticos axilares no es tan frecuente (4).

En el estudio mamográfico se muestra una masa por lo general bien delimitada y calcificada con margen especular. En el ultrasonido se evidencia una masa dura, bien definida, calcificada, con una sombra; por lo general, las pruebas hematológicas y bioquímicas de rutina no muestran alteraciones (1)(7).

El diagnóstico definitivo se hace anatomopatológicamente, es por ello por lo que se necesita obtener una muestra del tejido por medio de biopsia por aguja gruesa (6). Se ha visto en la mayoría de los casos que este tumor tiene un componente epitelial agresivo con alto grado histológico; generalmente presenta receptores hormonales y el HER-2 negativo (4)(6).

No hay características moleculares distintivas con las cuales se puede definir bien el CMM, aunque este sí es conocido por ser genéticamente heterogéneo, presentando múltiples mutaciones como TP53, PIK3CA Y PTEN. Recientemente se revela que hay una alta prevalencia de mutaciones en TP53 (65 %) y en PIK3CA (35 %), las cuales podrían representar posibles blancos de tratamiento (4).

Este cáncer se caracteriza morfológicamente por la diferenciación del epitelio neoplásico en células escamosas y/o de aspecto mesenquimatoso; es por esto que su clasificación se basa sobre las características evidentes bajo el microscopio (5). Como menciona Butzik et-al en su artículo, se necesita la identificación celular y los patrones vistos por microscopía de luz; los tumores esencialmente epiteliales (escamosos, adenoescamosos y carcinoma de células fusiformes) o asociando el componente glandular con un componente metaplásico y los tumores mixtos o bifásicos con elementos mesenquimatosos y epiteliales, o puede asociarse también un componente epitelial glandular con un componente fusiforme formador de matriz escamosa (5)(6).

Inmunohistoquímica

El CMM es un cáncer que se presenta en gran cantidad del tiempo como triple negativo, es decir, este no expresa receptor de estrógenos (ER), receptor de progesterona (RP) ni receptor HER-2. La inmunohistoquímica nos viene a presentar una forma de diferenciarlos de otros tipos de neoplasia triple negativa, la cual se establece por medio de marcadores que ayudan en el diagnóstico (6). Estos marcadores anotados en el trabajo de Cristina et-al son:

  • Negativo para ER, RP y Her-2 en el 90 % de las veces
  • Positivo para citoquinas: AE1, AE3, MNF116, 34ẞE12, CK5/6, CK7, CK8/18, CD10, CK14, CK17 Y CK19
  • Positividad para marcadores mioepiteliales, particularmente para p63
  • EGFR positivo
  • Alta positividad para p53, el cual, además de ser un marcador, es un muy mal factor pronóstico

El uso de la inmunohistoquímica puede ser bastante útil para posteriormente dar inmunoterapia dirigida (8)(9). Esto se debe a que a que las células tumorales pueden evadir el reconocimiento y la destrucción que realiza el sistema inmune a través del control inmunológico; por lo tanto, se ha propuesto bloquear ciertos puntos de control inmunológico como una estrategia de tratamiento prometedora para lograr una inmunidad antitumoral eficaz (9)

Dentro de su diagnóstico diferencial está: Sarcoma primario de mama, tumor filodes maligno, carcinoma ductal invasivo sin metaplasia, carcinoma mucinoso y metástasis de mama (10).

Factores de riesgo

Es bien conocido que el sexo femenino tiene mucho más riesgo que el masculino, se dice que cerca del 99 % de la población con cáncer, son mujeres (6). Se ha relacionado también el estilo de vida “occidentalizado”, el cual consiste en falta de actividad física, una dieta alta en calorías por tanto obesidad, sin embargo a este tema de la obesidad hay que prestarle más atención, pues se ha visto que el sobrepeso, la obesidad  o un gran aumento de peso en la edad adulta aumenta el riesgo de padecer cáncer en la etapa postmenopáusica, pero estos mismos factores disminuyen el riesgo de padecer cáncer de mama en la edad premenopáusica, de igual manera tener obesidad o sobrepeso entre los 18 y 30 años reduce el riesgo de cáncer de mama tanto pre como postmenopáusico (6).

La historia reproductiva del paciente también influye sobre el riesgo que tiene de padecer este tipo de tumor, se determinaron como factores de riesgo: menarca precoz (antes de los 11 años), edad tardía de primera gestación, infertilidad, no haber dado nunca lactancia materna y menopausia tardía.

Se ha visto también que aproximadamente el 10 % de estas neoplasias tienen un componente genético importante relacionado con la alteración de los genes supresores de tumores BRCA1, BRCA2, TP53 e CHEK2 (6).

Factores hormonales como ooforectomía bilateral, disminuyen el riesgo de carcinoma metaplásico de mama en un 70 %; además hay una fuerte correlación positiva entre el uso de reposición hormonal tras la menopausia, la cual es independiente de presencia o no de obesidad en la persona (6). De igual manera, la radiación previa (de 10 a 20 años antes) correlaciona con un riesgo aumentado en 30 % de padecer cáncer de mama hasta 30 años posterior a dicha exposición como menciona en su revisión Cristina et-al.

Los factores de riesgo para desarrollar recurrencia de carcinoma metaplásico de mama, los menciona Salih et-al y son: celularidad difusa, tamaño tumoral más grande y metaplasia atípica.

La estadificación clínica se lleva a cabo de la misma manera que cualquier cáncer de mama invasor; no obstante, las pacientes suelen presentarse en etapas más avanzadas: con un tamaño tumoral grande y un rápido crecimiento (8).

Tratamiento 

Dada la poca frecuencia de CMM, no hay estudios aleatorios controlados para comparar distintas modalidades de tratamiento específicos para esta enfermedad. Se ha hecho uso de la cirugía, la quimioterapia y la radiación. Aunque, ante la pobre sobrevivencia se han puesto en cuestionamiento estas opciones de tratamiento (4).

En la enfermedad local, el estándar de oro sigue siendo la cirugía; aunque hay varios estudios retrospectivos contradictorios, en los que se habla de la lumpectomía comparada con la mastectomía y no se ha llegado a un consenso (2)(4). En Tray et-at se menciona un análisis realizado entre el año 1988 al año 2006, el cual sugiere que no hay asociación entre el tipo de cirugía realizada y la supervivencia; de igual forma hacen referencia a un análisis sobre la radioterapia, donde se indica que la mortalidad se ve reducida en un 34 al 38 % con respecto a quienes no se les ofreció la radiación. Sin embargo, se vio que esto está restringido a los pacientes de alto riesgo, como lo son personas con tumor superior a los 5 cm o más de 4 ganglios linfáticos axilares metastásicos. En esta misma revisión, se menciona que en la Base Nacional de Datos del Cáncer (NCDB) incluyeron casos de 2004 al 2013, donde se logró establecer que la radiación posterior a la mastectomía presentó una asociación beneficiosa.

En otro estudio retrospectivo sobre pacientes con carcinoma metaplásico de mama realizado entre el año 2010 y el 2014 por la revista Breast Cancer Research and Treatment (6), se vio que los pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron un beneficio en la supervivencia, aunque el subconjunto de CMM triple negativo no se vio asociación entre el tratamiento y la supervivencia.

A pesar de la poca información, la quimioterapia continúa siendo el tratamiento de elección asociado a la cirugía, eventualmente, se podría sumar la radioterapia; aunque se ha visto que este cáncer suele ser quimiorresistentente a la neoadyuvancia convencional, si se compara con otras neoplasias de mama (6).

Algunos estudios han mostrado una susceptibilidad relativa a la quimioterapia con taxanos (8). Como indica Cristina at-al, se brinda un régimen que consiste en doxorrubicina liposomal, bevacizumab y everolimus, esto se da especialmente en los estadios 1 y 2.  Por otro lado, se menciona un estudio que se dio entre el año 2002 y el 2018, en el cual participaron 44 pacientes; se les dio un régimen de quimioterapia compuesto por doxorrubicina, ciclofosmida y toxol. En este estudio, se dio seguimiento por 34,9 meses a 39 de los participantes, de los cuales la respuesta al tratamiento fue no satisfactoria, dado que solo un paciente logró una respuesta completa, 22 % no obtuvo una respuesta clínica ni radiológica y un 27 % se presentó con progresión de la enfermedad, por otra parte, 33 % desarrollaron metástasis a distancia (6)

Curso clínico y pronóstico

El carcinoma metaplásico de mama ocurre por lo general en mujeres con edad superior a los 50 años, la gran mayoría de las veces se presenta como una masa localizada en la mama, la cual crece rápidamente, esta no presenta predilección por ningún cuadrante y por lo general no tiene afectación ganglionar (10).

En los estudios de imagen los tumores se ven definidos, no presentan características radiológicas específicas. Se pueden detectar haciendo uso combinado de mamografía y ecografía (8). La invasión de ganglios linfáticos axilares, como se mencionó no es tan común comparado con otros tipos de cáncer de mama, y esto varía en un rango de 8 al 40 % de los casos (7)(8).

El CMM es más proclive a presentar peores pronósticos que otros tipos el cáncer de mama triple negativo (4). Se menciona en Tray et-at que la supervivencia global promedio, una vez el cáncer metaplásico ha hecho metástasis, es de 3,4 meses. Es importante tomar en cuenta que la supervivencia libre de progresión de la enfermedad está determinada por el tamaño del tumor al diagnóstico (superior a 5 cm para un peor pronóstico), de igual manera que ganglios linfáticos afectados y Ki67 alto (4).

Se sabe también que un tamaño mayor predice mejor que el estado de propagación nodular (3).

Conclusiones

El carcinoma metaplásico de mama asocia indicadores de mal pronóstico (tamaño grande en la presentación inicial, mayor porcentaje de metástasis al diagnóstico que otros tipos de cáncer de mama, hormonalmente con presentación triple negativa, poco conocimiento sobre el tema, componentes celulares agresivo), por lo que se requiere de una atención multidisciplinaria desde el inicio (8).

Si bien la quimioterapia, la cirugía y la radioterapia se usan rutinariamente en el tratamiento del carcinoma metaplásico de mama, los resultados siguen sin disminuir la tasa de mortalidad. En los últimos años se ha visto un avance importante en el tratamiento con inmunoterapia, por lo que idealmente, todos los pacientes deberían someterse a pruebas moleculares y participar en ensayos clínicos con el fin de mejorar los resultados (4).

El CMM se compone de un grupo heterogéneo e histológicamente diverso, el cual consta de elementos epiteliales y mesenquimales. Por lo poco común de la enfermedad, peor pronóstico y subóptima respuesta a las terapias que se ofrecen, es importante realizar investigaciones para formular estrategias de diagnóstico y tratamiento oportunos (2).

Referencias bibliográficas

  1. Salih AM, Kakamad FH, Saeed YA, Muhialdeen AS. Metaplastic breast carcinoma with osseous differentiation: A rare case report. Int J Surg Case Rep [Internet]. 2017;34:100–2. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2210261217301530
  2. Budzik MP, Patera J, Sobol M, Czerw AI, Deptała A, Badowska-Kozakiewicz AM. Clinicopathological characteristics of metaplastic breast cancer – analysis of the basic immunohistochemical profile and comparison with other invasive breast cancer types. Breast [Internet]. 2019 [cited 2022 May 29];43:135–41. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30553188/
  3. Polamraju P, Haque W, Cao K, Verma V, Schwartz M, Klimberg VS, et al. Comparison of outcomes between metaplastic and triple-negative breast cancer patients. Breast [Internet]. 2020 [cited 2022 May 29];49:8–16. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.breast.2019.10.003
  4. Tray N, Taff J, Adams S. Therapeutic landscape of metaplastic breast cancer. Cancer Treat Rev [Internet]. 2019;79(101888):101888. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737219300957
  5.  Hennessy B, Krishnamurthy S, Giordano S. Squamus Cell Carcinoma of the Breast. Journal of the Clinical Oncology [Internet]. 2005; 23(31):7827-35. Disponible en: https://www.researchgate.net/publication/7509083_Squamous_Cell_Carcinoma_of_the_Breast
  6. Cristina M, Abrahão Y. Carcinoma Metaplásico de Mama: Aspectos Clínicos y Patológicos. Universidade federal do rio grande do sul hospital de clínicas de porto alegre programa de residência médica em patologia trabalho de conclusão de residência médica carcinoma metaplásico de mama [internet]. Ufrgs.br. [cited 2022 May 29]. Disponible en: https://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/236494/001139207.pdf?sequence=1&isAllowed=y
  7. Márquez MD, Arranz SJ, Martínez JT, Díaz LS, Tovar RG, Taranilla MTF. Carcinoma metaplásico de mama. Revisión de la literatura y presentación de 4 casos. seram [Internet]. 2018 [cited 2022 May 29];2(1). Disponible en: https://piper.espacio-seram.com/index.php/seram/article/view/7232
  8. Apodaca Ramos I, Villegas Carlos F, Hernández Hernández B, Tenorio Torres JA, Ríos Luna NP, Bravo Gil DA, et al. Carcinoma metaplásico de localización atípica. Revista Mexicana de Mastología [Internet]. 2020;10(1):25–7. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/revmexmastol/ma-2020/ma201e.pdf
  9. Chuisaca B, Elizabeth P. Cáncer de mama triple negativo: caracterización molecular. Quito : UCE; 2022. Disponible en: http://www.dspace.uce.edu.ec/bitstream/25000/26551/1/FCM-CPO-BARBECHO%20PAOLA.pdf
  10. Pulachet AM, Mombiela RM, Burbano SM, Errando JP, García RG, Leiva VB. Correlación radio-patológica de las lesiones malignas de mama. seram [Internet]. 2018 [cited 2022 May 29]; Disponible en: https://piper.espacio-seram.com/index.php/seram/article/view/1754 

ANEXOS

Tabla 1. Clasificación de Carcinoma Metaplásico de Mama según la OMS

Carcinoma metaplásico (tipos epiteliales puros)
Carcinoma adenoescamoso (bajo grado)
Carcinoma de células escamosas
Carcinoma de células fusiformes
Carcinoma metaplásico con diferenciación mesenquimatosa (mezcla carcinoma epitelial/mesenquimatoso)
  Carcinoma con metaplasia condroide
  Carcinoma con metaplasia ósea
  Carcinoma mioepitelial
Carcinosarcoma

Referencia: Budzik MP, Patera J, Sobol M, Czerw AI, Deptała A, Badowska-Kozakiewicz AM. Clinicopathological characteristics of metaplastic breast cancer – analysis of the basic immunohistochemical profile and comparison with other invasive breast cancer types.