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Insulinoma: una revisión bibliográfica

Insulinoma: una revisión bibliográfica

Autora principal: Dra. Betzabeth Hidalgo Rojas

Vol. XVIII; nº 13; 716

Insulinoma: a literature review

Fecha de recepción: 15/06/2023

Fecha de aceptación: 14/07/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 13 Primera quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 13; 716

AUTORES

Dra. Betzabeth Hidalgo Rojas, médica general, Alajuela, Costa Rica ORCHID ID: https://orcid.org/0009-0007-7621-8304

Dra. Chyong-Yng Huang Shih, médica general, San José, Costa Rica ORCHID ID: https://orcid.org/0000-0003-3444-303X

Dra. Catalina Moya Pacheco, médica general, Cartago, Costa Rica ORCHID ID: https://orcid.org/0009-0006-2692-6217

Dra. Jimena Pacheco Guevara, médica general, Heredia, Costa Rica ORCHID ID: https://orcid.org/0009-0009-6345-1427

RESUMEN

El insulinoma es un tumor neuroendocrino-pancreático productor de insulina. Su prevalencia es mayor en mujeres durante la 5ª década de vida. Clínicamente, su principal manifestación es la hipoglicemia, la cual puede desencadenar síntomas autonómicos y neurológicos. Su diagnóstico se realiza por medio de una adecuada evaluación clínica, seguida de mediciones de laboratorio plasmáticas y urinarias. Su tratamiento de preferencia es la extirpación quirúrgica, sin embargo, en casos en los que está contraindicada, se pueden emplear fármacos que inhiben la liberación de insulina, u otras terapias ablativas. Comprender la epidemiología, clínica, diagnóstico y tratamiento del insulinoma es esencial para su manejo efectivo.

PALABRAS CLAVE: insulinoma, insulina, hipoglicemia, páncreas, tumor neuroendocrino, péptido C, proinsulina

ABSTRACT

Insulinoma is an insulin-producing neuroendocrine-pancreatic tumor. Its prevalence is higher in women during the 5th decade of life. Clinically, its main manifestation is hypoglycemia, which can trigger autonomic and neurological symptoms. Its diagnosis is made by means of an adequate clinical evaluation, followed by plasmatic and urinary laboratory measurements. Its preferred treatment is surgical removal, however, in cases where this is contraindicated, drugs that inhibit the release of insulin can be used, or other ablative therapies. Understanding the epidemiology, clinic, diagnosis, and treatment of insulinoma is essential for its effective management.

KEYWORDS: insulinoma, insulin, hypoglycemia, pancreas, neuroendocrine tumor, C-peptide, proinsulin

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud en seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

El insulinoma es un tumor neuroendocrino-pancreático derivado de las células beta pancreáticas.1 Este tumor genera una secreción de insulina autónoma independiente de los niveles de glucosa.2 Inicialmente, la sintomatología es inespecífica; los síntomas se pueden dividir en autonómicos y neurológicos.3-4 El diagnóstico consiste en la presencia de síntomas clínicos clásicos asociado a la confirmación bioquímica con niveles de glicemia, insulina, péptido C, proinsulina y β-hidroxibutirato.1

La mayoría de insulinomas miden menos de 2 cm de diámetro, y constituyen tumores benignos y simples. Solo el 8-10% miden más de 2 cm y tienen un mayor riesgo de malignidad.2 Debido a la predominancia de tumores benignos y solitarios, la resección quirúrgica se considera un método curativo y por ello, es el tratamiento de primera línea.1-2

Por lo general, estos tumores causan síntomas cuando son pequeños, lo que permite diagnosticarlos y tratarlos tempranamente, sin embargo, debido al carácter inespecífico de los síntomas, una alta proporción de los pacientes presentan un retraso en el diagnóstico.1-2 El objetivo de este artículo es proporcionar una revisión actualizada acerca de los aspectos generales de los insulinomas, de manera que se pueda realizar un diagnóstico oportuno y brindar un manejo adecuado.

METODOLOGIA

Para esta investigación se realizó una revisión bibliográfica exhaustiva de artículos publicados entre el 2018 y 2023. Se revisaron un total de 15 artículos en inglés. Las bases de datos utilizadas incluyeron Pubmed, ScienceDirect y Google Académico. Se utilizaron palabras clave tales como: “insulinoma” e “hipoglicemia” en combinación con términos como “epidemiología”, “diagnóstico”, “manejo” y “pronóstico”.

EPIDEMIOLOGÍA

Los insulinomas tienen una incidencia de aproximadamente 3 por millón de habitantes. Se pueden presentar a cualquier edad (con un pico en la 5ª década de vida) y presentan un ligero predominio en mujeres.1 La presentación en edad pediátrica es infrecuente y usualmente se asocia con síndromes genéticos, como la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN-1).1-2

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El síntoma clásico de los insulinomas es la hipoglicemia causada por hiperinsulinismo endógeno.3 La triada de Whipple es patognomónica de la enfermedad y consiste en: presencia de síntomas de hipoglicemia, glucosa plasmática <50 mg/dl, y resolución de síntomas con ingesta de glucosa.1-2 Los síntomas de hipoglicemia se pueden dividir en 2 grupos: autonómicos y neurológicos.1-2 Los síntomas autonómicos incluyen diaforesis, palpitaciones, debilidad, tremor, mientras que los neurológicos incluyen cambios de comportamiento, alteraciones visuales, confusión, cambios de personalidad, convulsiones y coma.1 Los síntomas mencionados comúnmente se presentan posterior a un periodo de ayuno o ejercicio, sin embargo, se pueden presentar después de la ingestión de alimentos o sin ninguna relación con los tiempos de comida.1

Aproximadamente, un 10% de los insulinomas son malignos al momento del diagnóstico; son difíciles de distinguir histológicamente y su presentación clínica es similar a la de los tumores benignos, debido a lo cual es común que el diagnóstico solo se pueda realizar con el hallazgo de metástasis.5,6,7 En un estudio realizado por Camara-de-Souza y colaboradores, se observó que los pacientes con tumores malignos presentaban una historia de síntomas más corta, menor tiempo de ayuno antes de presentar hipoglicemia, concentraciones mayores de insulina, péptido C y proinsulina, y un tumor más grande localizado predominantemente en la cabeza del páncreas.6

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico bioquímico consiste en la presencia de síntomas clínicos asociada con los siguientes criterios: niveles de glucosa ≤40 mg/dl, insulina ≥36 pmol, péptido-C ≥200 pmol/l, proinsulina ≥5 pmol/l, β-hidroxibutirato ≤2.7 mmol/l, y ausencia de metabolitos de sulfonilurea en plasma y orina.1-2 Las pruebas de elección para el diagnóstico de los insulinomas son las mediciones de los niveles plasmáticos de glucosa e insulina en un ayuno de 72 horas.1-2 Los paciente tienden a presentar síntomas en aproximadamente 24 horas; una vez que son sintomáticos, se ingresan al hospital donde se les realizan mediciones seriadas de insulina, proinsulina y péptido-C.1

No está establecido un método de tamizaje para los insulinomas, sin embargo, recientemente estudios han demostrado que la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y albúmina glicosilada (GA) podrían resultar útiles para el tamizaje de pacientes con hipoglicemia crónica.3 Torimoto y colaboradores realizaron un estudio en el que se compararon personas con diagnóstico de insulinoma con un grupo control sano.3 Dicho estudio consistía en la revisión de niveles de glucosa plasmática, insulina inmunorreactiva, HbA1c y GA posterior a un periodo de ayuno nocturno.3 Los valores obtenidos fueron HbA1c en 4.7 ± 0.4% y GA en 11.6 ± 1.8% en la población con insulinoma, y HbA1c en 5.7 ± 0.3% y GA en 14.5 ± 1.0% en la población sana.3 Con base en este estudio se proponen valores de corte (HbA1c en 5.0% y GA en 12.4%) como tamizaje para insulinoma en pacientes con hipoglicemia crónica.3

Existen múltiples métodos no invasivos disponibles para la localización de insulinomas, por ejemplo: ultrasonido transabdominal, tomografía axial computarizada (CT) y resonancia magnética (MRI).1-2 En la actualidad, la CT se considera el método de primera línea, ya que presenta una sensibilidad entre 35-82%.2 La MRI tiene tasas de detección entre 80-90%.5 Estos 2 estudios mencionados en ocasiones no son suficiente para la localización de los insulinomas debido a su pequeño tamaño.8 El ultrasonido endoscópico tiene una sensibilidad de 94% o hasta 100% cuando se usa en conjunto con la CT. Tiene la ventaja de permitir la toma de biopsias con aguja fina durante el procedimiento para la confirmación de presencia de tejido tumoral.1-2 Esta técnica presenta las desventajas de ser invasiva y operador dependiente, además de que la visualización de la cola pancreática no siempre se logra.8

Los tumores neuroendocrinos gastro-pancreáticos expresan receptores de somatostatina, en especial el subtipo 2. Debido a esto, se ha logrado establecer la centellografía de receptores de somatostatina utilizando un análogo de octreótido como un método diagnóstico de estadiaje.4 En insulinomas benignos la densidad de receptores de somatostatina subtipos 2 y 5 es baja, por lo tanto, este método tiene baja utilidad clínica para su diagnóstico.4,5 Recientemente, se ha propuesto un nuevo análogo de somatostatina que tiene mayor afinidad por los receptores de somatostatina tipo 2, llamado Ga-DOTTATE, no obstante, su efectividad no se ha comprobado y su tasa de localización varía entre 30-90%.4-5

Por otro lado, el receptor de GLP-1 está sobreexpresado en los insulinomas, de modo que, la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía de emisión positrones (PET) con un análogo de GLP-1 como exendin-4, es un método con mayor sensibilidad.4,9 El GLP-1 nativo tiene una vida media de 1-2 minutos, por lo cual es necesaria la elaboración de análogos más estables para su uso clínico.10 El exendin-4 es un análogo más estable del GLP-1, ya que es resistente a la degradación y presenta una mayor vida media.4,10 El uso de exendin-4 PET/CT muestra una sensibilidad para localizar tumores de 95-98%.9 Además de su uso para la localización, los estudios de imagen con receptores GLP-1 también sirven para la evaluación del tratamiento no quirúrgico. (10)

En pacientes en los que no se logran localizar los insulinomas mediante métodos convencionales, se puede utilizar estimulación arterial selectiva con calcio (SAST). Esto consiste en una angiografía pancreática en la que se administra una inyección de gluconato de calcio en las arterias cateterizadas con posterior valoración del afluente venoso hepático para insulina.1,2,10 Esta prueba se basa en que el calcio estimula la liberación de insulina en las células beta hiperfuncionales, pero no en las células beta normales.10

TRATAMIENTO

El manejo quirúrgico se considera el método de elección para el tratamiento de los insulinomas. Este se considera la única terapia curativa y tiene tasas de curación de hasta 77-100%.2,11 La decisión sobre cuál procedimiento quirúrgico es el ideal en cada paciente se basa principalmente en el tamaño y la localización del tumor.11 En la actualidad, la pancreatectomía distal o la enucleación se consideran las mejores técnicas quirúrgicas.11 Múltiples estudios han reportado que tanto la pancreatectomía distal como la enucleación se pueden realizar de forma laparoscópica segura y eficazmente.2,11

En el caso de pacientes con insulinomas malignos o asociados a MEN-1, está contraindicada la cirugía laparoscópica.2 En pacientes en espera de cirugía o que no son candidatos para el manejo quirúrgico, existen tratamientos médicos disponibles que tienen el objetivo de controlar los síntomas de la enfermedad. El manejo de los síntomas se basa en mantener niveles normales de glicemia. El diazóxido es un análogo no diurético de la benzotiazida.2 El mecanismo de acción de este medicamento consiste en inhibir la liberación de insulina de las células beta del páncreas mediante la apertura de canales de potasio.2,12 Se recomienda iniciar con una dosis de 3-5 mg/kg y continuar con una dosis de mantenimiento de 3-8 mg/kg dividida en 2-3 dosis.12 El diazóxido presenta tasas de éxito de 50-60%.2

Por otro lado, los análogos de somatostatina, octreótido y lanreótido son utilizados en insulinomas benignos si el tratamiento con diazóxido falla o como primera línea en insulinomas malignos.2 Los análogos de somatostatina actúan suprimiendo la liberación de insulina y glucagón al activar los receptores de somatostatina. Su eficacia depende de la cantidad de receptores de somatostatina y el subtipo del receptor. El octreótido se une principalmente al subtipo 2.2,12 Los insulinomas benignos se caracterizan por pobre expresión del receptor de somatostatina subtipo 2, por lo que, ante la ausencia de estos receptores, el tratamiento con octreótido puede exacerbar la hipoglucemia debido a la supresión de glucagón.2,12 Debido al riesgo de hipoglicemia con el uso de este medicamento, se recomienda utilizarlo únicamente en pacientes hospitalizados.12

La terapia con radionúclidos para receptores peptídicos actúa mediante el mismo mecanismo molecular que los análogos de somatostatina. Esta terapia consiste en la administración intravenosa de un isótopo radiactivo (Lu o Yttrium-90), unido mediante un quelante (DOTA o DTPA) a una molécula portadora (octreótido).13 Esta terapia se usa predominantemente en un contexto paliativo con el objetivo principal de controlar síntomas; es un tratamiento de segunda línea para tumores positivos para receptores de somatostatina irresecables.13 La evidencia para el tratamiento en insulinomas es escasa. En un estudio pequeño de 14 pacientes, se reportó respuesta con el uso de este tratamiento en el 66.7% de los pacientes.2

La ablación con radiofrecuencia en un tratamiento utilizado frecuentemente para el manejo de tumores hepáticos y recientemente se ha estado estudiando su utilidad en insulinomas.14,15 El primer caso de insulinoma tratado con ablación con radiofrecuencia fue exitoso, sin embargo, la ablación guiada por ultrasonido endoscópico es un método más seguro y sencillo.14,15 La ablación con radiofrecuencia laparoscópica es un nuevo procedimiento que ha demostrado ser eficaz, ya que al presentar una visualización directa, existe menor riesgo de lesionar estructuras adyacentes.14

CONCLUSIÓN

Comprender la epidemiología, clínica, diagnóstico y tratamiento del insulinoma es esencial para su manejo efectivo. Cada caso se debe analizar de manera individual, ya que esto permite una mejor toma de decisiones; la elección del tratamiento es un ejemplo de ello, ya que se deben tomar en consideración una serie de aspectos para seleccionar el que más beneficie a cada paciente.

Asimismo, es fundamental tener en cuenta que hasta un 10% de los insulinomas son malignos al momento del diagnóstico y que estos cursan con una presentación clínica muy similar a su contraparte benigna, por lo que siempre se debe realizar una buena y exhaustiva historia clínica para poder detectar posibles pistas que guíen a la detección de una patología de carácter maligno.

También hay que recordar que los insulinomas son tumores raros que pueden causar síntomas significativos, principalmente relacionados con la hipoglicemia y que, a pesar de su baja incidencia, el personal de salud debe sospechar esta entidad al momento de la aparición de alguno de los síntomas. Finalmente, es de suma importancia educar a los pacientes sobre su patología, especialmente a aquellos con condiciones genéticas asociadas, como MEN-1 o historia familiar de este.

REFERENCIAS

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