Asociación entre niveles de fósforo y ferritina con calcificaciones de la arteria carótida por ultrasonido en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis

La patología registrada en el historial médico, como la causante de la enfermedad renal crónica (ERC), se muestra por la mayor frecuencia registrada como diabetes mellitus, hipertensión y otras patologías, entre las que destacan la hipoplasia renal y la infección renal post-estreptocócica. No se encontró asociación con la presencia de calcificación carotidea (p = 0.43). Ver Tabla 4. Calcificaciones según patología causante de la ERC .

Discusión

El principal interés en el presente trabajo fue buscar la asociación en la elevación de los niveles de fósforo y hierro con el hallazgo de calcificación de la carótida, pero ninguno de estos elementos mostró la relación buscada; por otro lado, se encontró que el tiempo en años bajo hemodiálisis tampoco se asocia con la presencia de calcificación carótida. Nuestros resultados ofrecen un interesante contraste respecto a lo reportado en estudios previos [14-16,19], como explicamos a continuación.

La edad de los pacientes en nuestro estudio no mostró asociación con la presencia de calcificación carotidea, estos casos tienen una edad semejante al grupo sin calcificación. La cantidad de pacientes recolectada para este trabajo no parece ser lo único que no permite ver la tendencia encontrada en grandes meta-análisis, los que han reportado un aumento del riesgo general de calcificación vascular con la mayor edad de los individuos; el análisis de 27 estudios con 192,205 pacientes investigó el riesgo de cualquier evento cardiovascular, y se registraron 3,245 eventos en 27,921 sujetos con calcificación en quienes la edad fue de 63 años promedio, significativamente mayor (p < 0.05) a los sujetos sin calcificación con una media de 56 años [15]. La edad promedio de 44 años en nuestros 30 pacientes está alejada del rango etario que pudiera mostrar asociación con la presencia de calcificación vascular; con los datos de esos miles de pacientes como referencia—aunque no sean predominantemente nefrópatas— podemos deducir que aún incrementando el tamaño de muestra, si la edad se mantiene en ese promedio es probable que siga sin asociarse con la presencia de calcificación carotidea.

Nosotros consideramos el valor elevado de ferritina con el corte >815.35 ng/mL, que es cercano al límite superior recomendado de 800 ng/mL por las Guías de Anemia 1997 y 2001 de la NKF; las frecuencias en nuestros resultados son congruentes con los hallazgos de Coyne DW et al. (2007), pues estas frecuencias (y proporciones) se presentarían iguales si tomamos el valor de corte >500 ng/mL considerado como sobrecarga de hierro [14]. En la muestra estudiada la proporción de casos con calcificaciones carotideas perece ser menor en los casos con ferritina alta, sin embargo, la asociación no fue estadísticamente significativa, de este modo observamos que la elevación de hierro no se relaciona con la presencia de calcificación de la carótida. La tendencia de “más hierro, menos calcificación” es conocida y ha sido probada con técnicas celulares, con el fundamento patogénico de la calcificación vascular presente en la ateroesclerosis, la diabetes y la insuficiencia renal crónica, que demuestra un proceso de mineralización en las células del músculo liso arterial en respuesta niveles elevados de fósforo, y bajo estas condiciones la ferritina entra en el sistema que mantiene la homeostasis de la función vascular por la vía de la ferroxidasa, cuyo proceso previene la calcificación [20]. Si la concentración de ferritina se debe a las características propias de cada caso, es algo para lo cual no tenemos respuesta, nuestro estudio no fue diseñado para distinguir específicamente los factores relacionados con la concentración de hierro, pero los resultados en cierta medida permiten apoyar la teoría de menor calcificación vascular a mayor concentración de hierro; estimamos que un tamaño de muestra mayor, o un estudio de casos y controles tiene el potencial para demostrar este punto con claridad.

El valor elevado de fósforo fue considerado con un corte >5.58 mg/dL, cuyas proporciones pueden ser consistentes a lo que encontraron Coll B et al. (2011) si consideramos su corte del nivel de fósforo en 5 mg/dL [16]; el valor más elevado de fósforo se presentó con la mayor proporción en los casos con calcificación carotidea, pero la asociación de fósforo y calcificación no es estadísticamente significativa. Esto es congruente con estudios multivariados que han reportado que los niveles de bajos de fósforo —así como de proteína C reactiva y la ausencia de ateroesclerosis— impiden significativamente el desarrollo de calcificación lineal en la capa íntima de las arterias, sin embargo, en la comparación univariada del nivel de fósforo entre presentar o no calcificación lineal ellos tampoco encontraron diferencia significativa (p = 0.66) [16]. Es probable que las características propias de la población en nuestro trabajo, o el método de análisis univariado, no permitieran observar una clara asociación estadística sino sólo una dirección hacia aumento de la incidencia de calcificación con el mayor nivel de fósforo.

Encontramos que los pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento con hemodiálisis presentan calcificación de la arteria carótida desde 1 año y hasta 10 diez años de hemodiálisis en la muestra de este trabajo (no se muestra en resultados). En un estudio previo se ha reportado que el tiempo de diálisis (diálisis peritoneal o hemodiálisis) en pacientes con insuficiencia renal crónica, no se asocia con la presencia de calcificación vascular lineal con una media de 3.67 años (44 meses) comparada con 4.08 años (49 meses) de los pacientes sin calcificación (p = 0.63), el tiempo mayor de diálisis en ese estudio fue de 24.3 años y 28.6 años, respectivamente [16]; esos valores sugieren que los casos con calcificación se presentan en un tiempo relativamente más corto de diálisis que los casos que no presentan calcificación, no obstante en nuestro estudio la balanza se inclinó al otro lado con mayor tiempo en los casos con calcificación, claro, todo sin diferencias estadísticamente significativas. En contraste, un estudio brasileño de Baptista-Miguel S et al. (2011) encontró una clara asociación del tiempo en hemodiálisis con el hallazgo de calcificación mediante ultrasonografía, lo que ocurrió en el 48% de su muestra, y sus resultados demostraron un incremento del riesgo de calcificación vascular por el tiempo de diálisis en años (OR = 1.39, 1.05 – 1.82 IC 95%, p = 0.020) mediante un análisis de regresión condicional con técnica ‘backward’ en una muestra de 75 pacientes, con una media de tiempo de hemodiálisis de 4.92 años ó 59 meses [19]. El promedio de 4.5 años de hemodiálisis en nuestra población es similar a los estudios previos, pero nuestros hallazgos no son concluyentes respecto a la presencia de calcificación carotidea, sin embargo los niveles séricos de ferritina y fósforo si presentan una relación significativa con el tiempo de hemodiálsis. por lo que proponemos para futuros estudios que se diseñen con las condiciones apropiadas en los datos de modo que permitan llevar a cabo un análisis multivariado, para determinar el peso del tiempo de hemodiálisis entre las numerosas interacciones presentes en los escenarios multifactoriales característicos de los pacientes con insuficiencia renal crónica.

Finalmente, la evaluación de los niveles de fósforo y hierro, la observación de las características de imagen de la arteria carótida, y el seguimiento de los aspectos de seguridad aplicables a la hemodiálisis de los pacientes con insuficiencia renal crónica, prometen a largo plazo convertirse en una estrategia útil, tanto como línea de investigación, como base de un programa extendido de vigilancia epidemiológica que mantenga una base de datos regional abierta y actualizada. Como pudimos observar los resultados pueden ser más claros y útiles si se analizan más casos con mayor rango de edad, mayor tiempo de hemodiálisis/diálisis, con análisis multivariados y el diseño apropiado para ese volumen de datos, todo ello se puede cubrir con una estrategia activa a largo plazo para la protección y prevención de complicaciones en los pacientes, así como el mejor aprovechamiento de los recursos para la salud.

Conclusión

Los niveles séricos de fósforo y hierro se relacionan con el tiempo en hemodiálisis, sin embargo no se asociaron significativamente con el hallazgo de calcificación de la carótida. Las patologías causantes de ERC más frecuentes fueron la diabetes mellitus y la hipertensión, también destacaron la hipoplasia renal y la infección renal post-estreptocócica.

Anexos

Anexos – Asociación entre niveles de fósforo y ferritina con calcificaciones de la arteria carótida

Anexos – Asociación entre niveles de fósforo y ferritina con calcificaciones de la arteria carótida

Referencias

1. De-Oliveira RB, Okazaki H, Stinghen AE, Drueke TB, Massy ZA, Jorgetti V. Vascular calcification in chronic kidney disease: a review. J Bras Nefrol. 2013;35(2):147-61.
2. Temmar M, Liabeuf S, Renard C, et al. Pulse wave velocity and vascular calcification at different stages of chronic kidney disease. J Hypertens. 2010;28(1):163-9.
3. Simionescu A, Philips K, Vyavahare N. Elastin-derived peptides and TGF-beta1 induce osteogenic responses in smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun. 2005;334(2):524-32.
4. Berndt T, Kumar R. Phosphatonins and the regulation of phosphate homeostasis. Annu Rev Physiol. 2007;69:341-59.
5. Kaysen GA. The microinflammatory state in uremia: causes and potential consequences. J Am Soc Nephrol. 2001;12(7):1549-57.
6. Van-Der-Meer IM, Bots ML, Hofman A, del Sol AI, van der Kuip DA, Witteman JC. Predictive value of noninvasive measures of atherosclerosis for incident myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation. 2004;109(9):1089-94.
7. Reslerova M, Moe SM. Vascular calcification in dialysis patients: pathogenesis and consequences. Am J Kidney Dis. 2003;41(3 Suppl 1):S96-9.
8. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(9):1731-40.
9. Adragao T, Pires A, Birne R, et al. A plain X-ray vascular calcification score is associated with arterial stiffness and mortality in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(3):997-1002.
10. Junyent M, Martinez M, Borras M, et al. [Usefulness of imaging techniques and novel biomarkers in the prediction of cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease in Spain: the NEFRONA project]. Nefrologia. 2010;30(1):119-26.
11. Onufrak SJ, Bellasi A, Shaw LJ, et al. Phosphorus levels are associated with subclinical atherosclerosis in the general population. Atherosclerosis. 2008;199(2):424-31.
12. Munoz M, Garcia-Erce JA, Remacha AF. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homoeostasis. J Clin Pathol. 2011;64(4):281-6.
13. Vaziri ND. Oxidative stress in uremia: nature, mechanisms, and potential consequences. Semin Nephrol. 2004;24(5):469-73.
14. Coyne DW, Kapoian T, Suki W, et al. Ferric gluconate is highly efficacious in anemic hemodialysis patients with high serum ferritin and low transferrin saturation: results of the Dialysis Patients’ Response to IV Iron with Elevated Ferritin (DRIVE) Study. J Am Soc Nephrol. 2007;18(3):975-84.
15. Rennenberg RJ, Kessels AG, Schurgers LJ, van Engelshoven JM, de Leeuw PW, Kroon AA. Vascular calcifications as a marker of increased cardiovascular risk: a meta-analysis. Vasc Health Risk Manag. 2009;5(1):185-97.
16. Coll B, Betriu A, Martinez-Alonso M, et al. Large artery calcification on dialysis patients is located in the intima and related to atherosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(2):303-10.
17. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1998;32(5 Suppl 3):S112-9.
18. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension. 2003;42(5):1050-65.
19. Baptista Miguel S, Baptista Miguel J, Velarde LG, Sampaio EA, Strogoff de Matos JP, Lugon JR. Prevalencia y Correlatos de Enfermedad Vascular en el Examen de Ultrasonido en Pacientes en Hemodiálisis. Arq Bras Cardiol. 2011;96(4):260-5.
20. Zarjou A, Jeney V, Arosio P, et al. Ferritin Prevents Calcification and Osteoblastic Differentiation of Vascular Smooth Muscle Cells. J Am Soc Nephrol. 2009;20(6):1254-6