Epidemiología: la incidencia de la granulomatosis de Wegener es de 5 a 14 casos por millón de habitantes. Predominan en personas de raza caucásica. Es ligeramente más frecuente en hombres con un pico máximo de incidencia de 55 a 65 años. En ocasiones, se ha observado agrupación familiar de casos de granulomatosis de Wegener, pero siempre en familiares de primer grado, lo que orienta más hacia un factor ambiental que genético.
Etiopatogenia: se han implicado factores genéticos, infecciosos y/o ambientales. Sin embargo, se acepta que el sistema inmune participa en su patogenia, y que el daño tisular se produce como resultado de un proceso inflamatorio que se manifiesta por la infiltración de polimorfonucleares, macrófagos y linfocitos en las paredes de los vasos sanguíneos y mediante síntesis de autoanticuerpos (ANCAS) dirigidos frente a antígenos presentes en los polimorfonucleares y monocitos.
Los síntomas al inicio de la enfermedad se suelen superponer a los de una enfermedad infecciosa, por lo que se ha intentado identificar microorganismos u otros antígenos inhalados que pudieran precipitar el inicio de la enfermedad en personas genéticamente predispuestas 1.
Manifestaciones clínicas: Las manifestaciones clínicas son diversas; no obstante la tríada clásica es la afección del tracto respiratorio superior e inferior, así como renales. Las manifestaciones del pulmón y del riñón al momento del diagnóstico nos indican un peor pronóstico 2.3,4,5.
–Afectación del tracto respiratorio superior e inferior: los síntomas de presentación más frecuentes son los del tracto respiratorio superior en más del 90% de los casos. Pueden aparecer como manifestación inicial sin afección del riñón y la granulomatosis de Wegener se considera limitada y tiene mejor pronóstico 6. En la mitad de los pacientes existe sinusitis en la presentación inicial de la enfermedad, como en el caso de nuestro paciente y en el 85% se presenta en el curso de la enfermedad. La estenosis subglótica y la estenosis del árbol bronquial son menos frecuentes (16% de los casos), aunque graves. Únicamente un 20% de las lesiones disminuyen con la terapia inmunosupresora, el 80% son irreversibles debido a la fibrosis crónica 34.
En cuanto a los hallazgos radiológicos más comunes son: infiltrados pulmonares y nódulos, los cuales son múltiples y bilaterales, cavitados. Las manifestaciones menos comunes incluyen efusiones pleurales, hemorragia pulmonar difusa y nódulos linfáticos hiliares o mediastínicos 7.
–Afectación renal: La importancia de la afectación renal en la granulomatosis de Wegener, en el momento del diagnóstico entre el 11 y el 18% de los pacientes presentan afectación renal. La glomerulonefritis focal y segmentaria es la lesión renal característica con cilindros granulares y eritrocitarios, así como proteinuria mayor a 1 g/día hasta el 60%, como en el caso de nuestro paciente. La insuficiencia renal crónica es una manifestación de mal pronóstico, en especial cuando se presenta como glomerulonefritis rápidamente progresiva 8.
Por tanto, puede progresar desde formas asintomáticas y leves hasta glomerulonefritis fulminante en cuestión de días o semanas. Hasta un 30% de los pacientes con insuficiencia renal avanzada al inicio van a precisar terapias de reemplazo renal 12.
Por todo ello, se han realizado diferentes estudios con el fin de identificar signos clínicos, bioquímicos o histológicos que puedan predecir de forma precoz a esta vasculitis. Hay estudios que han demostrado que el nivel de creatinina sérica en el momento del diagnóstico está relacionado con el pronóstico a largo plazo 33. Basándose en ello, el grupo Europeo para el estudio de las vasculitis ha clasificado la afectación renal en severa si la Cr>5.6 mg/dl (>500 umol/lit) o existe afectación de un órgano vital.
–Afectación ocular: se presenta en el 20 al 50% de los casos y puede incluir afectación de cualquier compartimento del ojo, desde conjuntivitis hasta inflamación grave como queratitis, episcleritis, escleritis, uveítis y neuritis óptica. La propoptosis es una manifestación distintiva de la granulomatosis de Wegener. Estas manifestaciones son secundarias a vasculitis de los vasos de la retina o a extensión del proceso granulomatoso de los senos paranasales o de los tejidos blandos hacia la órbita 9. Es importante una evaluación oftalmológica completa como parte de la evaluación diagnóstica. En nuestro paciente se realzaron dos valoraciones oftalmológicas a lo largo de su estancia, siendo negativa.
– Afectación cutánea: se ha informado hasta en 13-25% como manifestación inicial y alrededor de 40-50% durante el curso de la granulomatosis de Wegener. Las manifestaciones cutáneas son inespecíficas: las más frecuentes son úlceras, púrpuras palpables, vesículas, pápulas entre otras 10. La presencia de lesiones cutáneas activas es un marcador para enfermedad sistémica activa. Las manifestaciones cutáneas generalmente responden rápido al tratamiento de la enfermedad sistémica. Las manifestaciones cutáneas de nuestro paciente remitieron a los pocos días del inicio de la plasmaféresis.
–Afectación musculoesquelética: Ocurren en 30-50% de los pacientes en el momento de la presentación de la enfermedad y en un 60-70% durante el curso de la enfermedad. Se caracterizan por artritis no erosiva, artralgias y mialgias y se asocian con mayor frecuencia a vasculitis leucocitoclástica. La artritis de granulomatosis de Wegener generalmente es no erosiva y no deformante 34.
–Afectación neurológica: la afectación neurológica inicial se encuentra en menos del 5% y durante el curso de la enfermedad en un 22 a 54%. La alteración del sistema nervioso periférico (22%) más frecuente son mononeuritis múltiple y polineuritis 11. Los nervios craneales más frecuentemente afectados son II, VI y VII. Los eventos cerebrovasculares afectan al 4% de los pacientes y pueden incluir infartos cerebrales y hemorragias subaracnoideas y subdurales.
–Afectación cardíaca: la afectación a nivel cardiovascular se observan en el 6-15% siendo la pericarditis la manifestación más reportada. En pacientes con angina o infartos miocárdicos, el diagnóstico diferencial debe incluir vasculitis coronaria. Fue la forma de debut de nuestro paciente. Pueden existir trastornos del ritmo relacionados a vasculitis que afecta los nódulos senoauriculoventriculares, tejido granulomatoso dentro del sistema de conducción, vasculitis coronaria con isquemia miocárdica o cardiomiopatía congestiva dilatada asociada 34.
–Afectación gastrointestinal: las manifestaciones más frecuentes son dolor abdominal, diarrea, hemorragia y perforación intestinal. Puede ocurrir la elevación de enzimas hepáticas.
En conclusión, las manifestaciones clínicas de la granulomatosis de Wegener se caracterizan por alteraciones del tracto respiratorio superior e inferior y glomerulonefritis, que constituyen la tríada distintiva de esta vasculitis.
Diagnóstico: se basan en
–Estudios de laboratorio:
a) Exámenes generales: en el hemograma se objetiva anemia, trombocitosis o leucocitosis en el 30-40% de los pacientes. La hipergammaglobulinemia policlonal ocurre en un 50%. Los niveles de complemento generalmente son normales. El examen general de orina muestra sedimento urinario activo (leucocituria o cilindros leucocitarios, eritrocitos principalmente dismórficos o cilindros hemáticos o granulosos 13), como en nuestro caso.
b) anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo: Los ANCA son autoanticuerpos con una alta especificidad (98%). Los de patrón citoplasmático (ANCA-c) son de utilidad en el diagnóstico inicial y en el monitoreo de la respuesta terapéutica. Los niveles de ANCA-c elevados (90-95%) se encuentran en la granulomatosis de Wegener generalizado y en la enfermedad localizada en un 40-70%14.
Las variaciones en los niveles de los c-ANCA generalmente se correlacionan con la actividad.
–Estudios de imagen: en las radiografías simples y tomografía computerizada se puede corroborar el diagnóstico de sinusitis. En las radiografías de tórax se observan nódulos únicos o múltiples o cavitaciones de diferentes tamaños en los lóbulos inferiores. Estas alteraciones radiológicas son características de la granulomatosis de Wegener, aunque no son patognomónicas. Las opacidades alveolares difusas se deben a hemorragia pulmonar, atelectasias por estenosis bronquial, infiltrados uni o bilateral que frecuentemente se diagnostican como neumonía y derrame pleural haciendo difícil el diagnóstico 15.
–Estudios histopatológicos: La granulomatosis de Wegener se caracteriza por granulomas necrosantes del tracto respiratorio superior e inferior y vasculitis necrosante o granulomatosa de vasos pequeños, generalmente en el pulmón y glomerulonefritis focal y segmentaria.
a) Biopsia de pulmón: la necrosis tisular se puede encontrar en ausencia de vasculitis. El patrón clásico histológico es la necrosis geográfica (zonas grandes e irregulares que sustituyen al parénquima). Entre el proceso inflamatorio se puede observar histiocitos dispuestos en palizada en la periferia de una zona de necrosis. La vasculitis en arterias y venas puede ser granulomatosa, linfocítica o histiocítica. La vasculitis granulomatosa con mayor frecuencia afecta arterias y venas y es rara en capilares. La capilaritis se observa en forma frecuente en pulmones y generalmente se acompaña de hemorragia pulmonar 16.
b) Estudios histopatológicos de la piel: la presencia de vasculitis leucocitoclástica caracterizada por neutrófilos con polvo nuclear se observa hasta en un tercio de los casos, así como inflamación granulomatosa necrosante 17. En un paciente con púrpura palpable, la tríada característica de granulomatosis de Wegener y biopsia de piel con una vasculitis leucocitoclástica sin hallazgos de granulomatosis no excluye el diagnóstico.
c) Estudios histopatológicos de riñón: en el tejido renal la lesión histológica más común es una gromerulonefritis necrosante con semilunas. En las lesiones agudas se objetiva necrosis fibrinoide, infiltrado de neutrófilos leve y cariorrexis; los capilares glomerulares adyacentes a estos segmentos pueden contener trombos. También puede existir hipercelularidad endocapilar y paredes capilares engrosadas 18.
De tal forma, la granulomatosis de Wegener se caracteriza por la tríada histológica de inflamación granulomatosa, necrosis y vasculitis, que aunada a la tríada clínica mencionada y la presencia de los ANCA-c, establece el diagnóstico de granulomatosis de Wegener.
Tratamiento: el tratamiento se divide en dos fases, una inicial o de inducción a la remisión; y la fase de mantenimiento, menos intensa, cuyo objetivo es mantener la remisión y disminuir los efectos adversos asociados a los inmunosupresores.
–Terapia de inducción a la remisión: para el tratamiento de la granulomatosis de Wegener de acuerdo a la actividad de la enfermedad, se ha utilizado el esquema propuesto por el Grupo Europeo de Estudio de las Vasculitis 19, que clasifica la enfermedad en localizada, sistémica temprana, generalizada severa y refractaria. En la granulomatosis de Wegener localizada (afectación del tracto respiratorio superior o inferior, sin síntomas constitucionales) se suele recomendar monoterapia con glucocorticoides, azatioprina, metotrexate o ciclofosfamida (CFX). Como glucocorticoide se recomienda la prednisona a 0.5 a 1 mg/kg, con descenso de la dosis una vez logrado el control de las manifestaciones clínicas, habitualmente después de cuatro semanas, utilizando de forma simultánea un inmunosupresor 7.
En la granulomatosis de Wegener sistémica temprana, con afectación de cualquier órgano excepto el riñón o la afectación inminente de algún órgano vital, la combinación de ciclofosfamida y GC es la terapia de elección. En la intolerancia a ciclofosfamida, se recomienda metotrexate asociada a GC, a pesar de su menor efectividad y mayor tasa de recaídas 21.
Ciclofosfamida: El estándar de oro es la administración de ciclofosfamida vía oral a dosis de 2 mg/kg/día con prednisona a 1 mg/kg/día 22. Esta combinación permite la remisión de la granulomatosis de Wegener; sin embargo, se observan recaídas al suspender el tratamiento 23. La duración del tratamiento depende de la aparición de eventos adversos graves: leucopenia, infecciones, cistitis hemorrágica, síndrome mielodisplásico, cáncer de vejiga, entre otros. La hidratación y el 2-mercaptoetanosulfonato pueden disminuir los efectos adversos. Los estudios que compara ciclofosfamida – intravenosa con ciclofosfamida -vía oral han demostrado que ambos esquemas son igual de efectivos para la inducción de la remisión, sin embargo, la variante intravenosa tiene menores efectos tóxicos pero también las recaídas son mayores 24. El tratamiento en casos de granulomatosis de Wegener severa con afectación renal (niveles de creatinina >5.6 mg/dl) es la combinación de ciclofosfamida, glucocorticoides y plasmaféresis. La recuperación de la función renal es mayor, en especial si existe glomerulonefritis rápidamente progresiva. Así mismo, este esquema es recomendable en caso de coexistir hemorragia pulmonar 25.
Plasmaféresis: La plasmaféresis se ha usado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las vasculitis ANCA positivas, en especial cuando cursa con glomerulonefritis rápidamente progresiva o hemorragia pulmonar. La principal recomendación de la plasmaféresis es en granulomatosis de Wegener con afección renal o pulmonar grave 26.
-Terapia de mantenimiento: para el tratamiento de la granulomatosis de Wegener, posterior a un periodo promedio de tres a seis meses de tratamiento intensivo, la remisión se logra en 87 a 92.7% de los casos, siendo necesario iniciar manejo menos intensivo con la finalidad de evitar la recaída y los efectos adversos 26. Se debe continuar con un inmunosupresor menos tóxico que la ciclofosfamida como la azatioprina, metotrexate o leflunomida.