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Infección por el virus de Epstein-Barr y desarrollo del cáncer gástrico: Papel de las hipermetilaciones de las islas CpG

Infección por el virus de Epstein-Barr y desarrollo del cáncer gástrico: Papel de las hipermetilaciones de las islas CpG

Autor principal: Oscar Felipe Gómez Hernández

Vol. XIX; nº 3; 73

Epstein-Barr virus infection and development of gastric cancer: Role of CpG island hypermethylations

Fecha de recepción: 26/11/2023

Fecha de aceptación: 31/01/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 3 Primera quincena de Febrero de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 3; 73

Autores:

  1. Oscar Felipe Gómez Hernández
  2. Alexis Gafaro Montejo

Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca.

Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico

Bogotá D.C, Colombia

Resumen.

El virus de Epstein-Barr (VEB) es un miembro de la familia Herpesviridae, con un genoma de ADN de doble cadena. Tiene una distribución global y se estima que el 95% de la población mundial se encuentra infectada. Aunque es conocido por causar la mononucleosis infecciosa, también está asociado con ciertos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer gástrico. El VEB tiene afinidad por las células B y las del epitelio nasofaríngeo y oral, y puede cambiar su expresión genómica con tres fases de latencia. Se ha identificado como un factor de riesgo importante para el cáncer gástrico, especialmente en ciertas regiones del mundo.

El cáncer gástrico es un grave problema de salud pública, siendo una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial. Factores como el sexo, la edad, la dieta y la infección con agentes como el Helicobacter pylori y el VEB están asociados con su desarrollo. En el caso del cáncer gástrico asociado al VEB (CG VEB positivo), se ha demostrado que la hipermetilación de genes supresores de tumores desempeña un papel crucial en su desarrollo. El CG VEB positivo representa aproximadamente el 10% de todos los casos de cáncer gástrico,  se caracteriza por una mayor propensión a la hipermetilación en comparación con otros subtipos de cáncer gástrico.

La hipermetilación de las islas CpG en los promotores de genes supresores de tumores es una característica destacada en el CG VEB positivo, lo que conduce al silenciamiento aberrante de estos genes. Proteínas virales como EBNA1 y LMP2A están implicadas en este proceso. El CG VEB positivo muestra alteraciones en la expresión de genes relacionados con la división celular, apoptosis y evasión del sistema inmune. El uso de agentes desmetilantes como la 5-azacitidina se ha revelado como una estrategia prometedora en la terapia contra esta forma específica de cáncer gástrico.

Palabras clave: cáncer, hipermetilación, epstein-barr, gen, latencia, CpG.

Abstract.

Epstein-Barr virus (EBV) is a member of the Herpesviridae family, with a double-stranded DNA genome. It has a global distribution and is estimated to affect 95% of the population. Although it is known to cause infectious mononucleosis, it is also associated with certain types of cancer, including gastric cancer. EBV has affinity for B cells and those of the nasopharyngeal and oral epithelium, and can change its genomic expression with three latency phases. It has been identified as an important risk factor for gastric cancer, especially in certain regions.

Gastric cancer is a serious public health problem, being one of the main causes of mortality worldwide. Factors such as sex, age, diet and infection with agents such as Helicobacter pylori and EBV are associated with its development. In the case of EBV-associated gastric cancer (EBV-positive GC), hypermethylation of tumor suppressor genes has been shown to play a crucial role in its development. EBV-positive GC accounts for approximately 10% of all gastric cancer cases, is characterized by a higher propensity for hypermethylation compared to other gastric cancer subtypes.

Hypermethylation of CpG islands in the promoters of tumor suppressor genes is a prominent feature in EBV-positive GC, leading to aberrant silencing of these genes. Viral proteins such as EBNA1 and LMP2A are involved in this process. EBV-positive CG shows alterations in the expression of genes related to cell division, apoptosis and evasion of the immune system. The use of demethylating agents such as 5-azacytidine has emerged as a promising strategy in therapy against this specific form of gastric cancer.

Keywords: cancer, hipermethylation, epstein-barr, gene, latencia, CpG.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción.

El virus de Epstein-Barr (VEB) clasificado en la familia Herpesviridae y conocido también como herpes humano 4, presenta un genoma compuesto por ADN de doble cadena que abarca aproximadamente 1.700 pares de bases perteneciendo así al grupo Baltimore 1 y hace parte de la familia. (1). Este genoma se encuentra alojado en una nucleocápside icosaédrica, que a su vez está recubierta por una amplia variedad de proteínas globulares de origen viral, formando lo que se denomina tegumento viral. Esta estructura de tegumento viral está rodeada por numerosas glicoproteínas, que desempeñan un papel fundamental en la interacción con las células susceptibles al virus. (2). Ver figura n° 1: Composición de Epstein-Barr (al final del artículo).

VEB posee una distribución mundial y se estima una prevalencia del 95%, fue descrito como el primer virus con capacidad oncogénica (3)(4), aunque es principalmente el agente infeccioso de la mononucleosis infecciosa, también conocida como enfermedad del beso, se ha descrito en algunas neoplasias, se ha documentado que en países en vía de desarrollo el porcentaje de la población infectada es mucho más alto que en países con altos niveles de higiene.(5) Este virus posee tropismo por células B y células del epitelio nasofaríngeo y oral, curiosamente tiene como característica diferencial la posibilidad de modificar su expresión genómica ya que posee una fase activa y tres fases de latencia (6).

El Instituto Nacional del Cáncer comunica: “El virus de Epstein-Barr causa la mononucleosis infecciosa y se ha relacionado con la formación de ciertos tipos de cáncer, como el linfoma de Burkitt, el linfoma inmunoblástico, el carcinoma nasofaríngeo y el cáncer de estómago (gástrico)”.(7) Se ha asociado como responsable a un 10% de la cantidad de casos totales de cáncer gástrico en países de América latina como Perú (8). Para 2017 las cifras posicionaron al cáncer gástrico como la segunda causa de muerte a nivel mundial ubicándose por debajo del cáncer de pulmón y ocupando el quinto lugar dentro de las neoplasias más frecuentes tanto para hombres como para mujeres. En Colombia, para esta misma fecha, el cáncer gástrico data como la primer causa de muerte asociada a todos los tipos de cáncer que pueden afectar a ambos sexos. (9).

La presente revisión pretende documentar hallazgos asociados a los procesos de hipermetilación en las islas CpG de diversos genes supresores de tumores en las células pertenecientes al epitelio digestivo donde surge el desarrollo específicamente del cáncer gástrico asociado al virus de Epstein-Barr o cáncer gástrico Epstein Barr positivo (CG VEB positivo). Lo anterior teniendo en cuenta que VEB juega un papel importante como factor de riesgo para el cáncer gástrico.

Metodología

Para lograr esta revisión se realizó una búsqueda de investigaciones y revisiones publicadas en las bases de datos Scopus, pubmed, Oxford Journals, Elsevier, Dialnet y el Instituto Nacional de Cancerología, mediante el uso de palabras claves de forma individual y en combinación en español e inglés, como: Cáncer, gástrico, Epstein Barr, hipermetilación, islas CpG y latencia.

Epstein – Barr Virus (VEB) y desarrollo de la infección viral.

El VEB es un virus perteneciente a la familia Herpesviridae, de cadena ADN bicatenario de 172 kilo bases (en la clasificación Baltimore grupo I), este material genético se encuentra empaquetado en una nucleocápside icosaédrica, esta última se encuentra recubierta por una amplia variedad de proteínas globulares de origen viral, formando lo que se denomina tegumento viral. Esta estructura de tegumento viral está rodeada por numerosas glicoproteínas, que desempeñan un papel fundamental en la interacción con las células susceptibles al virus.(10).

Dicho virus posee tropismo principalmente por las células B, células del epitelio oral y de la nasofaringe; al igual que los demás herpesvirus es capaz de generar fases de infección lítica y latente lo que dependerá de factores intrínsecos (mutaciones y epigenética)  y extrínsecos en el huésped (estado del sistema inmune, dieta). (11). El VEB tiene transmisión de persona a persona por contacto con fluidos contaminados como sangre, saliva durante un beso, el uso de cubierto con saliva contaminada, contacto sexual, vía perinatal e incluso por medio de trasplantes. (11).

El tropismo celular se ve coordinado por las diferentes combinaciones entre la glicoproteína viral y el receptor celular, en el caso de la interacción con células epiteliales participa el complejo gH/gL del virus con las integrinas αvβ5, αvβ6 y αvβ8 de la célula huésped para poder dar una entrada del virión a la célula a través del proceso de fusión.(12), en el caso de la entrada a las células B se da con la interacción de la proteína viral gp350 con el receptor celular CD21, a su vez esta unión se repotencia con la interacción de la proteína viral gp42 al CMH II para permitir un proceso final de entrada por fusión. (13)

Al ocurrir la infección causada por este herpesvirus ocurren dos fases de infección durante el ciclo viral: una fase de latencia y una fase replicación lítica. La infección se desencadena en fase lítica cuando el virus tiene como células diana las células epiteliales, bien sea de la cavidad oral o nasofaríngea; por otra parte la fase de latencia ocurre durante la infección a células B en la mayoría de las veces,(14) esta latencia se establece de manera que el genoma viral tome forma episomal y se encuentre separado de la célula del hospedero sin producir viriones. (15) Ver figura n° 2: Fases de la infección de Epstein-Barr (al final del artículo).

La infección puede generar dos escenarios se una infección asintomática o desencadenar mononucleosis infecciosa (fiebre, esplenomegalia, adenomegalia); tras la infección por el virus, se pueden desencadenar a futuro algunos tipos de cáncer como el linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, cáncer nasofaríngeo y cáncer gástrico. (12).

Para la presente revisión vale la pena enfocarse en la fase de latencia por lo que es necesario resaltar que el virus posee 4 tipos de latencia (0, I, II y III) donde cada uno se diferencia expresión génica y de diferentes proteínas, teniendo como consecuencia diferentes neoplasias malignas de la siguiente manera. (16)  (ver Tabla n° 1: Tipo de latencia, expresión molecular y  neoplasias asociadas).

Cáncer gástrico.

Basado en la publicación del 2022 en la revista colombiana de hematología y Oncología el cáncer gástrico representa uno de los mayores problemas de salud pública en el país teniendo en cuenta que sus valores muestran el mayor porcentaje de mortalidad por cáncer (19). Estudios realizados en el 2017 reportaban también al cáncer gástrico como la mayor causa de mortalidad en Colombia y la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial, ubicándose luego del cáncer de pulmón (9). El cáncer gástrico posee factores de riesgo demostrados a nivel mundial como lo son el sexo, la edad, distribución geográfica, dieta, consumo de tabaco, obesidad, anemias e incluso se ha demostrado que las personas con grupo  sanguíneo “A” tienen mayor riesgo de padecer la enfermedad, esto último aun con razones desconocidas. (20)

Con el paso del tiempo se han descubierto agentes infecciosos con los que se ha observado relación directa o indirecta con el cáncer gástrico de acuerdo a sus factores de virulencia o patogenicidad para colonizar células del epitelio digestivo, dentro de estos microorganismos se encuentran la bacteria Helicobacter pylori y el Virus de Epstein Barr. (21)

Cáncer gástrico VEB positivo (CG VEB positivo).

El VEB se ha asociado a diferentes tipos de cáncer como linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin y cáncer gástrico de acuerdo a la expresión de diferentes moléculas asociadas a cada tipo de latencia, para el cáncer gástrico se asocian moléculas de la latencia tipo I y II. (11,16). El CG VEB positivo representa al menos un 10% del total de carcinomas gástricos, la oncogénesis en este caso es dependiente a factores como la hipermetilación de genes supresores de tumores, cambios en la mucosa digestiva, la evasión del VEB al sistema inmune y finalmente los cambios en las diferentes vías del ciclo celular (22).

Se ha demostrado que el CG VEB positivo tiene una localización en la zona del cardias y el fondo del estómago, desencadenando así la atrofias y metaplasias digestivas. (23). Para el desarrollo de la oncogénesis se ha demostrado que es necesaria la mantención del estado de latencia del VEB proceso del cual se encarga el EBNA-1 y otras moléculas como EBER y micro RNA desarrollan acciones como la adhesión celular, señalización para la transducción y regulación de la apoptosis.(11)

El proceso de transición entre la infección por Epstein Barr y el  cáncer gástrico se puede resumir en 3 grandes pasos: 1) Los linfocitos que poseen material genético viral en forma de episomal y de manera latente son reclutados en la mucosa gástrica causando una infección adicional en las células epiteliales del estómago. 2) El virus establece otro tipo de latencia en la mucosa gástrica para una posterior expansión clonal. 3) El virus como la mayoría de los de su  familia usa la maquinaria celular en las células que ha logrado infectar para evadir la respuesta inmune del hospedador. (24).

Hipermetilación CpG para la aparición de cáncer gástrico Epstein-Barr positivo

El fenómeno de la metilación en los promotores de los genes es una característica que se destaca en CG VEB positivo ya que se presenta con mayor proporción que en los demás tipos de cáncer gástrico. El proceso de hipermetilación se ve acelerado por las metiltransferasas (DNMT) agregando un grupo metilo al residuo de la citosina de un dinucleótido CpG, proceso que al ocurrir en el ADN celular induce el silenciamiento de un gen. El proceso de silenciamiento ocurre de manera aberrante ya que sucede como consecuencia a la respuesta de la célula por inactivar al virus pero afectando finalmente a genes supresores de tumores. (24).

Por otra parte, el antígeno nuclear 1 del VEB (EBNA1) reprime a los genes supresores específicos de tumores para cáncer gástrico; esto lo realiza mediante la metilación del ADN invitro cuando EBNA1 es capaz de combinarse con el promotor del gen supresor. (16)

Otra proteína viral asociada a las metilaciones en las islas CpG de los promotores de genes supresores de tumores es la proteína de membrana latente (LMP2A) jugando un papel importante en la fosforilación de ERK, lo que a su vez estimula la transcripción de DNMT3a y ejerce una regulación negativa sobre AQP3 al llevar a cabo la metilación de islas CpG en el promotor AQP3 del genoma del huésped.(16).

LMP2A inicia la fosforilación de STAT3 para desencadenar la activación de DNMT1 teniendo como consecuencia el silenciamiento del gen supresor de tumor PTEN.16).

RCOR2 es un gen que se encuentra en mayor proporción en células madre embrionarias y se encuentra metilado en un 100% en CG VEB positivo que al actuar con histonas desmetilasa (LSD1) mantienen la regulación de la transcripción genética, por ende mantiene regulada la expresión génica,  en el caso de la unión con LSD1 se potencia su acción pluripotencial y reprogramación celular;  interferir en la acción desmetilante puede resultar siendo un buen proceso para el silenciamiento epigenético en CG VEB positivo. (16).

En CG VEB positivo se encuentran algunas características importantes como: 1) la presencia aumentada del gen CDKN2A encargado de la división celular y apoptosis, 2) hipermetilación en el promotor p14ARF lo que induce silenciamiento de p16 y 3) la ausencia en la hipermetilación de MLH1 mostrando una desregulación genética y evitando apoptosis en las células epiteliales infectadas así evitando al sistema inmune y creando persistencia viral, pero esta no es la única forma de evasión ya que el silenciamiento de genes virales podría ser otra ruta para escapar a la respuesta inmune del huésped (25).

La infección por VEB induce en el CG VEB positivo la metilación aberrante en al menos 886 genes de 1065, todos con punto en común de hipermetilación en el dinucleótido de citosina-guanina (isla CpG), dicha metilación con regulación positiva de DNMT3b mediada por LMP2A (25)

Finalmente el uso de agentes hipometilantes como es el caso de la 5-azacitidina ha mostrado una alta efectividad como coadyuvante en los procesos de quimioterapia contra CG VEB positivo ya que permite la desmetilación del ADN ayudando a corregir metilaciones aberrantes en genes supresores de tumores para una correcta terapia directa contra la enfermedad. (26).

Conclusión.

Teniendo en cuenta la alta prevalencia en Colombia y el mundo por Epstein Barr, es necesaria la detección de marcadores virales que jueguen un papel importante en la aparición de cáncer gástrico,  como lo son EBER 1 y 2, BART miRNAs, EBNA1 y LMP2a ya que un mayor número de hipermetilaciónes en las islas CpG de genes supresores de tumores se puede correlacionar con un mayor riesgo de padecer cáncer gástrico, siendo Colombia un país altamente afectado por la neoplasia (CG), sería de gran ayuda la implementación de biomarcadores como primera línea para el diagnóstico temprano del cáncer gástrico asociado a Epstein Barr y seguimiento de tratamientos contra el cáncer.

Es necesario tener en cuenta el porcentaje de metilación aberrante de cada gen, para que la detección de la neoplasia asociada a Epstein Barr sea eficaz, es decir que la detección de genes como RCOR2 que se encuentra metilado en un 100% en los casos de CG VEB positivo sea de gran ayuda en el rápido diagnóstico gracias a su especificidad.

Un proceso de desmetilación y/o hipometilación que antecede las quimioterapias mediado por medicamentos como la 5-azacitidina podría servir para un funcionamiento eficaz de la quimioterapia contra el cáncer gástrico asociado a Epstein-Barr para lograr una remisión completa.

Ver anexo

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