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Células supresoras de origen mieloide en Medicina Oral

Células supresoras de origen mieloide en Medicina Oral

Autor principal: Fernando García Arévalo

Vol. XVII; nº 6; 218

Myeloid derived suppressor cells in Oral Medicine

Fecha de recepción: 28/02/2022

Fecha de aceptación: 29/03/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 6 – Segunda quincena de Marzo de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 6; 218

*C.D.E.P. Fernando García Arévalo   **Dr. Nicolás Serafín Higuera  ***M.O. Zureya Fontes García, ** Unidad de Ciencias de la Salud, Facultad de Odontología, Universidad Autónoma de Baja California, *** Facultad de Odontología Mexicali, Universidad Autónoma de Baja California.

Centro de trabajo: Universidad Autónoma de Baja California, Mexicali B.C. México.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito es original y no contiene plagio

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes

Resumen

Las células supresoras de origen mieloide (MDSC, por sus siglas en inglés) representan una población heterogénea de células progenitoras mieloides y células mieloides inmaduras con actividad inmunosupresora. Las enfermedades orales incluyen una amplia variedad de condiciones clínicas crónicas que afectan los dientes y boca, incluyendo entre otras, inflamación pulpar, caries dental, enfermedad periodontal y cáncer oral.

El objetivo de la presente revisión es abordar y discutir el conocimiento actual sobre la participación de las MDSC en diferentes afecciones orales. Se realizó una búsqueda en la base de datos (Pubmed) considerando las palabras claves: Oral Medicine, Oral disease, Oral inflammation, MDSC, Oral cancer, Dental pulp, Periodontitis. Se seleccionaron artículos solo en el idioma ingles sin restricción de fechas. En el presente trabajo se describen y analizan diferentes estudios que relacionan a las MDSC con la enfermedad periodontal, pulpitis y cáncer oral. En cáncer oral, las MDSC parecen tener un efecto promotor de la enfermedad. Factores relacionados a enfermedad periodontal podrían promover la generación de posibles MDSC. En pulpa se ha observado presencia de posibles MDSC. Los estudios hasta la fecha marcan un gran avance en el campo de la carcinogénesis, incluyendo potenciales usos terapéuticos de las MDSC. En cambio, en el área de la medicina oral, la información que se encuentra en la base de datos es menor.

Palabras clave: Medicina oral, Inflamación oral, MDSC, Cáncer oral, Pulpa dental, Periodontitis.

Abstract

Myeloid derived suppressor cells (MDSC) represent a heterogeneous population of myeloid progenitor cells and immature myeloid cells with immunosuppressive activity. Oral diseases include a wide variety of chronic clinical conditions affecting the teeth and mouth, including pulp inflammation, dental caries, periodontal disease, and oral cancer. The Aim of this review is to approach and discuss the current knowledge about the involvement of MDSC in different oral conditions.  A database search (Pubmed) was performed considering the keywords: Oral Medicine, Oral disease, Oral inflammation, MDSC, Oral cancer, Dental pulp and Periodontitis. Articles were selected only in the English language without date restrictions. This work describes and analyzes different studies that relate MDSC to periodontal disease, pulpitis and oral cancer. In oral cancer, MDSCs appear to have a disease-promoting effect. Factors related to periodontal disease may promote the generation of potential MDSCs. Possible MDSCs have been observed in the pulp. Studies to date mark a major advance in the field of carcinogenesis, with potential therapeutic uses of MDSC. In contrast, in the area of oral medicine, the information found in the database is limited.

Keywords: Oral Medicine, Oral inflammation, MDSC, Oral cancer, Dental pulp, Periodontitis.

INTRODUCCIÓN

 La cavidad oral es una parte integral del cuerpo, permitiendo las funciones esenciales humanas, la boca es una característica fundamental de la identidad personal. La salud oral se puede definir, como multidimensional en naturaleza incluyendo física, psicológica, emocional y dominios sociales que son esenciales para el bienestar de la salud general. La buena salud bucal refleja la capacidad de un individuo para adaptarse a cambios fisiológicos a lo largo de la vida y para mantener sus propios dientes y la boca a través del cuidado personal independiente.4  Las enfermedades orales incluyen una amplia variedad de condiciones clínicas que afectan los dientes y mucosa oral, incluyendo inflamación pulpar, caries dental, enfermedad periodontal y cáncer oral.4 En muchas de estas afecciones se han observado diversas alteraciones en los mecanismos que controlan los procesos inflamatorios e inmunitarios del individuo y es posible que las MDSC pudieran contribuir en la patogénesis de las enfermedades orales.1,4

 Las células supresoras de origen mieloide (MDSC, por sus siglas en inglés) representan una población heterogénea de células progenitoras mieloides y células mieloides inmaduras con actividad inmunosupresora. Aunque la mayoría de la información actual sobre las MDCS es producto de estudios en el campo de la carcinogénesis, las MDSC también regulan procesos inflamatorios crónicos y agudos, infecciones por parásitos, bacterias o virus, sepsis, enfermedades autoinmunes, trasplante y envejecimiento.1,3 El interés en su biología y para propósitos terapéuticos se ha incrementado exponencialmente. Se ha sugerido que las MDSC podrían tener un papel benéfico cuando el estímulo ha sido eliminado, limitando el daño producido por una respuesta inmunológica persistente. La activación prolongada de las MDSC puede provocar daños en los tejidos, promover la angiogénesis e inducir la disfunción de las células T, dando lugar al desarrollo de un microambiente inmunosupresor, que produce una inflamación crónica y, en el caso del cáncer, promueve el crecimiento del tumor y la metástasis. Durante la inflamación crónica, la expansión y activación de las MDSC, contribuyen a una inmunosupresión local, estrés oxidativo y daño tisular.2,3

 Se sabe que el proceso de envejecimiento está asociado con un aumento significativo de MDSC en la médula ósea, la sangre, el bazo y los ganglios linfáticos periféricos. 21 En consecuencia, las MDSC se reclutan en los tejidos inflamados donde suprimen las respuestas inflamatorias agudas y desencadenan la resolución de la inflamación. Sin embargo, la presencia a largo plazo de las MDSC suprime la defensa inmunológica del huésped y aumenta la susceptibilidad a las infecciones, diferenciación y crecimiento tumoral.22.  El objetivo de la presente revisión es abordar y discutir el conocimiento actual sobre la participación de las MDSC en  enfermedad periodontal, enfermedad pulpar y cáncer oral.

MDSC

Las MDSC son un grupo muy heterogéneo de células mieloides inmaduras mononucleares y polimorfonucleares, normalmente presentes en cantidades muy bajas en individuos sanos, pero pueden acumulare bajo condiciones de enfermedad o potencialmente durante el envejecimiento natural. Son una población celular que se expanden durante el cáncer, inflamación e infección, y tienen una capacidad notable para suprimir las respuestas de células T. Estas células constituyen un componente único del sistema inmune, que regula las respuestas inmunes adquiridas en individuos sanos y en el contexto de varias enfermedades.5

 En el año 1978 se realiza la primera publicación que hace referencia a células supresoras, pero no fue hasta el año 2007 que se les da el termino de células supresoras de origen mieloide (MDSC) y se le atribuye ese concepto porque refleja más de cerca el origen y función de las células supresoras.3

Las MDSC se identificaron fenotípicamente por primera vez en el desarrollo de tumores en ratones por su expresión de CD11b y Gr-1. Esto no es posible en humanos porque no hay Gr-1 homologo. En humanos los MDSC funcionales son generalmente reconocidos como monocítico (M-MDSC, de expresión de CD14) y granulocítico (PMN-MDSC que expresan CD15).5   También expresan HLA-DR-/low, CD11b+ CD33+ CD14+ CD15 y HLADR- CD11b+ CD33 CD15+ CD14, respectivamente, según la presencia del marcador monocítico (CD14) y del marcador granulocítico (CD15), así como el nivel de expresión del marcador CD33, que se expresa altamente en las M-MDSCs y de forma intermedia en las PMN-MDSC. Por lo tanto las MDSC tienen dos subtipos primarios, granulocítico(G-MDSC) y monocítico(M-MDSC) que se encuentran en diferentes condiciones inflamatorias.26

Ambos subtipos tienen propiedades pro y antiinflamatorias mediadas a través de la producción de sustancias como especies reactivas de oxígeno (ROS), metaloproteinasas de la matriz (MMP), arginasa-1 (Arg-1) y la liberación de citocinas como la interleucina (IL)-6, la IL-1β y el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β).26

En condiciones normales, las células madre hematopoyéticas (HSC) se diferencian en células mieloides inmaduras (IMC). Las IMC se liberan de la médula ósea a la circulación, donde completan su maduración en células dendríticas, macrófagos y granulocitos (neutrófilos, basófilos o eosinófilos). Sin embargo, las condiciones de estrés biológico o de daño tisular, como el embarazo, las infecciones, la cicatrización de heridas o incluso el estrés psicológico, estimulan la hematopoyesis, lo que da lugar a la expansión y movilización de las IMC desde la médula ósea a la circulación. La liberación de patrones moleculares asociados al daño (DAMP´s), quimiocinas y otros quimioatrayentes hacen que las IMC lleguen los sitios de inflamación, donde son estimuladas por señales específicas y muestran una función inmunosupresora inicial, diferenciandose en MDSC.26

La inflamación se asocia con un aumento de la mielopoiesis en la médula ósea, este proceso aumenta la generación de células mieloides inmaduras, por ejemplo, monocitos, macrófagos y neutrófilos, pero también progenitores mieloides inmaduros y MDSC. Estudios con MDSC de individuos con melanoma revelaron que las MDSC comprometieron la maduración de las células dendríticas(DC) a través de la disminución de la captación de antígenos, afectando el proceso de maduración de las DC , inhibiendo la activación de la DC y suprimiendo la diferenciación de células T. 10-11 Los mediadores que desencadenan la diferenciación de las células mieloides inmaduras desde la médula ósea y activación de las MDSC varían ampliamente entre las diferentes condiciones inflamatorias. Estos factores incluyen citocinas y factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), y macrófagos (GM-CSF), el factor de células madre (SCF), FLT3L, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la IL-6, la IL-13 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), entre otros.25

La mayoría de estos factores desencadenan vías de señalización en las MDSC que convergen en los miembros de la familia de JAK y STAT3, que son moléculas de señalización que intervienen en la supervivencia, proliferación, diferenciación y apoptosis de las células. Podría decirse que STAT3 es uno de los principales factores de transcripción que regula la expansión de las MDSC.25  Las actividades inmunosupresoras de las MDSC se han asociado con el metabolismo de la L-arginina que sirve de sustrato para dos enzimas, la iNOS (oxido nitrico sintetaza inducible) y la arginasa 1 (que convierte la l-arginina en urea y l-ornitina). Las MDSC expresan niveles elevados tanto de arginasa 1 como de iNOS y está bien establecido el papel directo de ambas enzimas en la inhibición de la función de las células T. Datos recientes sugieren que existe una estrecha correlación entre la disponibilidad de L-arginina y la regulación de la proliferación de células T.25

Las MDSC monocíticas tienen una expresión regulada de STAT1, iNOS, y un aumento en los niveles de NO(óxido nítrico), pero una disminucion en la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS). El NO, producido por el metabolismo de la L-arginina  y por la iNOS, suprime la función de las células T, a través de varios mecanismos diferentes que implican la inhibición de la JAK3 y la STAT5, la inhibición de la expresión del MHC II y la inducción de la apoptosis de las células T. Las MDSC granulocíticas tienen una mayor actividad de factores de transducción de señales y de activador de transcripción (STAT3) y de NADPH, lo que promueve un aumento de niveles de ROS, pero una disminución en la producción de NO. Peroxinitrito y ROS inducen la modificación  de los receptores de las células T y suprimen la  respuesta de las células T. Ambos subconjuntos tienen niveles elevados de arginasa 1, que provoca la supresión de las células T a través de la disminución de L-arginina.3

MDSC y enfermedad periodontal

La microbiota oral alterada se ha relacionado con el desarrollo de varias enfermedades orales, como la caries dental, la enfermedad periodontal y la estomatitis oral. En recientes años un número creciente de estudios indican que la microbiota oral podría estar involucrada en el desarrollo de tumores primarios fuera de la región de cabeza y cuello. La disbiosis oral parece ser más pronunciada en los pacientes con tumores gastrointestinales, en particular el cáncer de esófago, gástrico, de páncreas y colorrectal.12

 Se sabe que los microbios modulan la función del sistema inmunitario del huésped, la gingivitis es clínicamente indicador relevante de disbiosis temprana, que son cambios subgingivales bacterianos acumulativos, que están asociados con procesos de inflamación gingival y preceden a la periodontitis que se caracteriza por la destrucción de los tejidos de soporte del diente.6

Las enfermedades periodontales se caracterizan por inflamación, afectando la integridad de los tejidos de soporte del diente, entre ellos la gingivitis y periodontitis. La periodontitis afecta a casi la mitad de la población adulta, afectando al 70% de las personas mayores de 65 años. La inflamación mediada por la disbiosis puede inducir una mayor frecuencia de MDSC. Además, los mediadores generados en diversas enfermedades inflamatorias han demostrado promover la expansión, activación y reclutamiento de MDSC. Se han descrito mediadores similares en la enfermedad periodontal.27

Las MDSC promueven la generación de óxido nítrico (NO) y especies reactivas de oxígeno (ROS). Las MDSC puede diferenciarse en osteoclastos funcionales.7  Por lo tanto es posible que podrian contribuir al proceso de reabsorción ósea en la periodontitis, lo que además de la perdida dental, puede aumentar el riesgo de múltiples enfermedades, entre ellos: ateroesclerosis, embarazos prematuros, artritis reumatoide, neumonía y cáncer.8  Los estudios han indicado que las especies reactivas de oxígeno, incluidos el superóxido y el peróxido de hidrógeno, son componentes cruciales que regulan el proceso de diferenciación de los osteoclastos en la periodontitis. Tanto el óxido nítrico como las especies reactivas de oxígeno son mediadores de la diferenciación de los osteoclastos, esto se debe a que el óxido nítrico puede inducir la diferenciación de los macrófagos en osteoclastos.27

MDSC y enfermedad pulpar

La pulpa dental es un tejido vascular y nervioso, altamente dinámico, equipado con una red de células inmunocompetentes residentes que pueden jugar un papel importante en la defensa contra los patógenos y durante la lesión de los tejidos. La pulpa es un tejido único que está compuesto por tejido conectivo totalmente cerrado por tejidos duros, esto limita las posibilidades de expansión tisular.9,28 Las infecciones producidas por microorganismos anaerobios y bacterias gram negativas son una de las causas más importantes que puede afectar la pulpa. Para entender mejor la respuesta inmune de la pulpa a las bacterias Gram negativas (como por ejemplo Porphyromona gingivalis), Renard E.9 en su estudio, analizo los mediadores biológicos y células inmunocompetentes de la pulpa, al estar en contacto con LPS( lipopolisacaridos) en modelo animal, aumento la produccion de MDSC por la proliferacion de mediadores inflamatorios como citocinas proinflamatorias(IL1, IL6, TNFa y quimiocinas.

MDSC y Cáncer Oral

El cáncer es la segunda causa más común de muerte en los países desarrollados y la tercera causa de mortalidad en los países en desarrollo. Se estima que la incidencia del cáncer ascenderá a 26 millones de casos y 17 millones de muertes por año en 2030 y, por lo tanto, es un importante problema de salud mundial. África Occidental tuvo la menor incidencia tanto en hombres como en mujeres (1,7 y 1,4 por 100.000, respectivamente) en 2012, mientras que en la Melanesia tuvo la mayor incidencia tanto en hombres como en mujeres (22,9 y 16,0 por 100.000, respectivamente) en el 2013. Entre los continentes, Asia tiene la mayor incidencia de cáncer y en 2012 se notificaron 168.850 casos.13

El número total de muertes por cáncer de labio y cavidad oral fue de 177 384 (67% de las muertes en hombres).4 El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), es una enfermedad heterogénea que se produce en varios sitios, incluyendo la cavidad oral, orofaringe e hipofaringe. La identificación de los potenciales marcadores moleculares para predecir la agresividad, el crecimiento del tumor y la respuesta al tratamiento es importante para el manejo efectivo y el pronóstico del HNSCC.12

 El sistema inmunológico desregulado juega un papel importante en la patogénesis de carcinoma oral de celulas escamosas (OSCC). Las MDSC han sido identificadas como células inmunosupresoras en múltiples tipos de tumores. En un estudio mediante citometría de flujo, los PMN-MDSC se elevaron en los pacientes con OSCC, con fuertes efectos inmunosupresores a través de p-STAT3/ROS, proporcionando una nueva dirección para las estrategias terapéuticas.15

Cada vez más pruebas han revelado una asociación significativa entre los microorganismos y el OSCC. Porphyromonas gingivalis, el patógeno clave en la periodontitis, se considera un importante agente etiológico potencial del OSCC, pero los mecanismos inmunológicos subyacentes a través de los cuales la P. gingivalis media la progresión tumoral del cáncer oral siguen siendo poco conocidos.15  Un estudio de cohorte en modelo murino mostró que la localización de P. gingivalis en los tejidos tumorales estaba relacionada con la mala supervivencia de los pacientes con OSCC.16  El sistema inmunológico desregulado juega un papel importante en la patogénesis de la OSCC. Las MDSC han sido identificadas como células inmunosupresoras en múltiples tipos de tumores. En un estudio mediante citometría de flujo, los PMN-MDSC se elevaron en los pacientes con OSCC, con fuertes efectos inmunosupresores a través de STAT3/ROS, proporcionando una nueva dirección para las estrategias terapéuticas.15

 La infección por P. gingivalis aumentó la multiplicidad y el tamaño de las lesiones orales y promovió la progresión del tumor. Las MDSC mostraron una mayor infiltración de lesiones orales. Además, las observaciones in vitro mostraron que las MDSC incrementaron cuando los queratinocitos orales displásicos derivados de humanos fueron expuestos a P. gingivalis, CXCL2, CCL2, interleucina (IL)-6, y la IL-8 y se observó que pueden ser posibles candidatos que faciliten el reclutamiento de los MDSC.16,17

La población de M-MDSC secretan las citocinas, IL-6, IL-1β, IL-23 y PGE2 y facilitan la diferenciación celular de T-ayudadoras 17 (Th17), las citocinas derivadas de los Th17, influyen en el microambiente tumoral promoviendo directamente las propiedades y actividades de las células. Estas citocinas también están implicadas en la regulación del sistema inmunitario al modular las actividades de las células mieloides y las células T. Estos hallazgos sugieren que las células Th17 y sus citocinas son un mediador clave del desarrollo del cáncer, representando un objetivo potencial para la terapia del cáncer. Curiosamente, los pacientes con OSCC mostraron un aumento en los niveles de células Th17 en la sangre periférica y en el tejido tumoral. Por lo tanto, el aumento de la frecuencia de los MDSC, las células Th17 y la disminución de la expresión de la cadena CD3-ζ retratan la tolerancia de las células T y el estado inflamatorio crónico facilitando el crecimiento del tumor.18

Se ha sugerido que las MDSC promueven la progresión del OSCC contribuyendo a la proliferación celular, la migración y la invasión, así como a la inducción de transición epitelio mesénquima (EMT) y angiogenesis. A su vez, las células del OSCC tienen el potencial de inducir la diferenciación de las MDSC a partir de las células periféricas mononucleares sanguíneas (PBMC) y aumentar la expresión de Arg-1 e INOS.19   El impulsor clave en la discrepancia entre los estudios clínicos y preclínicos de las MDSC en el tumor parece ser la falta de los marcadores Gr-1 afines en humanos. En contraste, las MDSC en ratones, expresan exclusivamente CD11b+ y Moléculas (Gr-1+). 20

Conclusión

Los estudios hasta la fecha indican un mayor  avance en el campo de las MDSC y su papel en la carcinogénesis, incluyendo potenciales usos terapéuticos. En cambio, en el área de la medicina oral relacionada a enfermedades inflamatorias e infecciosas, la información que se encuentra en la base de datos es menor. Se observan relaciones de las MDSC con los procesos inflamatorios de los tejidos periodontales y pulpa por inmunoregulación, pero no hay artículos profundos hasta la fecha que hablen acerca del papel y función de las MDSC en la progresión de enfermedades inflamatorias de los tejidos orales.

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