Farmacovigilancia de los medicamentos biológicos en la edad pediátrica y la adolescencia

Autora principal: Julia López de la Cruz

Vol. XIX; nº 17; 691

Pharmacovigilance of biological drugs in pediatric and adolescent populations

Fecha de recepción: 12/07/2024

Fecha de aceptación: 29/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 691

Autores: López de la Cruz Julia; Aso Gonzalvo María Concepción; Martí Pi María; Sanz Valero Eugenia; Larrosa Moles, Marcos, Dionisio Cheli Gracia, Paulina Montserrath Almeida Zurita

Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, ESPAÑA.

INTRODUCCIÓN: Los fármacos biológicos son aquellos medicamentos cuyo principio activo es extraído de una fuente biológica y son usados para multitud de patologías durante la infancia y la adolescencia. Los niños pueden tener diferentes farmacocinéticas y farmacodinámicas a las de los adultos y, por lo tanto, pueden presentar una vulnerabilidad particular en las reacciones adversas. La farmacovigilancia se encarga de recoger y procesar la información referente a reacciones adversas. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio descriptivo, sobre las notificaciones espontáneas de reacciones adversas graves incluidas en FEDRA® 3.0 en los últimos 10 años (desde el 1 de enero de 2009 al 31 de diciembre de 2018) durante la edad pediátrica y la adolescencia en el cual los fármacos sospechosos o sospechosos por interacción fueron los biológicos. RESULTADOS: Las vacunas antidiftérica y frente al neumococo, meningoco y papilomavirus son los fármacos biológicos que más reacciones adversas graves producen durante la edad pediátrica y la adolescencia. Debido a que las vacunas biológicas son el grupo más implicado, los médicos de Atención Primaria son los principales notificadores de las reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas eran conocidas y por lo tanto evitables lo que refleja una carencia de información acerca del uso de biológicos durante la edad pediátrica y la adolescencia por parte del personal sanitario. Algunos interferones, fármacos anti-TNF, pueden provocar casos mortales de necrolísis epidérmica tóxica en sujetos predispuestos (HLA-DQB1*0201). La reacción adversa más frecuente de los biológicos en la infancia fue la pirexia, evento adverso muy frecuente para cualquier tipo de fármaco en esta edad. Las reacciones de hipersensibilidad son un evento adverso a tener en cuenta puesto que su estructura química está formada principalmente por proteínas y glicoproteínas que fomentan la inmunogenicidad.

Palabras clave: Biológicos; Pediatría; Adolescencia; Farmacovigilancia; Vacunas; Reacciones Adversas a medicamentos

INTRODUCTION: Biological drugs are medications whose active ingredient is extracted from a biological source and are used for a multitude of conditions during childhood and adolescence. Children can have different pharmacokinetics and pharmacodynamics compared to adults and, therefore, may present a particular vulnerability to adverse reactions. Pharmacovigilance is responsible for collecting and processing information regarding adverse reactions. MATERIAL AND METHODS: A descriptive study was conducted on spontaneous reports of serious adverse reactions included in FEDRA® 3.0 over the past 10 years (from January 1, 2009, to December 31, 2018) during childhood and adolescence in which the suspect or interaction-suspect drugs were biologicals. RESULTS: Diphtheria, pneumococcal, meningococcal, and human papillomavirus vaccines are the biological drugs that produce the most serious adverse reactions during childhood and adolescence. Since biological vaccines are the most implicated group, primary care physicians are the main reporters of adverse reactions. Most adverse reactions were known and therefore avoidable, reflecting a lack of information about the use of biologicals during childhood and adolescence among healthcare personnel. Some interferons and anti-TNF drugs can cause fatal cases of toxic epidermal necrolysis in predisposed individuals (HLA-DQB1*0201). The most frequent adverse reaction to biologicals in childhood was pyrexia, a very common adverse event for any type of drug at this age. Hypersensitivity reactions are an adverse event to consider since their chemical structure is mainly composed of proteins and glycoproteins that promote immunogenicity.

Keywords: Biologics; Pediatrics; Adolescence; Pharmacovigilance; Vaccines; Adverse Drug Reactions

Declaración buenas prácticas: Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

ARTÍCULO CIENTFICO. DESCRIPTIVO

INTRODUCCIÓN

BIOLÓGICOS y BIOSIMILARES

Legalmente, según la (Directiva 2001/83/CE) de ensayos clínicos, los fármacos biológicos quedan definidos como aquellos productos cuyo principio activo se produce o se extrae de una fuente biológica y que necesitan, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos fisicoquímicos y biológicos junto con el proceso de producción y su control (1).

Poco a poco sin que en la sociedad fuéramos conscientes estos fármacos se han ido imponiendo en nuestro Sistema de Salud y en la actualidad, aproximadamente el 10% de todos los principios activos comercializados en España (alrededor de 200) son biológicos.

De esta forma la Agencia Española del Medicamento y Productos sanitarios (AEMPS) en los últimos 10 años ha aceptado nuevas indicaciones de fármacos biológicos en la población pediátrica y la adolescencia que exclusivamente se utilizaban en adultos. Éste es el caso del Adalimumab o el Everolimus, empleado antiguamente exclusivamente en adultos el cuál en la actualidad ya sirve para el tratamiento de astrocitomas subependimarios de células gigantes en niños o el Raltegravir para el tratamiento del VIH en población pediátrica (2).

Sin embargo, en muchas ocasiones se desconocen sus posibles reacciones adversas y sus indicaciones ya que el número de ensayos clínicos con biológicos es inferior al de los fármacos con síntesis química. Esto es debido, a que los ensayos con biológicos se realizan predominantemente para enfermedades con una menor prevalencia, lo que dificulta el reclutamiento de pacientes para ensayos clínicos. Este problema de escasez en investigación clinica todavía resulta más importante en la edad pediátrica y la adolescencia.

Uno de los aspectos a tener en cuenta cuando se habla de biológicos es su diferencia con los fármacos biosimilares. De acuerdo con la definición de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), un biosimilar es un fármaco biológico que contiene una versión del principio activo de un medicamento biológico, previamente autorizado en el área económica europea, cuya patente ha expirado. El biosimilar posee un grado de variabilidad natural por lo que su similitud con el producto de referencia debe ser establecida mediante un exhaustivo ejercicio de comparabilidad de las características de calidad, actividad biológica, seguridad y eficacia. En cualquier caso, debe quedar claro que los medicamentos biosimilares no son equiparables a los medicamentos genéricos ya que estos tienen una estructura mucho más simple y se consideran idénticos a sus medicamentos de referencia (3).

Los fármacos biológicos presentan una serie de características particulares respecto a los fármacos clásicos obtenidos por síntesis química lo que les confiere una serie de propiedades características. En concreto, los fármacos biológicos presentan una estructura química compleja (casi siempre una proteína) y un tamaño mucho mayor (20.000-600.000 vs 200-3000 Dalton). Asimismo, su biodisponibilidad por via oral (VO) es prácticamente nula, por lo que las vías de administración más habituales son intramuscular (IM), subcutánea (SC) o intravenosa (IV). Sin embargo, uno de los aspectos clínicos más relevantes es su elevada inmunogenicidad; los biológicos pueden desencadenar la formación de anticuerpos neutralizantes que conllevan una disminución de la actividad farmacológica (4). Asimismo, debido a su estructura química (proteica o glicoproteína) favorecen el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad (shock, urticaria…). Por otro lado, otro de los problemas que presentan los biológicos es su capacidad de modulación de la respuesta inmune la cual posee un enorme potencial de generación de reacciones adversas a medicamentos (RAM).

FALTA DE INVESTIGACIÓN: UN PROBLEMA PARA OBTENER DOSIS EFECTIVAS Y SEGURAS EN PEDIATRÍA Y ADOLESCENCIA.

Un estudio realizado en 2007 mostró que el número de ensayos controlados aleatorios en adultos publicados en cinco revistas de medicina general de alto impacto casi se ha duplicado a lo largo de 20 años, mientras que el número de ensayos de pediatría no aumentó. A pesar de que aproximadamente el 27% de la población mundial son niños, los ensayos pediátricos constituyen solo el 16,7% del total de ensayos registrados en el portal de la Organización Mundial de la Salud (6).

En muchos de los medicamentos disponibles para la pediatría, razones éticas y legales explican la falta de ensayos clínicos, pero también existen razones económicas, ya que la población infantil implica una cuota de mercado pequeña (7).

Por otro lado, otro de los grandes problemas a la hora de realizar ensayos clínicos (EECC) en pediatría y adolescencia es la distinta farmacocinética y farmacodinamia que tienen estos grupos de edad. Los niños conforman una población única, no son un grupo homogéneo, ya que estas mismas características son muy diferentes en distintos tramos de la edad pediátrica. Asimismo, los adolescentes no deberían ser considerados adultos a la hora de administrar fármacos biológicos puesto que presentan diferencias significativas respecto a ellos y es por esta razón que se ha decidido incluir a este grupo de edad en el estudio, pues, muchos de ellos sino quedarían en el limbo.

A modo de resumen algunos de los aspectos básicos a tener en cuenta son:

En cuanto a la absorción oral: Cambios en el pH intraluminal gástrico, un vaciamiento gástrico más lento y la inmadurez hepática.
La absorción por piel es mayor lo que puede ser explicado por la presencia de un estrato corneo más delgado y por el mayor grado de difusión cutánea e hidratación de la epidermis
En el proceso de distribución, existen cambios edad-dependientes en la composición corporal. Por ejemplo, la fracción de agua corporal total es muy alta en el feto y se va reduciendo a partir del nacimiento, en paralelo al aumento del porcentaje de grasa corporal. Asimismo, la unión a proteínas se encuentra reducida, lo que podría traducirse en un aumento de los volúmenes de distribución de los medicamentos con alta unión a proteínas
También existen modificaciones a nivel del metabolismo. La capacidad de los citocromos
Finalmente, los cambios en la excreción también son significativos en la edad pediátrica. La tasa de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal son más bajos en el recién nacido y alcanzan los valores del adulto entre los 6 meses y el año de vida.

USO FUERA DE INDICACIÓN EN PEDIATRIA Y ADOLESCENCIA

Esta falta de ensayos clínicos rigurosos provoca un cierto desconocimiento en el manejo de los medicamentos en la edad pediátrica y la adolescencia por parte del personal sanitario y no sanitario, favoreciendo el uso fuera de indicación (´´off labbel« en inglés) de los mismos el cuál es un gran responsable del elevado número de RAM en niños.

Un estudio reciente del 2017 realizado en la unidad de cuidados intensivos pediátricos del Hospital Niño Jesús en Madrid, reveló que hasta el 53,4% de los medicamentos prescritos se encontraban fuera de indicación. Asimismo, un metaanálisis realizado por Impicciatore y cols. en 2001 determinó una incidencia de RAM en pacientes pediátricos hospitalizados de 9.5%, mientras que Aagaard y cols. en 2010 encontraron una prevalencia promedio de 24.0%. Asimismo, Smyth y cols. en 2012 encontraron una tasa de incidencia entre 0.6 y 16.8%. Estos datos revelan que las RAM son un problema habitual en la pediatría y refuerzan la idea de que la farmacovigilancia pediátrica es un tema pendiente (9) (10) (11).

Sin embargo, en las últimas décadas se han introducido cambios legislativos para favorecer la investigación de medicamentos en niños. Por ejemplo en Estados Unidos (EEUU), la Food and Drug Administration (FDA) en 1997 realizó una modificación en sus bases por la cual se premiaba a los laboratorios con la prolongación de la patente si promovían ensayos en población pediátrica (6). Por otro lado, centrándonos ya en Europa, destaca el reglamento pediátrico que se creó en 2007 cuyo principal objetivo era ‘’mejorar la salud de los niños en Europa y facilitar la disponibilidad de los medicamentos para niños de 0-17 años’. Diez años después, en 2017, la Comisión Europea publicó un informe sobre la aplicación de este reglamento que mostró que, durante ese periodo, se habían autorizado 238 nuevos medicamentos, 39 nuevas formas farmacéuticas y el número de indicaciones nuevas se había duplicado (12).

FARMACOGENOMICA

Otro de los problemas encontrados en el estudio de las RAM de los biológicos en la edad pediátrica y la adolescencia es la escasez de información que existe acerca de la influencia de los genotipos en la acción de estos fármacos. La incorporación de farmacogenómica en los diseños de ensayos clínicos junto a la farmacocinética y la farmacodinamia podría reducir la cantidad de ensayos pediátricos que no muestran eficacia y también podría permitir reducciones en el tamaño de las muestras, lo cual es un problema ya comentado en los estudios pediátricos (13).

En la actualidad ya se han descubierto algunos fármacos cuya acción se encuentra influida por modificaciones genéticas. Es el caso del Tacrolimus; los heterocigotos (CYP3A5 * 1 / * 3) mostraron una concentración sanguínea del fármaco más baja en comparación con los homocigotos (CYP3A5 * 3 / * 3) (14).

O el caso del metotrexato, donde se observó que aquellos individuos con genotipo metilentetrahidrofolato reductasa MTHFR c.677TT tenían una menor incidencia de toxicidad temprana, mientras que los genotipos MTHFR c.1298A> C no se asociaron con la toxicidad por metotrexato (15).

JUSTIFICACIÓN DEL PRESENTE PROYECTO.

Los medicamentos biológicos cada vez son más empleados y suponen ya un 10% del total de principios activos administrados en España. Estos fármacos, debido a su elevada inmunogenicidad y efectos sobre el sistema inmune son susceptibles de producir reacciones adversas graves.

Por otro lado, dos grupos en riesgo de sufrir estas RAM son la población pediatrica y la adolescencia debido a varias razones: la falta de ensayos clínicos que existen en estas edades, el abundante uso fuera de indicación de los medicamentos y sus diferencias farmacocinéticas y farmacodinamias respecto a los adultos lo que muchas veces no se tiene en cuenta a la hora de prescribir medicamentos.

Además, no se ha encontrado ningún estudio de revisión acerca de las reacciones adversas graves a medicamentos biológicos durante la edad pediátrica y la adolescencia.

Por todo ello, se decide estudiar las notificaciones espontáneas de reacciones adversas a medicamentos biológicos en la edad pediátrica y la adolescencia en España

OBJETIVO.

Estudio de las reacciones adversas graves a medicamentos biológicos en la edad pediátrica y la adolescencia en España durante los últimos 10 años.

MATERIAL Y MÉTODO.

ANÁLISIS DESCRIPTIVO.

Se realizó un estudio descriptivo, sobre las notificaciones espontáneas de reacciones adversas graves incluidas en FEDRA® 3.0 en los últimos 10 años (desde el 1 de enero de 2009 al 31 de diciembre de 2018) durante la edad pediátrica y la adolescencia en el cual los fármacos sospechosos o sospechosos por interacción fueron los biológicos.

En primer lugar, se solicitó permiso al Centro de farmacovigilancia de Aragón (CFVA) para acceder a los datos de la base de datos FEDRA^® 3.0 por parte de alguien ajeno al SEFV-H.

El CFVA, siguiendo el procedimiento existente al efecto, comunicó al resto de centros autonómicos la utilización de datos de FEDRA^® 3.0 por parte de una persona ajena al sistema para la realización de este proyecto. Posteriormente, estos centros dieron su conformidad para la utilización de los datos con fines de investigación.

Para el estudio de los datos contenidos en las notificaciones se realizó un análisis de estadística descriptiva para cada variable, utilizando el programa estadístico IBM SPSS Statistics 20. Las variables estudiadas fueron, de entre todas las variables disponibles en las notificaciones, las siguientes:

Datos generales de la notificación: número de notificación, fecha de notificación, información adicional.
Información sobre el paciente: sexo, edad, grupo de edad, peso, altura, antecedentes médicos y antecedentes farmacológicos relevantes.
1. Recién nacido de 0-1 mes
2. Lactante de 1mes-1,9 años
3. Niño de 2-11 años
4. Adolescente de 12-18 años
Información de la fuente primaria: origen (intrahospitalario, extrahospitalario), profesión (médico, farmacéutico, profesional sanitario no especificado, enfermero, usuario). -hasta el año 2018 la categoría de enfermería estaba incluida en profesional sanitario no especificado-.
Información sobre fármaco/s: código nacional, nombre de la especialidad, principio activo, si es sospechoso o no, clasificación ATC, fecha de inicio y fecha fin de su uso, latencia, indicación terapéutica, dosis intervalo, frecuencia, vía administración, conocimiento previo, secuencia temporal, efecto de su retirada y reexposición.
Información de la/s RAM: término preferente (PT), términos de nivel alto (HLT), órgano afectado, fecha de inicio, fecha fin, duración, gravedad, desenlace y tratamiento de la RAM.
Observaciones: narración del caso (sección en la que el notificador da más detalles acerca del suceso) y comentarios del SEFV-H.

RESULTADOS

NOTIFICACIONES REGISTRADAS DEL GRUPO FARMACOLÓGICO BIOLOGICOS

Durante el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2009 al 31 de diciembre de 2018, se registraron en la base de datos del SEFV-H (FEDRA ®3.0) un total de 1428 notificaciones diferentes de efectos adversos graves durante la edad pediátrica y la adolescencia sospechosos de ser causados directamente por el grupo biológicos o por interacción de alguno de estos fármacos con otros cuya administración fue concomitante. Asimismo, durante el mismo periodo y en los mismos grupos de edad se registraron un total de 3511 notificaciones de RAM graves a fármacos, lo que supone que en un 40,67% de las RAM graves a medicamentos durante la edad pediátrica y la adolescencia los biológicos fueron los fármacos sospechosos.

ANALISIS DESCRIPTIVO

DATOS GENERALES SOBRE LOS PACIENTES

El total de notificaciones correspondieron a 1428 pacientes en tratamiento con fármacos biológicos, bien de manera exclusiva o concomitante con otros fármacos. Del total, 814 pacientes fueron mujeres (57%) siendo los 604 restantes, hombres (42,3%). Asimismo, en un 0,70% no se logró registrar el sexo (Gráfico 1).

En cuanto a la edad, la edad media fue de 6 años y 3 meses siendo la mediana 5 años y la moda 14 años. La edad como es una variable cuantitativa continua siguió una distribución normal con una desviación típica estándar de ± 5,77 años. La edad mínima en la que se registraron RAM fue, en la primera hora de vida (existiendo 2 casos) y un máximo a los 17 años. (Gráfico 2).

Asimismo, del total de pacientes, 0,6% fueron recién nacidos, un 38,9% lactantes, un 29,4% niños y finalmente un 31,1% adolescentes (Gráfico 3).

La edad de inicio de reacciones adversas en nuestro tamaño muestral fue de 91 casos (6,51%) en recién nacidos, 494 casos (35,36%) en lactantes, 375 casos (26,84%) en niños y finalmente 437 casos (31,28%) durante la adolescencia. En 19 casos, no se logró encontrar la edad de inicio de reacción (Gráfico 4).

En las notificaciones aparecen varias reacciones adversas en las primeras horas de vida. Como resulta inusual que un recién nacido reciba tratamiento con biológicos, analizamos individualmente cada caso.

Se encontró un caso en la primera hora de vida, producido por el antígeno de la hepatitis B administrado de forma profiláctica al niño el cual causó apnea, dificultad respiratoria y enrojecimiento.

Un caso donde se administró heparina sódica como tratamiento de una trombosis venosa en las primeras 4 horas de vida. La reacción adversa producida fue un Síndrome de Kounis. Analizando el caso, se encontró un test de transformación linfocitaria positivo a heparina en ese mismo paciente.

Asimismo, en 5 ocasiones los fármacos biológicos se consideraron responsables de defectos congénitos, quedando descartados 3 de ellos tras revisar el análisis cualitativo del caso, realizado por el técnico en farmacovigilancia, que demuestra la falta de implicación del medicamento biológico en la producción del defecto congénito. Los dos casos en los que el medicamento biológico sí parece responsable del defecto congénito se refieren_

En un caso a defectos del tabique auricular e hipoplasia de aorta donde el fármaco responsable fue el Trastuzumab
En otro caso, una sindactilia tras la administración transplacentaria de Natalizumab.

DATOS GENERALES DE LAS NOTIFICACIONES Y SUS FUENTES PRIMARIAS

El volumen de notificaciones realizadas por los médicos fue de 1093 (66,8%) mientras que las del personal sanitario no especificado fue de 366 (22,4%). Asimismo, en 110 notificaciones (6,7%) fueron los farmacéuticos los responsables de realizarlas y 42 casos (2,6%) los propios usuarios. En 24 ocasiones (1,5%) fue el personal de enfermería quién lo notificó. Cabe destacar que en 2 casos la procedencia fue desconocida (Gráfico 5).

En cuanto a la procedencia de las notificaciones, 64,9% fueron de tipo extrahospitalario, mientras que el 28,2% procedían de un nivel intrahospitalario, siendo desconocida la procedencia hasta en un 6,8% de las notificaciones (Gráfico 6).

En la Tabla I se muestran desglosados los datos correspondientes tanto al origen profesional como a su procedencia intra o extrahospitalaria.

Las categorías de gravedad, no excluyentes entre sí, fueron las observadas en la Tabla II.

Por lo que respecta al desenlace de las notificaciones en 2097 casos (61,7%) los pacientes quedaron recuperados, 339 (10%) en recuperación, 324 (9,5%) no se resolvieron, en 44 (1,3%) se recuperaron, pero quedaron secuelas y 27 (0,8%) fueron mortales. En 568 (16,7%) no se consiguió saber el desenlace (Gráfico 7).

Al analizar la gravedad de las notificaciones, nos encontramos que en 13 casos el resultado fue la muerte del paciente. Debido a la relevancia del desenlace se analizaron individualmente, quedando descartados 10 de ellos tras revisar el análisis cualitativo del caso, realizado por el técnico en farmacovigilancia, que demuestra la falta de implicación del medicamento biológico en la muerte del paciente. Los tres casos en los que el medicamento biológico sí parece responsable de la muerte son:

Un caso donde se registró que tras el tratamiento de una artritis idiopática juvenil con Anakinra en un niño de 10 años se produjo una infección respiratoria por micoplasma que causó el fallecimiento del paciente.

otro caso donde se registró la muerte por enfermedad linfoproliferativa post-trasplante de una niña de 5 años en tratamiento frente a rechazo de trasplante de médula ósea con timoglobulina.

y otro caso notificado los fármacos sospechosos por interacción fueron la heparina y el ácido acetilsalicílico, indicados para el tratamiento de una trombosis arterial en un lactante de 1 mes de vida con una cardiopatía congénita de base, debida a la cual se produjo una coagulopatía que causó la muerte tras 9 días de ingreso.

DATOS SOBRE LOS FÁRMACOS CONTENIDOS EN LAS NOTIFICACIONES.

Del total de notificaciones se registraron 2103 fármacos, conteniendo cada notificación al menos un fármaco biológico. Todos los fármacos analizados se consideraron sospechosos de producir las RAM. Éstos, fueron clasificados, bien por considerarse propiamente sospechosos (2070 fármacos), bien por considerarse sospechosos de producir la RAM por interacción con otros fármacos presentes en la misma notificación (9 fármacos). Éstos últimos se analizaron detalladamente:

Se encontró una interacción con el Montelukast con la vacuna de la gripe y salbutamol, consistente en una convulsión afebril.

Se registró una notificación la cual resultó mortal para el paciente (ya mencionada en el análisis de las reacciones mortales) donde los fármacos sospechosos de interacción eran el ácido acetilsalicílico y la heparina sódica. Ambos fueron sospechosos de ocasionar un cuadro de coagulopatía y anemia.

Otros fármacos sospechosos de interacción fueron las vacunas frente al neumococo y la vacuna triple vírica que ocasionaron un cuadro de fiebre, cefalea, vómito explosivo y rigidez de nuca.

Se registró otra interacción entre el Adalimumab y el Metotrexato que ocasionó una otitis media aguda.

Asimismo, cabe destacar que en el 93,68% de los fármacos se conocía el lote de procedencia, sin embargo, en 133 ocasiones (6,32%) este dato se desconocía.

En cuanto a las indicaciones en un 61,96% los biológicos se administraron como vacunación y profilaxis de las infecciones, en un 2,7% para enfermedades reumatológicas (principalmente artritis idiopática juvenil), un 2,3% en inmunodeficiencias y hematología, un 1,95% en neoplasias, donde destaca su uso en linfomas y leucemias con un total de 31 casos, un 1,5% para el aparato respiratorio (principalmente para el tratamiento del asma infantil), un 1,46% para el aparato digestivo (principalmente en la enfermedad de Crohn), un 0,97% para el sistema nervioso, un 0,71% en trasplantes (la gran mayoría para trasplantes de médula ósea) y un 0,57% en enfermedades endocrinas. El menor número de indicaciones fue para dermatología (0,35%), sistema genitourinario (0,22%), sistema cardiovascular (0,18%) y otros (0,18%). Asimismo, hasta en 4 ocasiones quedó registrada que la indicación del fármaco había sido incorrecta y que en 560 casos (24,77%) la indicación fue desconocida (Gráfico 8).

La vía de administración más frecuente fue la intramuscular en un 44,7%, seguida de la vía intravenosa con un 7,2%, la vía subcutánea (7,3%) y la vía oral con un 6,3%. Las vías menos utilizadas fueron la intradérmica (0,5%), intratecal (0,1%), respiratoria (0,3%) y la intraocular en tan solo 1 caso. Hasta en el 33,5% de los casos fue desconocida (Gráfico 9).

Asimismo, teniendo en cuenta la clasificación de los principios activos por grupos de clasificación anatómico-terapéutica (ATC), de los 2103 principios activos en un 93,72% los biológicos responsables fueron o bien antiinfecciosos o bien inmunomoduladores y antineoplásicos. El resto de los fármacos quedaron distribuidos en los 12 grupos restantes por lo que su representación en nuestro análisis fue anecdótica.

Los más notificados fueron los del grupo J, correspondientes a antiinfecciosos (86,92%) siendo las vacunas (grupo J07) y, en concreto las vacunas del papilomavirus (J07BM), el meningococo (J07AH), antidiftérica (J07AF) y el neumococo (J07AL) los fármacos más notificados. En segundo lugar, se encuentra el grupo L, correspondiente a antineoplásicos e inmunomoduladores con un 6,8% (Tabla III).

Fuera de los antiinfecciosos, los fármacos más frecuentes fueron el rituximab que produjo en dos ocasiones neutropenia febril y en otras dos ocasiones hipogammaglobulinemia así como un caso tanto de insuficiencia cardiaca, urticaria, herpes zóster e infección por poliomavirus. Otro fármaco relevante fue el infiliximab que causó en un caso polineuropatía, en otro enfermedad de Hodking y en otro disnea. Otros fármacos anti-TNF como el Adalimumab o el Etarnecept también resultaron sospechosos en un número nada desdeñable de casos.

DATOS SOBRE LAS RAM CONTENIDAS EN LAS NOTIFICACIONES

De las 1428 notificaciones se encontraron 3399 RAM registradas. Los resultados demostraron que el órgano más frecuentemente afectado fue el SNC en el 27% de las ocasiones, seguido en segundo y tercer lugar por los trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 23,1% y los trastornos de la piel y tejido subcutáneo en un 7,9%. Asimismo, los menos frecuentes fueron circunstancias sociales, trastornos congénitos, familiares y genéticos y sistema endocrino, todas ellas con un 0,1%.

En cuanto a las HLT las RAM más frecuentes fueron los trastornos febriles en un 7%, las alteraciones del nivel de consciencia con u n 6,1%, las reacciones en la zona de vacunación 5,8% y las crisis y trastornos convulsivos con un 4,44%. Los menos frecuentes correspondieron a alteraciones estructurales, depósito y degeneración de la coroides y el cuerpo vítreo, acné y alteraciones del estado de ánimo con síntomas maniacos.

Finalmente, en relación a las PTs lo más frecuente fue la pirexia (6,97%), el síncope (3,88%), la cefalea (2,91%), las convulsiones (2,53%) y los vómitos (1,97%). La encefalitis, mielitis y neuritis óptica también fueron destacadas.

El total de PT’s se encuentra detallado en el anexo II.

DISCUSIÓN.

En el periodo comprendido entre el año 2009 y el 2018 se registraron en España 1428 notificaciones de reacciones adversas graves en la edad pediátrica y la adolescencia donde los principales responsables fueron los medicamentos biológicos. Cabe reseñar que estos fármacos fueron responsables de hasta casi el 41% del total de reacciones adversas graves durante ese mismo periodo y mismos grupos de edad a pesar de que los biologicos constituyen hoy en día una mínima parte de todos los fármacos empleados en la práctica clínica. Esta tasa de reacciones adversas graves podría ser debida a que exista una mayor notificación de los biológicos con respecto al resto de fármacos al ser éstos, medicamentos más novedosos. Sin embargo, debido al problema de la infranotificación esta tasa de reacciones adversas podría ser incluso superior.

Los biológicos están en creciente auge y se están empleando para multitud de patologías y para la profilaxis de infecciones. Es precisamente esta última indicación donde más reacciones adversas se notifican, en concreto, las vacunas del meningococo, neumococo y papilomavirus. Sin embargo, pese a la gran cantidad de vacunas que se aplican durante la edad pediátrica y siendo que las reacciones adversas de tipo grave son a las que menos afecta la infranotificación, el número de notificaciones parece escaso. Esto puede ser debido a que uno de los mayores problemas que presenta el sistema de notificación espontánea es éste, el de la infranotificación. Entre las distintas causas que pueden contribuir a que no se notifiquen más que el 10% de las reacciones adversas están: la falta de tiempo, el desconocimiento de los sistemas de notificación espontánea, los intereses económicos o la falta de comunicación entre los distintos niveles asistenciales (16). Sin embargo cabe destacar que en el caso de la edad pediátrica el porcentaje de notificación de RAM es algo superior (13,4%) lo que podría deberse a una mayor vigilancia por parte del personal sanitario debido a la vulnerabilidad que existe en estos grupos de edad (17).

Asimismo, en relación al origen de las notificaciones, se observa un claro predominio extrahospitalario. Debido a que en el estudio se han recogido únicamente las reacciones graves, este dato resulta llamativo. Sin embargo, analizando los fármacos biológicos sospechosos de producir las reacciones adversas, el grupo predominante fueron las vacunas, las cuales se administran en su mayoría en los centros no hospitalarios. Este dato podría justificar que fueran los Centros de Salud los principales notificadores.

Sin embargo, la infranotificación encontrada en el medio hospitalario puede repercutir en la salud del paciente ya que muchos de estos fármacos biológicos son de nueva indicación en estas edades y puede generar que el médico de Atención Primaria, responsable del posterior control del paciente no cuente con la suficiente información farmacológica. Con estos datos se puede llegar a la conclusión de que sería de especial interés unas sesiones de farmacovigilancia y promoción de la notificación a nivel intrahospitalario

Por otro lado, los profesionales que más notificaron fueron los médicos seguidos del personal sanitario no especificado, donde destaca el papel del personal de enfermería. Es lógico pensar que sea este último grupo uno de los principales notificadores puesto que son los encargados de administrar las vacunas.

Asimismo, la notificación por parte de los usuarios analizada en nuestro estudio es escasa, sin embargo, esto es superponible al resto de medicamentos. En un estudio realizado en la Comunidad de Navarra en 2016 tan solo en el 2,1% de los casos los usuarios habían sido los notificadores de la RAM (18). Siendo que uno de nuestros grupos de edad analizados fue la adolescencia, se concluye que sería interesante instruir más a este rango de la población acerca de la importancia de la farmacovigilancia y de la notificación de las reacciones adversas para mejorar la tasa de infranotificación que existe por parte de la ciudadanía.

Analizando el sexo de los pacientes encontramos que las notificaciones fueron algo más frecuentes en la población femenina. A este respecto, la bibliografía muestra un mayor porcentaje de mujeres con RAM frente a los varones, de manera general pero especialmente para ciertos fármacos como la digoxina, los antiarrítmicos o los AINES, entre otros (19). Se desconocen las causas últimas por las cuales las RAM son generalmente más frecuentes en las mujeres que en los varones, aunque se postulan diversas hipótesis. Estas diferencias podrían ser explicadas por variaciones a nivel farmacocinético y/o farmacodinámico. Así, en las mujeres, los procesos de absorción, unión a proteínas plasmáticas, distribución y aclaramiento de los fármacos pueden ser diferir a los que se producen en los hombres debido a influencias hormonales. A nivel hepático, también hay diferencias relativas al sexo en la manera en que se desarrollan tanto la fase I (la enzima implicada es el citocromo P450) como la fase II (diferencias significativas fundamentalmente en el proceso de glucuronización) (20)(21).

Analizando la vía de administración de los fármacos biológicos la vía más frecuente con ventaja fue la vía intramuscular seguida de las vías intravenosa y subcutánea. Este resultado es coherente en relación a los datos de nuestro estudio puesto que los biológicos más empleados en la edad pediátrica y la adolescencia fueron las vacunas y en todas las fichas técnicas de las mismas queda indicada su contraindicación de administración por la vía intravascular, así como que la indicación preferente es la vía intramuscular. Cabe destacar que una de las vías menos frecuentes fue la vía oral y esto es debido a la población a la que hace referencia el estudio, ya que en niños la via parenteral es la mayoritaria para cualquier tipo de fármaco, sea biológico o no.

Por lo que respecta a los fármacos sospechosos de interacción se analizaron los casos de forma que pudiéramos saber si la interacción era desconocida o por el contrario era conocida y, por tanto, evitable. Tanto la vacuna antineumocócica como la vacuna triple vírica pueden administrarse de forma conjunta sin aumentar el riesgo de reacciones adversas. Revisando sus fichas técnicas, se encontró que la inmunidad de los pacientes al administrar estas vacunas no se ve modificada en pacientes inmunocompetentes, sin embargo, no hace referencia a pacientes inmunodeprimidos. Es por ello, que se puede llegar a la conclusión de que esta interacción podría ser debida a que el paciente presentaba una baja inmunidad. El caso de una otitis media tras la combinación de Metotrexato y Adalimumab resulta conocida puesto que se debe prestar especial atención a la hora de administrar dos fármacos que interactúen con el sistema inmunológico debido al alto riesgo de infecciones. Asimismo, la notificación que resultó mortal tras la combinación de ácido acetilsalicílico y heparina sódica ya ha sido justificada anteriormente.

En base a estos datos, concluimos que la mayoría de las interacciones encontradas en nuestro estudio se encontraban descritas en sus respectivas fichas técnicas y por tanto, deberían de resultar conocidas por el personal sanitario implicado puesto que son evitables.

En la gran mayoría de las reacciones adversas se supo el número de lote del que provenía el medicamento, sin embargo, en 133 ocasiones, el número de lote se desconocía. El conocimiento del número de lote de un fármaco permite mejorar la seguridad del paciente, reducir los errores de medicación, facilitar la lucha contra la falsificación, evaluar si existen diferencias clínicamente relevantes al comparar diferentes lotes y permitir el retiro efectivo de productos e informes de eventos adversos. Es por ello, que la Guía de Farmacovigilancia para la Notificación de sospecha de reacciones adversas, además de incluir los criterios mínimos que debe contar el formato denominado ‘’aviso de sospecha de reacciones adversas a medicamentos’’ como son; la identificación del paciente (nombre y fecha de nacimiento), información del medicamento sospechoso (nombre genérico, nombre comercial y fechas de tratamiento), los datos de la sospecha de la reacción adversa (nombre de la manifestación clinica y fecha de inicio de la reacción adversa) y la información del notificador (nombre del reportante) ha incluido recientemente que en el caso de medicamentos biológicos, biotecnológicos y vacunas además de estos datos mencionados se deberá incluir el nombre del fabricante y el número de lote ya que resulta imprescindible para poder establecer la trazabilidad del medicamento concreto en caso necesario (22). La captura del número de lote como un componente rutinario de los informes de seguridad ofrece una mejora significativa en la farmacovigilancia sin interrumpir los enfoques actuales y permite a los sistemas actuales agrupar medicamentos por 3 atributos distintos: Por un lado los atributos compartidos, por otro lado, información individual del medicamentos por marca o fabricante y por último, por número de lote (23).

Del anterior análisis concluimos que, a pesar de que España está implantado el número de lote en los sistemas de notificación de reacciones adversas, se siguen notificando una gran cantidad de casos donde este dato resulta desconocido por lo que llegamos a la conclusión de que se debería hacer más hincapié a los profesionales que notifican las reacciones.

Del total de fármacos sospechosos registrados en las notificaciones hasta en un 86% de ellos correspondieron al grupo de antiinfecciosos, siendo la vacuna frente al virus del papiloma humano y la antidiftérica las más frecuentes de todas seguidas de la del meningococo y el neumococo. Es debido a estos resultados que hasta en más de la mitad de los casos de nuestro estudio los biológicos se emplearon como vacunación o profilaxis de infecciones.

En un número nada desdeñable de fármacos la indicación fue desconocida. Revisando varios estudios, las tasas generales de prescripción fuera de indicación en niños oscilaron entre el 5% y el 70% y estas tasas fueron más altas en niños de hasta 2 años y en adolescentes (de 11 a 17 años de edad). Asimismo, se observó que las principales casusas de uso fuera de indicación en pediatría fueron predominantemente debidas a una dosificación o programa de dosificación no aprobados (24).

Al igual que en nuestro análisis, el Rituximab ha demostrado que hasta en 1/10 pacientes produce tanto neutropenia grave (<500 neutrófilos) así como de hipogammaglobulinemia tanto IgG como IgM en ambos casos, tras la infusión del fármaco. Otras reacciones adversas muy frecuentes de este medicamento especificadas en su ficha técnica fueron las infecciones, las reacciones de hipersensibilidad y los trastornos generales todas ellas acordes a los resultados de nuestro estudio. Asimismo, en la mayoría de los pacientes la RAM aparecía durante la primera perfusión, mientras que con las posteriores perfusiones la incidencia disminuía hasta un 1 % tras ocho dosis de Rituximab (25). Justificando nuestros hallazgos, se han reportado casos en la literatura de disnea, arritmias cardiacas e inestabilidad hemodinámica (26)(27). Diferentes infecciones (herpes simplex, parvovirus B19, estomatis herpética…) así como reacciones de hipersensibilidad (28).

Asimismo, en un estudio realizado en Alemania con un total de 3695 pacientes con artritis idiopática juvenil tratados con Metotrexato y Anti-TNF (infiliximab, adalimumab, etarnecept) se demostró que hasta en 12 casos estos fármacos eran sospechosos de producir neoplasias malignas entre las que destacan tanto linfomas tipo Hodking como no Hodking. Este estudio concluye que el riesgo de enfermedades malignas en estos pacientes está incrementado respecto a la población general, En nuestro análisis se encontró un caso de linfoma de Hodking producido por Rituximab y otro caso producido por metotrexato que justificaría este estudio.

En cuanto a las reacciones adversas contenidas en las notificaciones observamos que son muy diversas debido al amplio número de principios activos analizados, a pesar de ello los órganos más frecuentemente afectados fueron el sistema nervioso central seguidos de los trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. A continuación se discutirán las más frecuentes y significativas y alguna otra con interés por su peculiaridad.

En nuestro análisis, la reacción adversa más frecuente fue la pirexia lo cual no nos sorprende pues en todas las fichas técnicas de las vacunas la pirexia y los trastornos gastrointestinales están catalogados como reacciones adversas muy frecuentes, es decir que pueden ocurrir en 1 de cada 10 niños. Diversos hallazgos bibliográficos encontrados apoyan este resultado. Es el caso de una institución terciaria en Nigeria donde se evaluaron durante 5 años los efectos adversos de diferentes vacunas muchas de las cuales están presentes en nuestro estudio y se concluyó que a pesar de que muchos de los efectos adversos informados eran dependientes de la vacuna el evento adverso común más frecuente fue la pirexia en un 24,6% (8). Asimismo, en otro estudio realizado en China sobre la tolerabilidad de la vacuna antineumocócica la RAM más frecuente fue la pirexia (29).

Dentro de las alteraciones de la piel y el tejido celular subcutáneo las reacciones adversas más frecuentes fueron la erupción, la celulitis y la urticaria lo cual resulta coherente debido a que la vía de administración principal de las vacunas fue la vía intramuscular. Dado que la vacuna más implicada en estas reacciones de hipersensibilidad fue la vacuna antidiftérica se revisó la bibliografía encontrando un estudio en el que se encontraba una clara asociación de estas reacciones con un excipiente de la vacuna, el aluminio. En el mismo, se analizaron las reacciones adversas frente a vacuna DTPa sin excipientes frente a vacunas DTPa con aluminio como excipiente y se observó un aumento principalmente de reacciones adversas como eritema, reacciones locales, dolor en el área de vacunación e incluso un aumento de la incidencia de fiebre y convulsiones postvacunación (30). Sin embargo no solamente se han descrito casos de hipersensibilidad en vacunas sino que fármacos como el Rituximab, Adalimumab y otros anti-TNF también producen reacciones de hipersensibilidad mediada por IgE potencialmente mortales (31). Esto se justifica gracias a algo ya comentado previamente y es que los fármacos biológicos presentan un elevado poder antigénico debido a su estructura molecular formada principalmente por una estructura proteica o glicoproteíca.

Las convulsiones febriles también destacaron por su frecuencia a la hora de analizar los resultados. Revisando la bibliografía la vacuna más implicada en producir esta RAM fue la vacuna triple vírica. De hecho, en su ficha técnica a pesar de clasificarla como una RAM rara ya advierte de que se debe realizar un seguimiento estrecho en caso de presentar historia familiar de convulsiones febriles o trastornos del sistema nervioso central. En un estudio realizado en Francia en niños menores de 3 años hospitalizados tras convulsión febril se encontró que esta reacción adversa se presentaba con mayor frecuencia en aquellos casos que se había administrado conjuntamente con la vacuna de la varicela y que ésta aparecía a los 6 u 11 días post-vacunación (32). Asimismo en otro estudio donde se hizo un seguimiento de 30 días post-vacunación a niños entre el año y 5 años se observó también que estas convulsiones febriles ocurrían principalmente entre los 5 y 12 días y que existía un mayor porcentaje de casos cuando la vacuna triple vírica se había puesto junto con la de la varicela (33).

El sincope y la cefalea fueron la segunda y tercera reacción adversa más observada. Esto se justifica debido a que la gran mayoría de los biológicos se administran por vía parenteral por lo que es razonable pensar que probablemente estas reacciones adversas se encuentren asociadas a la ansiedad y sean una respuesta psicógena a la inyección con aguja. Analizando la bibliografía, se encontró una revisión sistemática de 1472 casos de reacciones adversas relacionadas con la ansiedad donde se concluía que los eventos adversos más frecuentes tras la administración de vacunas entre las que se encontraban la hepatitis B, tétanos, VPH y virus influenza fueron el síncope, la cefalea y los mareos. Asimismo, otros 2 estudios acerca de las RAM más frecuentes de las vacunas del meningococo y VPH corroboran estos resultados (34) (35).

Pese a la clara relación que existe entre la inmunosupresión y el tratamiento con biológicos cabe destacar que en nuestro análisis las reacciones adversas relacionadas con la pérdida de inmunocompetencia no resultaron frecuentes. Esto podría ser debido a que las indicaciones principales de los biologicos en la edad pediátrica y la adolescencia como tratamiento inmunomodulador no llegó al 7% mientras que en el caso de los adultos las indicaciones como terapia inmunomoduladora son mucho mayores. Sin embargo, sí que cabe destacar que la infección por Herpes Zoster fue la más frecuente y en todos los casos el fármaco responsable fue la vacuna de la varicela. En relación a este hallazgo encontramos discrepancias entre distintos estudios pues algunos afirman que se debería estudiar mejor la fisiopatología del virus Herpes Zoster previo a realizar una vacunación masiva a la población mientras que otros concluyen que no existe un aumento en la incidencia de la infección (36) (37).

Como ya se ha mencionado anteriormente, en nuestro análisis los trastornos del sistema nervioso central y, especialmente los relacionados con enfermedades desmielinizantes ( encefalitis, mielitis, neuritis) resultaron RAM nada desdeñables. Dada la gravedad de la RAM se revisó la literatura donde destacó un artículo de la universidad de Navarra del año 2010 en el que se relatan varios casos de manifestaciones neurológicas entre las cuales se encuentra la encefalitis tras la administración de la vacuna del virus del papiloma humano. En este artículo también se pone de manifiesto una asociación de esta vacuna con enfermedades desmielinizantes como por ejemplo neuritis óptica, mielitis transversa o parálisis facial periférica (38).Sin embargo, estos datos se podrían justificar debido a que el programa de notificación de vacunas solicita que se envíe cualquier acontecimiento adverso[1] que ocurra después de la vacunación, incluso aunque no se sospeche que pueda existir una relación con la vacuna. En esto difiere del resto de medicamentos, en los que se solicita que se comuniquen sospechas de reacciones adversas. Es inevitable que, cuando se vacuna a una gran población, se notifiquen incidentes o enfermedades que han ocurrido temporalmente tras la vacunación sin que tenga una relación causal con la misma, por lo que son necesarios análisis especiales para conocer si han sido enfermedades coincidentes en el tiempo o posibles reacciones adversas de la vacuna. Los acontecimientos adversos después de la vacunación (AADV) son muy variados y el pronóstico oscila desde una simple molestia hasta graves secuelas o la muerte (39).

Finalmente cabe destacar una última reacción adversa, esta vez producida por la administración de metotrexato en un niño de 10 años en el cual este medicamento fue sospechoso de producir una trombosis venosa cerebral. Anteriormente ya se ha mencionado que uno de los problemas que existe a la hora de administrar medicamentos biológicos en niños es el desconocimiento de su farmacogenética. En relación a este caso cabe destacar que existe un riesgo incrementado de trombosis venosa central en individuos predispuesto genéticamente, particularmente aquellos que presentan una mutación C677T homocigótica de la enzima metilenotetrahidrofolato reductasa (40). Es por ello , que hubiera sido importante conocer previamente si el paciente presentaba la mutación puesto que se hubiera convertido en una reacción adversa evitable.

En relación a la importancia de la farmacogenética y pese a no encontrarse en nuestro análisis ningún caso de necrólisis epidérmica tóxica (NET) producida por biológicos, se ha encontrado en la bibliografía revisada un estudio realizado con 259 fármacos en 14 ocasiones los biológicos se consideraron responsables de producir la NET. En ese mismo estudio se concluyó que en algunas ocasiones estos fármacos modificaban el HLA lo que predisponía a sufrir NET. El HLA que se asoció fue el HLA-DQB1*0201 (41).

En nuestro estudio se encontraron defectos congénitos producidos por Natalizumab y Trastuzumab. Revisando sus fichas técnicas se encontró en la del Natalizumab que los estudios con animales sí habían demostrado toxicidad para la reproducción mientras que los casos post-comercialización y la literatura disponible no sugerían un efecto deL Natalizumab en el embarazo. El registro prospectivo de embarazos que ya ha finalizado contenía 355 mujeres que habían tomado Natalizumab durante el embarazo y en él se demostraba que de 316 nacidos vivos en 29 casos se notificaron defectos congénitos. Sin embargo, no hubo indicios de que apuntaran a un patrón específico de defectos congénitos. Es por ello que en su ficha técnica se recomienda hacer un seguimiento de los recién nacidos de madres expuestas al medicamento durante el tercer trimestre y si una mujer se queda embarazada tomando Natalizumab, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el embarazo (42)(43). En cambio, por lo que respecta al riesgo incrementado del Trastuzumab en la producción de defectos congénitos se ha observado transferencia placentaria de trastuzumab durante los primeros 20-50 días de gestación y en el periodo post-comercialización se han notificado casos de retraso del crecimiento renal y/o insuficiencia renal con oligohidramnios algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal. Es por ello que en su ficha técnica se indica que este medicamento debe ser evitado durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Justificando estos resultados está descrito un caso de oligohidramnios e insuficiencia renal en gemelos tras exposición uterina a Trastuzumab (44).

Pese a no disponer en nuestros resultados de un mayor número de biológicos sospechosos de producir defectos congénitos se realizó un análisis de la literatura disponible sobre este tema y en concreto, de los defectos congénitos causados por fármacos anti-TNF (fármacos que resultaron con frecuencia sospechosos en nuestro análisis). Se encontró que, tanto el Adalimumab como el Infliximab son capaces de traspasar la barrera placentaria y se pueden detectar en recién nacidos de madres tratadas con estos fármacos (45). Sin embargo, en relación a los posibles defectos congénitos que pueden producir, los resultados son controvertidos. En la mayoría de los estudios estos Anti-TNF no se relacionan con un aumento de efectos adversos congénitos en comparación con la población general y se consideran seguros en mujeres embarazadas (46)(47)(48). Sin embargo se encontró un estudio el cuál no garantizaba la seguridad de los anti-TNF durante el segundo y tercer trimestre (49).

El caso mortal por Anakinra se justifica debido a la importante inmunosupresión que producen los fármacos biológicos y pone de manifiesto la importancia de la profilaxis frente a las infecciones que se debe tener cuando administramos estos fármacos. Asimismo, la notificación que resultó mortal por interacción de ácido acetilsalicílico y heparina sódica queda justificada en la ficha técnica de la heparina puesto que en ella se recomienda tener precaución cuando se administre este medicamento conjuntamente con agentes que afecten la función plaquetaria.

A pesar de lo mencionado anteriormente, observamos en cambio que, del total de reacciones adversas notificadas, más del 70% se resolvieron sin ningún tipo de secuelas o estaban en proceso de resolución en el momento que se registró la notificación.

CONCLUSIONES.

En el periodo de estudio comprendido desde el 1 de enero de 2009 al 31 de diciembre de 2018, se registraron un total de 3511 notificaciones de efectos adversos graves durante la edad pediátrica y la adolescencia. De todas las notificaciones en 1428 casos los fármacos biológicos fueron los fármacos sospechosos, lo que representa el 40,67% del total de reacciones adversas graves durante la edad pediátrica y la adolescencia.

El grupo de medicamentos antiinfecciosos y en concreto, las vacunas antidiftérica, frente al neumococo, meningoco y papilomavirus fueron los fármacos más frecuentemente notificados, seguidos del Rituximab, Infliximab y otros inmunosupresores y antineoplásicos. Del total de principios activos notificados en nuestro estudio estos fármacos constituyeron el 93,72% de los biológicos responsables. El resto, quedaron distribuidos en los 12 grupos ATC restantes, por lo que su representación en nuestro análisis fue anecdótica.

De acuerdo a las fichas técnicas de los fármacos implicados, la mayoría de las reacciones adversas de nuestro estudio eran conocidas y por lo tanto evitables. A pesar de ello, existe una escasez de ensayos clínicos en pediatría por lo que será necesario realizar más estudios, así como fomentar la notificación, fundamentalmente, intrahospitalaria.

El órgano más frecuentemente afectado en nuestro estudio fue el sistema nervioso central con reacciones tan graves como el síncope, enfermedades desmielinizantes (mielitis, encefalitis, neuritis) o las convulsiones febriles. Estas reacciones adversas fueron seguidas de los trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

La reacción adversa grave más frecuente fue la pirexia seguida del síncope, la cefalea, las convulsiones y los vómitos. Las reacciones de hipersensibilidad fueron una RAM frecuente en nuestro estudio lo que se justifica debido a la estructura proteica de los biológicos, que les confiere elevada inmunogenicidad.

Pese a que en la mayoría de los casos de nuestro estudio los eventos adversos se resolvieron espontáneamente, se notificaron dos casos de defectos congénitos por Natalizumab y Trastuzumab así como tres casos mortales donde los fármacos sospechosos fueron el Anakinra, la Timoglobulina y un caso mortal por interacción entre la heparina sódica y ácido acetil-salicílico.

Por lo que respecta a las interacciones, todas eran conocidas y por lo tanto evitables.

En nuestra serie se ha encontrado un caso de trombosis venosa cerebral por Metotrexato donde hubiera sido importante conocer previamente el genotipo del paciente para ver si presentaba homocigosis para la mutación C677T de la enzima metilenotetrahidrofolato reductasa y de esta forma que la reacción hubiera sido evitable.

En la mayoría de las notificaciones de nuestro análisis se encuentra especificado el número de lote, buen dato para identificar la trazabilidad en los casos donde sea necesario, a pesar de ello se encontraron casos donde esa información se desconocía.

Bajo mi punto de vista, es necesario dotar a los profesionales de las herramientas y conocimientos necesarios para saber detectar reacciones adversas y concienciar al colectivo sanitario de su importancia y trascendencia en relación con la seguridad de los fármacos.

Ver anexo

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[1] Acontecimiento adverso: un evento no deseado que ocurre en un paciente tratado con un medicamento, se considere o no relacionado con el fármaco.