Diabetes tipo MODY: a propósito de un caso

Diabetes tipo MODY: a propósito de un caso

Autora principal: Rosana Urdániz  Borque

Vol. XVIII; nº 1; 11

Maturity-onset diabetes of the young: about a case

Fecha de recepción: 28/11/2022

Fecha de aceptación: 05/01/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 1 Primera quincena de Enero de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 1; 11

AUTORES:

• Rosana Urdániz Borque:  Médico  Interno  Residente  de  Endocrinología  y  Nutrición. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.

• Sonia Angós Vázquez:  Médico  Interno  Residente  de  Hematología  y  Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.

• Alba Moratiel Pellitero: Médico Interno Residente de Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Zaragoza. España.
• Aida Montero Martoran: Médico Interno Residente de Urología. Hospital Clínico Universitario Lozano Zaragoza. España.
• María del Mar Soria Lozano: Médico Interno Residente de Anestesia y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.

• María del Mar Munuera Jurado: Médico Interno Residente de Otorrinolaringología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.

• Natalia María Gemperle Ortiz: Médico Interno Residente de Hematología y Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.

RESUMEN:

La diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) es, junto con la diabetes neonatal, una diabetes monogénica, debida a una disfunción de las células b pancreáticas. Esta patología se encuentra infradiagnosticada y se estima que realmente constituye el 1- 2 % de todos los casos de diabetes en países desarrollados. Se trata de una enfermedad heterogénea, con un patrón de herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta. Se han descrito al menos diez subtipos diferentes de diabetes MODY, siendo la más frecuente la MODY 3, seguida de la MODY 2. Identificar una probable diabetes MODY en función de la historia familiar y las características y curso clínico de la enfermedad, y disponer de una mutación MODY como causa de la misma, proporciona un diagnóstico específico  de  la diabetes del paciente, que evita la clasificación de forma errónea como DM tipo 1 o DM tipo 2, permitiendo conocer la probable evolución de la enfermedad y el tratamiento más adecuado para dicho paciente. En esta revisión, a través del caso clínico de una paciente con diabetes MODY 3, exponemos los diferentes subtipos de diabetes MODY, sus características clínicas, el abordaje diagnóstico y terapéutico de esta patología.

PALABRAS CLAVE: diabetes monogénica, diabetes MODY, genética.

ABSTRACT:

MODY diabetes is, along with neonatal diabetes, a monogenic diabetes, due to pancreatic β- cell dysfunction. This pathology is underdiagnosed and is estimated to make up 1-2% of all diabetes cases in developed countries. It is a heterogeneous disease, with an autosomal dominant inheritance pattern, with incomplete penetrance. At least 10 different subtypes of MODY diabetes have been described, the most common being MODY 3, followed by MODY 2. Identifying a probable MODY diabetes based on family history and the characteristics and clinical course of the disease, and having a MODY mutation as the cause thereof, provides a specific diagnosis of the patient’s diabetes, which avoids the erroneous classification as type 1 DM or type 2 DM, allowing to know the probable evolution of the disease and the most appropriate treatment for that patient. In this review, through the clinical case of a patient with diabetes MODY 3, we expose the different subtypes of diabetes MODY, its clinical characteristics, the diagnostic and therapeutic approach of this pathology.

KEYWORDS: monogenic diabetes, MODY diabetes, genetic.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado   en   su   elaboración   y   no   tienen   conflictos   de   intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original  y no contiene plagio .El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han preservado las identidades de los pacientes.

METODOLOGÍA

La revisión bibliográfica de los tipos de diabetes MODY y su tratamiento surgió ante la valoración en nuestras consultas de una paciente con historia clínica compatible con diabetes MODY 3.

Para ello, se realizó una búsqueda bibliográfica en la que se revisó la literatura científica publicada en los últimos veinte años en castellano y en inglés, en  las principales bases de datos bibliográficos: PubMed, SciELO (Scientific Electronic Library Online), Cochrane, Embase, e IBECS. Se realizaron tanto búsquedas por formulario libre y básico con  lenguaje  natural como búsquedas avanzadas con palabras clave (“diabetes”, “MODY”, “monogenic”, “genetics”, “diagnosis”, “treatment” empleando operadores booleanos. De los artículos obtenidos, se seleccionaron aquellos relevantes para nuestro estudio, y todos ellos fueron analizados y revisados detenidamente a texto completo para poder redactar el presente trabajo.

CASO CLÍNICO

Mujer de 41 años de edad que es remitida a nuestra consulta para seguimiento de diabetes mellitus (DM) tipo 2.

Como antecedentes familiares destacan padre y abuelo paterno con DM tipo 2.

Natural de Perú, por lo que a su valoración en nuestras consultas no disponemos de historia concreta, salvo diagnóstico referido por la paciente de DM tipo 2 a los 28 años en su país natal, con peso al diagnóstico de 45 kg, talla 152 cm, Índice de Masa Corporal (IMC) 19.47. La paciente estuvo en tratamiento con metformina desde los 30 años de edad, con buen control glucémico según refiere.

A los 39 años de edad fue valorada por primera vez en nuestras consultas en su primer embarazo.

En dicho momento, a la exploración física presentaba un peso de 45.5 kg, talla 152 cm, índice de masa corporal(IMC) 19.47.

De las pruebas complementarias realizadas en dicho momento destacamos de la analítica lo siguiente:

• Analítica sanguínea: glucemia 129 mg/dl, HbA1c 5%, péptido-c 2.03 ng/ml, anticuerpos antiGAD negativos, hormonas tiroideas sin alteraciones, autoinmunidad tiroidea sin alteraciones.
• Analítica de orina: glucosuria +++, cetonuria
• Resto

En la semana 12 de embarazo se inició insulinoterapia, manteniendo posteriormente  la paciente buen control glucémico durante el resto de embarazo, con HbA1c en torno a 5.5%, sin presencia de hipoglucemias. El parto sucedió sin incidencias, y el neonato no presentó complicaciones.

A los seis meses postparto, presentando la paciente muy buen control glucémico, fue posible retirar la insulinoterapia, sustituyéndose por tratamiento con antidiabéticos orales: metformina y sitagliptina. Con ello, la paciente presentaba HbA1c 6.2- 6.7%.

Con todo ello, se sospechó que la paciente en vez de una DM tipo 2 presentase realmente un diabetes monogénica, por lo que se solicitó el estudio genético.

En el estudio genético los genes analizados fueron el gen de la glucokinasa (GCK) y el gen HNF1 alfa, es decir, el gen del factor de transcripción nuclear hepático 1 alfa. La afectación del primero implicaría una diabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) 2, mientras que la del segundo, implicaría una diabetes MODY 3.

El estudio genético de la paciente informaba la existencia de la variante c.382A>G(p.I128V) en el gen HNF1 alfa, en heterocigosis. Esta variante no está descrita en la literatura científica, pero el informe genético exponía que esa variante debe ser considerada como variante  de significado incierto probablemente patogénica, ya que sí existe reportada como patogénica en la literatura científica una mutación que afecta al mismo residuo de la proteína.

Por tanto, considerando que la paciente padecía una diabetes MODY 3, se añadió tratamiento con Repaglinida, con lo cual mantuvo un adecuado control de su enfermedad, sin complicaciones asociadas.

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM) es un desorden metabólico caracterizado por niveles elevados de glucosa en sangre, debido a defectos en la secreción y/o acción de la insulina.

Según la American Diabetes Association (ADA) (1), la diabetes puede clasificarse en:

• DM tipo 1: debida a una destrucción de la célula b pancreática, asociando una deficiencia de
• DM tipo 2: producida por un defecto en la secreción de la insulina en contexto de una resistencia a la insulina
• Diabetes gestacional
• Otros tipo específicos de diabtes:
  • Síndromes de diabtes monogénica (diabetes neonatal y diabetes MODY [Maturity Onset Diabetes of the Young])
  • Enfermedades del páncreas exocrino (fibrosis quística)
  • Secundarias a fármacos (corticoides, tratamiento farmacológico por virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o postrasplante).

En nuestro caso nos centraremos en la fisiopatología, clínica, diagnóstico y tratamiento de la diabetes MODY.

DEFINICIÓN Y PREVALENCIA

La diabetes MODY es, junto con la diabetes neonatal, una diabetes monogénica, debida a una disfunción de las células b pancreáticas.

Se trata de una enfermedad heterogénea, con un patrón de herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta. Se caracteriza por una alteración en la secreción de insulina, mientras que los defectos a nivel de la acción de la insulina son mínimos o nulos.

El debut en estos casos ocurre habitualmente antes de los 25 años de edad (2).

Dado que los síntomas y la evolución de esta enfermedad ocurre de forma paulatina, y que en muchas ocasiones se clasifica de forma errónea como DM tipo 1 o DM tipo 2, la prevalencia de diabetes MODY está infraestimada, aunque se calcula que constituye un 1- 2 % de todos los casos de diabetes en países desarrollados.

Sospecharemos diabetes MODY ante el siguiente escenario (3):

• Historia familiar de diabetes sin las características clásicas de la DM 2 (sin obesidad, grupo étnico de bajo riesgo, hiperglucemia en ayunas leve [100- 150 mg/dl])
• Sin signos de resistencia a la insulina en la exploración física
• Anticuerpos antipancreáticos negativos y sin HLA de riesgo para DM

SUBTIPOS DE DIABETES MODY

La diabetes MODY no es una entidad única, sino presenta gran heterogenicidad genética y clínica en cuanto a modo de presentación, gravedad del déficit insulínico, evolución  y frecuencia de complicaciones microvasculares.

Se han descrito al menos diez subtipos diferentes de diabetes MODY, siendo la más frecuente la MODY 3, seguida de la MODY 2.

Subtipo MODY 1

Se debe a una mutación en el gen que codifica para el factor nuclear del hepatocito 4 alfa (HNF4 alfa) en el cromosoma 20. Este gen participa en la regulación de la secreción de la insulina en respuesta a la glucosa, por lo que en estos enfermos se ve alterada la síntesis de insulina (4).

La presentación clínica en estos pacientes es muy similar a la de aquellos con MODY 3, pero es menos prevalente. Constituye aproximadamente un 10% de los casos de MODY. Los recién nacidos suelen presentar macrosomía. La penetrancia de este subtipo de MODY es elevada, y el debut suele darse alrededor de los 25 años. Una característica particular de estos pacientes es la presencia de cifras disminuidas de lipoproteína A1, lipoproteína A2 y HDL colesterol con cifras de LDL ligeramente elevadas (5).

En cuanto al tratamiento y evolución de la enfermedad, se comporta similar a la MODY 3: responde a sulfonilureas a dosis bajas; y progresa a insulinodependiente (5).

Subtipo MODY 2

Se debe a una mutación heterocigota que inactiva el gen que codifica para la glucoquinasa (GCK) (cromosoma 7), enzima clave en la síntesis de insulina. Es el segundo subtipo más frecuente; y el primero más frecuente en la infancia. Se estima que entre el 30 y el 50% de MODY son debidas a esta mutación. Entre el 2 y el 5% de las diabetes gestacionales se deberían en realidad a mutaciones en el gen GCK (6).

Se caracteriza por discreta hiperglucemia en ayunas entre 98 y 150 mg/dl, con hemoglobinas glicosiladas A1c (HbA1c) entre 5.8 y 7.6%; presente generalmente desde la infancia, aunque muchas veces pasa desapercibida hasta edades posteriores, y se diagnostica como hallazgo incidental en determinaciones analíticas, como en el test de sobrecarga oral de glucosa (SOG) (7).

Este subtipo presenta una progresión escasa de enfermedad, manteniéndose prácticamente estable a lo largo de los años; y asocia una prevalencia de complicaciones macro y microvasculares similar a la de la población general.

Generalmente no requiere tratamiento, salvo durante el embarazo, donde puede requerir tratamiento con insulina, sobre todo en caso de macrosomía: si el feto no hereda la mutación, es frecuente que presente macrosomía (2,6).

Subtipo MODY 3

Es debida a mutaciones en el gen que codifica el factor nuclear de transcripción hepática 1 a (HNF1a), localizado en el cromosoma 12. Es la MODY más frecuente: constituye el 30 -50% de las MODY, 1-2% de todas las DM y está presente en el 0.02 – 0.04% de la población general. Se han descrito aproximadamente 200 mutaciones en este gen, siendo la más frecuente Pro291fsinsC (8).

Se caracteriza por un daño progresivo de la función de las células b con una disminución de la síntesis de insulina, que conlleva una hiperglucemia, cuya severidad aumenta de forma progresiva con la evolución de la enfermedad; asociando finalmente una frecuencia de complicaciones crónicas similar a la que presentan los pacientes con DM 1 o DM 2. Cabe destacar que previo al diagnóstico de DM, estos pacientes suelen presentar glucosuria (9), igual que los pacientes con MODY 1, así como cifras de HDL elevadas, a diferencia de los pacientes con DM tipo 1 y DM tipo 2 (10).

La mutaciones en este gen tienen una alta penetrancia, por lo que la enfermedad se inicia generalmente en la adolescencia (la media de edad al diagnóstico es de 14 años) desarrollándose antes de los 25 años en más de un 60% de los portadores. La localización de la mutación también influye en la edad al diagnóstico: aquellos pacientes que presentan la mutación en los exones 1-6 desarrollan la enfermedad unos ocho año antes que aquellos con mutaciones localizadas en los exones 8- 10 (11).

La importancia del diagnóstico de estos sujetos radica en la posibilidad de emplear un tratamiento dirigido (en lugar del uso desde el inicio de insulinoterapia de forma incorrecta ya que se suele confundir con una DM tipo 1):

Estos pacientes se tratan inicialmente con dieta. Posteriormente requerirán antidiabéticos orales, siendo las sulfonilureas el grupo farmacológico de elección, ya que estos pacientes presentan gran sensibilidad a las mismas (a dosis bajas para evitar hipoglucemias).  Las glinidas son otra opción terapéutica en estos enfermos. Durante la gestación, y en etapas avanzadas de la enfermedad es frecuente que requieran insulinoterapia (12).

Otros subtipos MODY menos frecuentes

• MODY 4: debida a mutaciones en el factor promotor del gen de la insulina 1 (IPF1) del cromosoma 13, importante para el desarrollo embrionario de los islotes pancreáticos y para la regulación transcripcional de los genes histoespecíficos del  páncreas Representa un 1% de los casos de diabetes MODY. Los sujetos heterocigotos presentan una insulinopenia discreta, mientras que los homocigotos tienen agenesia o hipoplasia grave del páncreas.
• MODY 5: relacionada con mutaciones en el factor nuclear de transcripción hepática 1 b (HNF1b), localizado en el cromosoma 17. Representa alrededor de un 1% de las diabetes MODY. Se caracteriza por una diabetes clínicamente similar a aquella que presenta los sujetos con MODY 3, con empeoramiento progresivo, junto con la presencia de quistes y malformaciones renales, genitales y hepáticas; así como aplasia del cuerpo y la cola del páncreas.

• MODY 6: por mutación en el factor 1 de diferenciación neurogénica (NEUROD1), también denominado beta 2, localizado en el cromosoma 2. Es muy rara (< 1% de las diabetes MODY). Estas mutaciones dan lugar a diabetes moderada o grave, con un debut a una edad variable. Estos pacientes suelen asociar obesidad, hiperinsulinemia y acantosis

• Otros subtipos menos frecuentes incluso (todos ellos < 1% de los casos de MODY) son:

• MODY 7: debida a mutaciones en el gen de KLF11 (Kruppel-like factor 11). La edad de presentación es variable; puede inducir diabetes neonatal.
• MODY 8: afecta al gen Estos pacientes asocian disfunción exocrina y lipomatosis pancreática)
• MODY 9: por mutaciones en el gen
• MODY 10: debida a mutaciones en el gen INS (insulin), que codifica la hormona
• MODY 11: debida a mutaciones en el gen de BLK que afecta a la secreción de
• MODY 12: gen
• MODY 13: gen KCNJ11 (3).

Además, existe un 11% de familias con DM monogénica asociada a defectos en la célula b en las que no se identifica ninguna mutación responsable. Estos casos se denominan MODY-X.

DIAGNÓSTICO

Como veíamos previamente, el diagnóstico de diabetes MODY debe sospecharse el niños o adultos jóvenes con hiperglucemia leve en ayunas (100 – 150 mg/dl) y HbA1c entre 5.8 y 7.6%, que presenten una historia familiar de diabetes, no obesos, sin otras características del síndrome metabólico, con autoinmunidad negativa, sin cetosis, con evidencia de producción endógena de insulina (péptido-c detectable) y no insulinodependiente o con bajos requerimientos de insulina (13).

Por tanto, inicialmente en el estudio de estos pacientes se deben incluir, con al debut de cualquier diabetes, los siguientes datos:

• Historia familiar de diabetes
• Edad al diagnóstico
• Exploración física: IMC, signos de resistencia a la insulina
• Glucemia en ayunas, HbA1c (+/- sobrecarga oral de glucosa al diagnóstico) al diagnóstico y su evolución.
• Péptido-c al diagnóstico
• Autoinmunidad antipancreática
• Requerimientos de insulina

En 2012, Shields et al. (14) publicaron un algoritmo para calcular, en pacientes diagnosticados de diabetes antes de los 35 años, el valor predictivo positivo de presentar una diabetes MODY frente a una DM tipo 1 o tipo 2; y por tanto identifica a aquellos sujetos en los que sería conveniente continuar el estudio de la misma. Esta herramienta está disponible de forma online en www.diabetesgenes.org, e incluye gran parte de los datos precisados en el párrafo anterior. Sin embargo, todavía precisa ser evaluada en diferentes poblaciones.

El estudio genético juega un papel fundamental en el diagnóstico de los pacientes con diabetes MODY, no sólo al confirmar el diagnóstico de MODY en el paciente, sino también al realizar un cribado familiar e identificar otros familiares de primer grado con probabilidad de presentar una diabetes MODY, asegurando así un diagnóstico precoz de la misma.

El diagnóstico molecular y genético incluye una amplia variedad de técnicas, entre ellas la secuenciación de ADN. Sin embargo, dado que se trata de un diagnóstico complejo y de elevado coste, en los últimos años ha surgido el interés por encontrar otros marcadores que puedan emplearse para el diagnóstico:

Entre ellos, destacamos el empleo de las cifras de PCR ultrasensible en los pacientes con mutaciones del gen que codifica para HNF1a, significativamente más bajas que  las presentadas en sujetos con otros tipos de diabetes como puede ser la DM tipo 2 (sensibilidad 80%, especificidad 70%) (15).

IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO DE DIABETES MODY

A pesar de que estos tipos de diabetes MODY no tiene una prevalencia elevada, la importancia de realizar un diagnóstico de los mismos es fundamental.

Identificar una probable diabetes MODY en función de la historia familiar y las características y curso clínico de la enfermedad, y disponer de una mutación MODY como causa de la misma, proporciona un diagnóstico específico de la diabetes del paciente, que evita la clasificación de forma errónea como DM tipo 1 o DM tipo 2, permitiendo conocer la probable evolución de la enfermedad y el tratamiento más adecuado para dicho paciente. Por ejemplo, mientras que los pacientes con MODY 2 rara vez requerirán tratamiento ni presentarán complicaciones asociadas, los pacientes con MODY 1 y MODY 3 son subsidiarios inicialmente de tratamiento con sulfonilureas o glinidas, pero precisaran en etapas avanzadas probablemente insulinoterapia; así como una prevención adecuada de complicaciones asociadas.

Así mismo, el conocimiento de la existencia de esta enfermedad en un sujeto permite realizar una adecuado diagnóstico precoz en sus familiares de primer grado.

CONCLUSIONES

• La diabetes MODY la componen en realidad un grupo heterogéneo de subtipos de esta enfermedad, con un espectro amplio de mutaciones genéticas, una clínica y evolución de la enfermedad
• Se debe sospechar una diabetes MODY en sujetos con: historia familiar de diabetes, hiperglucemia leve en ayunas, HbA1c levemente elevada, resultado en  SOG levemente superior a la normalidad, sin signos de resistencia a la insulina, autoinmunidad negativa y ausencia de HLA de riesgo para
• El diagnóstico de diabetes MODY es fundamental para conocer la probable evolución de la enfermedad y establecer un tratamiento específico para el paciente: MODY 2 raramente requerirá tratamiento; MODY 1 y 3 responden adecuadamente al tratamiento con sulfonilureas (y a glinidas), y en etapas avanzadas pueden precisar
• Son necesarios todavía estudios futuros a nivel de diagnóstico genético y molecular de diabetes MODY, dado que en un porcentaje elevado de casos compatibles con diabetes MODY no logra encontrarse mutación patogénica conocida.

BIBLIOGRAFÍA:

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2. Estalella I, Rica I, De Nanclares GP, Bilbao JR, Vazquez JA, San Pedro JI, et al. Mutations in GCK and HNF-1α explain the majority of cases with clinical diagnosis of MODY in Clin Endocrinol. 2007;67(4):538–46.

3. Jang KM. Maturity-onset diabetes of the young: update and perspectives on diagnosis and treatment. Yeungnam Univ J 2020;37: 13–21.

4. Stoffel M, Duncan SA. The maturity-onset diabetes of the young (MODY1) transcription factor HNF4alpha regulates expression of genes required for glucose transport and Proc Natl Acad Sci USA.1997;94:13209–14.
5. Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ, Johansen A, Castleden HA, Lumb PJ, et Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia. 2005; 48:878–85.

6. Osbak KK, Colclough K, Saint-Martin C, Beer NL, Bel- lanne-Chantelot C, Ellard S, et Update on mutations in glucokinase (GCK), which cause maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat. 2009;30:1512–26.

7. Codner E, Rocha A, Deng L, Martinez-Aguayo A, Godoy C, Mericq V, et al. Mild fasting hyperglycemia in children: high rate of glucokinase mutations and some risk of developing type 1 diabetes mellitus. Pediatr 2009;10:382–8.

8. Colclough K, Bellanne-Chantelot C, Saint-Martin C, Flanagan SE, Ellard S. Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha and 4 alpha in maturi- ty-onset diabetes of the young and hyperinsulinemic hypogly- cemia. Hum 2013;34:669–85.

9. Pontoglio M, Prie D, Cheret C, Doyen A, Leroy C, Froguel P, et al. HNF1alpha controls renal glucose reabsorption in mouse and man. EMBO 2000;1:359–65.

10. Steele AM, Shields BM, Shepherd M, Ellard S, Hattersley AT, Pearson ER. Increased all-cause and cardiovascular mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A Diabet Med. 2010;27:157–61.

11. Shepherd M, Ellis I, Ahmad AM, Todd PJ, Bowen-Jones D, Mannion G,  et  Predictive genetic testing in maturity-onset diabetes of the young (MODY). Diabet Med. 2001;18:417–21.
12. Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ, Johansen A, Castleden HA, Lumb PJ, et Molecular genetics and phenotypic characteris- tics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mu- tations in a large European collection. Diabetologia. 2005; 48:878–85.
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14. Shields BM, McDonald TJ, Ellard S, Campbell MJ, Hyde C, Hattersley The development and validation of a clinical pre- diction model to determine the probability of MODY in pa- tients with young-onset diabetes. Diabetologia. 2012;55:1265– 72.

15. Reiner AP, Barber MJ, Guan Y, Ridker PM, Lange LA, Chasman DI, et Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepato- cyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive pro- tein. Am J Hum Genet.2008;82:1193–201.