Generalidades del melanoma maligno

Generalidades del melanoma maligno

Autora principal: Dra. Adriana Carolina Masis-Marroquín

Vol. XVIII; nº 11; 518

Overview of malignant melanoma

Fecha de recepción: 21/05/2023

Fecha de aceptación: 08/06/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 11 Primera quincena de Junio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 11; 518

Autores:

Dra. Adriana Carolina Masis-Marroquín¹ Dra. Andrea Amador-Méndez² Dra. Fiorella Carvajal Barboza² Dr. Manrique Sauma Montes de Oca² Dra. Gabriela Alfaro Vargas³ Dr. Héctor Briceño Obando⁴

¹Médico residente de Radiología, Hospital México, San José, Costa Rica.

²Médico general, trabajador independiente, San José, Costa Rica.

³Médico general, trabajador independiente, Alajuela, Costa Rica.

⁴Médico general, trabajador independiente, Guanacaste, Costa Rica.

Los autores de este artículo declaran no tener conflictos de interés.

Declaran, además, haber participado todos de la elaboración del mismo.

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Resumen

El melanoma maligno es el tumor cutáneo que asocia mayor mortalidad. Se origina de la transformación maligna de los melanocitos y el principal factor de riesgo para su desarrollo es la exposición a radiación ultravioleta (UV). Tiene una incidencia de 20 a 30 casos por cada 100 000 habitantes, la cual ha venido en aumento en los últimos años. Para una detección oportuna es necesaria la elevada sospecha clínica ante lesiones sugestivas de melanoma.

El diagnóstico definitivo se realiza mediante estudio histológico de la lesión, lo cual a su vez brinda información requerida para el estadiaje como lo es la profundidad de la lesión. Es una neoplasia que se asocia a una alta tasa de mutaciones, siendo mutaciones en el gen BRAF las más prevalentes. El manejo se basa en resección quirúrgica de la lesión y, dependiendo del estadio, terapia sistémica adyuvante donde el estándar de oro en la actualidad corresponde a la inmunoterapia y terapia dirigida. El pronóstico depende en gran parte en el estadio al momento del diagnóstico. Las metástasis viscerales y a sistema nervioso central (SNC) corresponden a la principal causa de mortalidad en estos pacientes.

Palabras clave:

Melanoma, mutación, inmunoterapia, metástasis

Abstract

Malignant melanoma is the skin tumor associated with the highest mortality. It originates from the malignant transformation of melanocytes and the main risk factor for developing it is exposure to ultraviolet (UV) radiation. It has an incidence of 20 to 30 cases per 100 000 habitants, which has had an exponential increase in recent years. For an early detection, a detailed clinical examination of lesions suggestive of melanoma is necessary.

The definitive diagnosis is made by histological analysis of the lesion, which provides information required for staging, such as the depth of the lesion. This malignancy is associated with a high rate of mutations, the most prevalent being mutations in the BRAF gene. Management is based on surgical resection of the lesion and, depending on the stage, adjuvant systemic therapy, the current the gold standard corresponds to immunotherapy and targeted therapy. The prognosis depends largely on the stage at diagnosis. Visceral metastases and to central nervous system (CNS) correspond to the main cause of mortality in these patients.

Keywords:

Melanoma, mutation, immunotherapy, metastases

Introducción

El melanoma es un tumor cutáneo altamente agresivo producto de la transformación maligna de los melanocitos, las células pigmentadas de la piel, que se originan de las células de la cresta neural y se localizan en la capa basal de la epidermis, folículos pilosos, superficies mucosas, meninges y coroides.^1,2 Es una patología con alta morbimortalidad por el riesgo elevado de metástasis ganglionares y a distancia.¹

Representa el 5% y 4% de los casos de cáncer en hombres y mujeres, respectivamente.³ Tiene una incidencia aproximada de 20 a 30 casos por cada 100 000 habitantes en Estados Unidos; la incidencia de esta malignidad ha venido en constante aumento en los últimos años.^4,5 El pico de incidencia se presenta entre la quinta y sexta década de vida, sin embargo, la incidencia en personas entre los 25 y 29 años es cada vez mayor.¹

La exposición a la radiación UV es el factor de riesgo más importante, por tanto, la protección solar es una manera importante de prevenir el melanoma.⁴ La carga de mutaciones es mayor en casos de exposición crónica al sol y se suele presentar en individuos mayores de 55 años. Por el contrario, los casos de melanoma asociados a una exposición solar intermitente presentan una menor carga mutacional y es más común en individuos menores de 55 años.²

La finalidad de esta revisión es brindar información actualizada sobre aspectos básicos de esta patología de manera que sea posible su diagnóstico y tratamiento oportuno, con lo cual se busca mejorar la sobrevida de aquellos pacientes que desarrollen esta malignidad considerando que esta entidad corresponde a la neoplasia cutánea que acarrea mayor mortalidad.⁶

Materiales y Métodos

Para la elaboración de la presente revisión bibliográfica se realizó una búsqueda avanzada en bases de datos tales como Google académico, The New England Journal of Medicine, ClinicalKey, PubMed, Elsevier, ScienceDirect y SpringerLink con la finalidad de obtener y revisar bibliografía de no más de 5 años de antigüedad. Se utilizaron palabras clave tales como: “melanoma maligno”, “melanoma cutáneo” en combinación con términos como “genética”, “epidemiología”, “diagnóstico”, “manejo”, “guías”, “inmunoterapia”. La selección de la información se centró en recursos recientes y relevantes como guías de manejo, reportes de caso, libros y revisiones bibliográficas, tanto en español como en inglés, para brindar una visión general actualizada sobre esta malignidad.

Desarrollo

Biología molecular del melanoma

En comparación con otras neoplasias, el melanoma maligno tiene una alta tasa de mutaciones, muchas de las cuales se encuentran asociadas a la radiación UV.³ Las mutaciones que se observan con más frecuencia son en genes que median procesos celulares como la proliferación (BRAF, NRAS, NF1), crecimiento y metabolismo (PTEN), resistencia a la apoptosis [proteína tumoral p53 (TP53)] y control del ciclo celular [inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A)].² Dichas alteraciones genéticas llevan a la activación aberrante de vías como la cascada de señalización de quinasas activadas por mitógenos (MAPK, por sus siglas en inglés).²

La vía Ras-BRAF-MEK-ERK corresponde a una de las vías de MAPK y es relevante en la génesis del melanoma, así como en terapias dirigidas que se utilizan en la actualidad.⁷ Dentro de esta vía la mutación más común es en BRAF, en 37-50% de los casos. El 80-90% de esos casos presentan la mutación BRAF^V600E.² Es una mutación activadora que resulta en una sobreactivación de BRAF, independiente del estímulo de RAS, y lleva a la activación de la anormal y excesiva de MEK.⁷ Es la vía celular más comúnmente afectada en casos de melanoma (más del 90% de los casos).²

La mutación BRAF^V600E es una mutación activadora en la que se da una sustitución de valina por ácido glutámico en el aminoácido 600.³ Sin embargo, mutaciones en BRAF no son suficientes por sí solas para la instauración del melanoma, pues se ha observado que hasta el 80% de los nevus benignos presentan mutaciones en este gen.²

El potencial metastásico de los melanomas está en asociación con alteraciones en el microambiente tumoral por desregulación de la vía del factor nuclear κB (NF- κB). Dichas alteraciones median la sobreexpresión de proteínas que favorecen la invasión tumoral. Por ejemplo, se ha documentado sobreexpresión de metaloproteinasas de matriz (MMP), tales como MMP9 y MMP2, que degradan los componentes de la matriz extracelular, favoreciendo la infiltración tumoral y su diseminación por el torrente sanguíneo.²

Clínica

La forma más común de presentación es el melanoma cutáneo, el cual representa el 95% de los casos. El porcentaje restante se manifiesta en ojos y mucosas como boca, ano o vagina.¹ Los cuatro tipos principales de melanoma son: melanoma de extensión superficial (es el más común), melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral.⁸ Los melanomas tienen dos fases de crecimiento; la fase de crecimiento radial es donde hay una extensión horizontal a través de la epidermis, en esta fase no hay potencial metastásico; la fase de crecimiento vertical es donde el tumor comienza a adherirse a las paredes vasculares y a adquirir profundidad, en esta fase si hay potencial metastásico.⁹

Los factores de riesgo para el desarrollo de esta neoplasia son color de piel blanca, ojos claros, nevus melanocítico congénito o adquirido (cantidad y características), cabello rubio o rojo, exposición a la luz solar y uso de cámaras de bronceado. El riesgo por exposición a la luz solar está en relación con los rayos UV, especialmente con el espectro UV-B y se ha encontrado mayor asociación con exposiciones intermitentes, pero intensas, que con una exposición continua.^1,2

El estudio clínico de lesiones sospechosas es de suma importancia para el diagnóstico oportuno y precoz. Se basa en el método ABCDE para la caracterización de lesiones cutáneas:

• A: asimetría.
• B: bordes irregulares.
• C: color no uniforme.
• D: diámetro mayor o igual a 6mm.
• E: evolución.
• F: funny, lo que hace referencia a que sea una lesión con una forma inusual o llamativa.^1,8

La sospecha clínica se puede apoyar en la dermatoscopía realizada por un médico con experiencia, la cual puede ayudar a distinguir entre los diferentes tipos de melanoma.^4,10

Adicionalmente, se debe realizar un examen físico completo para identificar la presencia de nódulos linfáticos palpables, principalmente a nivel regional, así como otros hallazgos de relevancia.⁴

Diagnóstico

El diagnóstico definitivo se debe realizar mediante el análisis histológico de la lesión.⁴ Se realiza idealmente biopsia escisional con 1-2mm de márgenes laterales y margen subcutáneo profundo.^1,4 El uso de biopsia incisional o por punch se puede utilizar solo en caso de lesiones de gran tamaño o en localizaciones donde la biopsia escisional de la lesión implica alteración estética o funcional importante.^1,6

Las muestras obtenidas se analizan con tinción de hematoxilina y eosina y pruebas de inmunohistoquímica tales como Melan A y S100. Para la clasificación patológica de los melanomas se utilizan los niveles de invasión de Clark y el grosor de Breslow. Los niveles de Clark determinan el nivel cutáneo comprometido por la neoplasia; nivel I son tumores confinados a la epidermis, los de nivel II atraviesan la unión dermoepidérmica e invaden la dermis papilar, nivel III ocupan toda la dermis papilar, nivel IV son aquellos que invaden la dermis reticular y nivel V es cuando hay invasión del tejido celular subcutáneo.¹¹ El grosor de Breslow se describe como la distancia en milímetros entre la capa granular hasta el nivel más profundo invadido por la tumoración; corresponde a un factor pronóstico muy importante en los casos de melanoma.¹²

Una vez confirmado el diagnóstico histológico, se debe realizar la resección quirúrgica definitiva con los márgenes recomendados según el grosor de Breslow.⁴

Estadiaje

Para realizar el estadiaje de melanoma se utiliza la clasificación de tamaño del tumor, nódulos linfáticos afectados y metástasis o TNM por sus siglas (Tabla 1), con base en la cual se definen estadios del 0 al IV (tabla 2). En el caso de melanoma, para la “T” se utiliza el grado de profundidad de la lesión y la presencia o ausencia de ulceración.  La “N” define si hay o no compromiso ganglionar regional, por lo cual es importante realizar un examen físico exhaustivo, dado que para efectos de estadiaje es importante determinar si las metástasis linfáticas son palpables (clínicamente detectables) o no (detectadas usualmente a través de estudios de ganglio centinela). La “M” se define dependiendo si hay metástasis a distancia.^4,13,14

En los casos en los que el compromiso ganglionar no es clínicamente identificable se recurre a la detección de ganglio centinela. La técnica consiste en inyectar un isótopo radioactivo en la zona tumoral, el cual viaja por el sistema linfático, de modo que se puedan identificar los ganglios centinelas, que son hipotéticamente los primeros ganglios linfáticos en una cadena ganglionar que se verían afectados en caso de diseminación tumoral.^1,12

Los estudios de extensión que se utilizan para estadiaje en melanoma son ultrasonido (US) principalmente para análisis de ganglios linfáticos regionales, tomografía axial computarizada (TAC), tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) y resonancia magnética nuclear del SNC.⁴

Manejo y seguimiento

El manejo de cada paciente debe ser individualizado y va a depender de múltiples factores tales como la localización anatómica del tumor, el estado funcional del paciente, si es un tumor primario o es recurrente, entre otros.¹

Cirugía

La resección quirúrgica es parte fundamental del manejo del melanoma. En aquellos pacientes con melanoma en estadios tempranos, la escisión quirúrgica es el manejo de elección y puede ser curativo en casos localizados.¹

Los márgenes laterales de resección para una lesión confirmada histológicamente se correlacionan con el grosor de Breslow, como se puede observar en la tabla 3, y el margen profundo se debe extender hasta la fascia.^1,4

La recomendación es realizar estudios de ganglio centinela a partir del estadio IB o profundidad mayor a 0.8mm o menor a 0.8mm, pero con ulceración. De resultar negativo se da seguimiento, pero de resultar positivo se debe valorar administración de terapia sistémica adyuvante y linfadenectomía o seguimiento con US según el caso.⁴

En pacientes en estadio IV que presenten enfermedad oligometastásica resecable se debe considerar la resección quirúrgica o radiocirugía estereotáctica, individualizando cada caso.⁴

Terapia Sistémica Adyuvante

La decisión de administrar terapia sistémica adyuvante en pacientes con melanoma depende de múltiples factores como estadio, el riesgo de recurrencia, edad, comorbilidades, entre otras.⁴

En los protocolos de manejo el quimioterapéutico recomendado es la dacarbazina, sin embargo, se observa respuesta únicamente en 10-15% de los pacientes y una remisión completa en solo 5%.¹⁴

Inmunoterapia y Terapia Dirigida

La inmunoterapia ha demostrado ser superior a la quimioterapia como primera línea de tratamiento en términos de respuesta, supervivencia libre de progresión y sobrevida global, por lo que se ha convertido en la primera línea de tratamiento en pacientes diagnosticados en estadios avanzados o con enfermedad metastásica.⁴

Previo al advenimiento de inhibidores de puntos de control inmunitarios, el estándar de tratamiento sistémico para melanoma era interferón alfa para enfermedad localizada o regional con alto riesgo de recurrencia o interleucina 2 a altas dosis en casos de enfermedad metastásica. Sin embargo, estos fármacos tenían un beneficio limitado en supervivencia libre de recurrencia y sobrevida global y con frecuencia asociaban efectos adversos en estos pacientes.⁵

En la actualidad, el manejo sistémico se basa en agentes que incluyen inhibidores de puntos de control inmunitarios, como anticuerpos contra antígeno 4 del linfocito T citotóxicos (anti-CTLA4) como el ipilimumab y anticuerpos contra proteína de muerte celular programada 1 (anti-PD1) como el nivolumab o el pembrolizumab, así como inhibidores selectivos de BRAF como vemurafenib y dabrafenib ya sea como monoterapia o en combinación con inhibidores de MEK (cobimetinib y trametinib).^7,15 Se ha observado que la combinación inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK mejora la supervivencia libre de progresión y la sobrevida global en comparación con los inhibidores de BRAF en monoterapia.^4,16

Existen otras terapias como el Talimogene Laherparepvec, el cual es un virus oncolítico que se aplica mediante inyección intralesional y demostró mejor tasa de respuesta objetiva con respecto al uso de factor estimulante de factor estimulante de colonias de granulocitos en un estudio fase III en pacientes con melanoma irresecable en estadio IIIB-C o IV.^4,5

En los casos de melanoma maligno, las tasas de recurrencia correlacionan con el estadio al momento del diagnóstico; de modo que el 20-30% pacientes en estadios tempranos (I-II) presentan recurrencias en los primeros 5 años, 50% son metástasis en nódulos linfáticos regionales, 30% son metástasis a distancia y 20% son recidivas locales o metástasis en tránsito. En pacientes en estadio III, el 95% de las recidivas se observan en los primeros 3 años y son 50% a distancia, 25% regionales y 25% locales.⁴

Pronóstico

La tasa de supervivencia a 5 años para los casos de melanoma localizado es de 98.4%, para los casos con metástasis regionales es de 63.6% y para los casos con metástasis a distancia es de 22.5%⁸; hasta un 10% de los casos se diagnostican en estadios avanzados cuando ya hay enfermedad metastásica.¹⁵ La principal causa de mortalidad en estos pacientes es por metástasis viscerales y a SNC.⁸

Conclusiones

El melanoma es una entidad de alta relevancia clínica dado que es una neoplasia cutánea que asocia gran morbimortalidad por su elevado potencial metastásico y cuya incidencia es cada vez mayor e incluso en grupos etarios cada vez más jóvenes.

La tasa de recurrencias y el pronóstico de esta malignidad está en estrecha asociación con el estadio al momento del diagnóstico, de ahí la importancia de realizar una detección precoz y un abordaje oportuno. Si bien un diagnóstico temprano es clave en el impacto de sobrevida de estos pacientes, es vital enfatizar también en la prevención mediante la disminución de la exposición a la luz solar, considerando que el factor de riesgo más importante para su desarrollo es la exposición a radiación UV, por su relación con las mutaciones implicadas en la génesis del melanoma.

Ver anexo

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