Manejo anestésico en pacientes con Síndrome Cornelia de Lange

Manejo anestésico en pacientes con Síndrome Cornelia de Lange

Autor principal: Sergio Gil Clavero

Vol. XVII; nº 4; 185

Anesthetic management of patients with Cornelia de Lange Syndrome

Fecha de recepción: 10/01/2022

Fecha de aceptación: 15/02/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 4 – Segunda quincena de Febrero de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 4; 185

Autores:

Sergio Gil Clavero. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

Andrea María Patiño Abarca. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

Laura Forés Lisbona. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

Diego Loscos López. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

Mario Lahoz Montañés. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

María del Mar Soria Lozano. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

Resumen

El Síndrome Cornelia de Lange es un trastorno polimalformativo del desarrollo con afectación multisistémica, caracterizado por un fenotipo facial distintivo, hirsutismo generalizado, anomalías en las extremidades, déficit intelectual de grado variable, alteraciones del comportamiento y retraso del crecimiento pre y postnatal. Presenta un patrón de herencia autosómico dominante o de herencia ligada a X. Hasta la actualidad, se han identificado cinco genes relacionados con el SCdL: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 y HDAC8. En este trabajo, se comentan nociones básicas para el seguimiento y el manejo anestésico de estos pacientes.

Palabras clave: síndrome Cornelia de Lange, anestesia, vía aérea

Abstract

Cornelia de Lange Syndrome is a polymalformative developmental disorder with multisystem involvement, characterized by a distinctive facial phenotype, generalized hirsutism, limb abnormalities, variable degree of intellectual deficit, behavioral disturbances, and pre and postnatal growth retardation. It presents an autosomal dominant or X-linked inheritance pattern. To date, five genes related to SCdL have been identified: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, and HDAC8. In this work, basic notions for the follow-up and anesthetic management of these patients are discussed.

Keywords: Cornelia de Lange syndrome, anesthesia, airway

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/ El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes. 

1. Introducción

El Síndrome Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno polimalformativo del desarrollo con afectación multisistémica caracterizado por un fenotipo facial distintivo, hirsutismo generalizado, anomalías en las extremidades, déficit intelectual de grado variable, alteraciones del comportamiento y retraso del crecimiento pre- y postnatal.

El nombre del síndrome se atribuye a la doctora holandesa Cornelia de Lange que, en el año 1933, describió en dos niñas un cuadro malformativo similar junto con una deficiencia mental grave y retraso del crecimiento.

No obstante, en 1916 el doctor Winfried Brachmann ya había descrito el caso de un paciente con monodactilia bilateral grave en el contexto de un cuadro malformativo múltiple. El síndrome ha recibido en ocasiones el nombre de Brachman-de-Lange, pero no ha llegado a cuajar dentro de la comunidad científica.

2. Etiopatogenia

Presenta un patrón de herencia autosómico dominante o de herencia ligada a X. Sin embargo, la mayoría de los casos producidos son esporádicos y debidos a mutaciones de novo. Tiene una baja prevalencia, por lo que está clasificado dentro del grupo de las llamadas enfermedades raras o de baja prevalencia, estimándose en 1 caso por cada 15000 nacidos vivos en nuestro medio. Sin embargo, las cifras varían en función de los estudios consultado, oscilando entre 1:45.000 y 1:62.000.

Hasta la actualidad, se han identificado cinco genes relacionados con el SCdL: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 y HDAC8. Las mutaciones en NIPBL, SMC3 y RAD21 producen las formas autosómicas dominantes de la enfermedad, mientras que las formas ligadas a X son debidas a mutaciones en los genes SMC1A y HDAC8. Todos estos genes tienen en común la codificación de elementos estructurales y reguladoras del complejo de las Cohesinas. Por ello, han dado lugar a un nuevo tipo de enfermedades denominadas en conjunto “Cohesinopatías”, como el síndrome de Roberts o el síndrome Warsaw Breakage.

La primera función que se describió del complejo de cohesinas fue la de mantener unidas las cromátidas hermanas durante el proceso de división celular. Posteriormente, se han descubierto otras funciones: replicación y reparación homóloga/no homóloga del DNA, regular la transcripción génica, mantener la estructura del genoma humano y compartimentalización del DNA. Se ha propuesto que el mecanismo de producción del síndrome sería por alteración de la regulación de la expresión génica, con afectación de los genes homeóticos.

3. Manifestaciones clínicas

El SCdL es un trastorno malformativo del desarrollo con afectación multisistémica caracterizado por un fenotipo facial distintivo, hirsutismo generalizado, anomalías en las extremidades, déficit intelectual de grado variable, alteraciones del comportamiento y retraso del crecimiento pre y postnatal.

• Características craneofaciales: los pacientes con SCdL presentan un fenotipo facial patognomónico, lo que permite realizar el diagnóstico de sospecha. Los rasgos clásicos incluyen: microcefalia, cuello corto, baja implantación del pelo, cejas arqueadas con sinofridia, pestañas largas y finas, fisuras palpebrales estrechas, ptosis, pabellones auriculares de baja implantación y rotados hacia atrás, puente nasal deprimido, narinas antevertidas, philtrum prominente y largo, labio superior fino, comisuras bucales orientadas hacia abajo, paladar elevado, diastema dentario y micrognatia.

• Crecimiento y pubertad: normalmente presentan un retraso del crecimiento pre y postnatal por debajo del percentil 3 y una baja estatura durante toda su vida. Para este fin, se han desarrollado curvas de peso, talla y perímetro cefálico especiales.

El inicio de la pubertad es en promedio a los 13 años en las niñas y a los 15 años en los niños. La mayoría desarrollan vello púbico, mientras que únicamente un 33% desarrollan vello axilar. En las mujeres, en un 80% hay desarrollo mamario y menstruación, si bien en la mitad de los casos, los ciclos son irregulares.

• Desarrollo intelectual y alteración del comportamiento: el retraso psicomotor y el déficit intelectual es muy variado, desde cocientes intelectuales normales o borderline hasta deficiencias mentales profundas. Las áreas más comúnmente afectadas son el habla y lenguaje, con mayor afectación expresiva que comprensiva. Se han descrito asimismo trastornos del espectro autista.

Dentro de las alteraciones del comportamiento se encuentran: hiperactividad, escasa capacidad de atención, agresividad, desobediencia, timidez extrema, trastornos obsesivo-compulsivos, depresión y alteraciones del sueño. Respecto a la conducta agresiva, en la mayoría de los casos se tratan de episodios de auto agresividad, probablemente relacionados a la frustración de la falta de capacidad de comunicación o a la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) que padecen.

• Anomalías esqueléticas: la afectación ocurre sobre todo en las extremidades superiores y, al igual que ocurría con el retraso intelectual, la afectación varía mucho de un paciente a otro: manos y pies pequeños, inserción proximal del pulgar, clinodactilia del quinto dedo, pliegue palmar único, sindactilia de los dedos 2-3 del pie, defectos de reducción como oligodactilia o monodactilia. Muchas de estas manifestaciones suelen ser asimétricas. Otros hallazgos frecuentes son la luxación de la cabeza del radio y la extensión incompleta del codo.

• Manifestaciones neurosensoriales: las pérdidas auditivas son frecuentes en la mayoría de los casos (80%), presentando tanto hipoacusias de transmisión como neurosensoriales. El canal auditivo suele estar estenosado, lo que predispone a tener episodios recurrentes de otitis media y sinusitis. Los hallazgos oftalmológicos más frecuentes son miopía, ptosis y blefaritis. Además, se han descrito casos de obstrucción del conducto nasolagrimal, nistagmus, cataratas y glaucoma.

La manifestación neurológica más frecuente es la epilepsia, que se encuentra en el 20% de los pacientes y frecuentemente son de tipo parcial. Suelen presentar alta tolerancia al dolor, debida a una neuropatía periférica; hipertonías e hipotonías. Los hallazgos radiológicos más destacados son: ventriculomegalia, aumento del espacio subaracnoideo, atrofia de la sustancia blanca o hipoplasia del troncoencéfalo.

• Manifestaciones gastrointestinales: un 90% de los pacientes presentan ERGE, uno de los cuadros más comunes en estos pacientes, sin guardar relación con la gravedad de la clínica. En ocasiones puede cursar con un complejo Sandifer, sumándose a la esofagitis posturas paroxísticas, como tortícolis y opistótonos, provocadas por el intenso dolor. A nivel gastrointestinal es también frecuente la estenosis esofágica y el esófago de Barret.

• Otras manifestaciones: la incidencia de cardiopatías congénitas oscila entre el 25-30%. En orden de frecuencia, las anomalías más comunes incluyen: defectos del septo ventricular, defectos del septo atrial, estenosis pulmonar, tetralogía de Fallot y síndrome del corazón izquierdo hipoplásico. Un 3% de las muertes se deben a cardiomiopatías. En el aparato genitourinario destaca el reflujo vesicoureteral. Las anomalías genitales, como criptorquidia, hipospadias y micropene en el hombre y labios mayores hipoplásicos y anomalías uterinas en la mujer son frecuentes. El hirsutismo generalizado es más notable en la cara, espalda y en las extremidades. A nivel cutáneo, algunos pacientes también pueden presentar cutis marmorata.

4. Diagnóstico clínico y molecular

El diagnóstico inicial debe sospecharse por las características clínicas del individuo, principalmente por su fenotipo facial. Se han propuesto diversas formas de clasificación en función de grado de afectación. Una de ellas es la clasificación propuesta por Gillis en 2004 que considera tres formas: leve, moderada y grave. Se basa en la valoración del grado de reducción de las extremidades, el nivel de desarrollo y de habilidades cognitivas y el percentil del crecimiento.

En función a la relación genotipo-fenotipo, puede establecerse una escala de gravedad clínica donde el fenotipo más grave correspondería a NIPBL, seguido de HDAC8, RAD21, SCM1A y con el fenotipo más leve, SMC3 . Normalmente, ante un cuadro clásico lo más habitual es que el gen causal sea NIPBL. En HDAC8 es característico ver en los pacientes una nariz ancha y bullosa. Los pacientes con mutación en SMC1A y SMC3 tienen la facies y las extremidades menos afectadas.

En los casos leves de SCdL los hallazgos pueden diferir y requerir una evaluación más exhaustiva. Además, el seguimiento de individuos con sospecha de SCdL es importante ya que algunos hallazgos clínicos pueden pasar desapercibidos en un inicio.

Diagnóstico molecular

Para confirmar el diagnóstico es necesario identificar la mutación en alguno de los genes asociados. Normalmente, el diagnóstico genético comienza por la secuenciación de NIPBL ya que más del 60% de los casos se deben a mutaciones en este gen. En aquellos pacientes que dan negativo para la mutación en NIBPL, la búsqueda en SMC1A, HDAC8, RAD21 y SMC3 deben de ser consideradas individualmente. Hoy en día, todavía sigue existiendo un 35% de pacientes sin un diagnóstico de confirmación. Las mutaciones más graves de NIPBL suelen corresponder a rupturas del marco de lectura o codones de stop y los cuadros leves a mutaciones puntuales, aunque en ocasiones se han descrito fenotipos muy graves debidos a cambios en un único nucleótido de la secuencia del gen.

Se ha demostrado mosaicismo somático en los genes NIPBL, SMC1A y SMC3. En estos casos, la mutación puede no detectarse en el DNA de los linfocitos obtenidos de una muestra de sangre periférica, obligando a analizar muestras de diferente origen embrionario, como células de la mucosa oral o biopsias de fibroblastos.

5. Seguimiento y tratamiento

Kline et al, en el año 2007, elaboraron una serie de recomendaciones para el manejo y tratamiento de individuos con SCdL:

• En el recién nacido o en el momento del diagnóstico, se recomienda realizar una serie de pruebas complementarias iniciales: ecocardiograma, ecografía renal, evaluación oftalmológica y auditiva (otoemisiones, potenciales evocados), serie gastrointestinal, pHmetría y/o endoscopia y evaluación constante del crecimiento.

• En la niñez temprana se recomienda corregir la criptorquidia en aquellos varones afectados, atención dental, evaluación oftalmológica en función del primer examen realizado, pruebas auditivas cada 2-3 años, evaluación de ERGE y posibles complicaciones (vólvulos). Dar servicios constantes relativos al desarrollo, escuela y terapia, según las necesidades individuales.

• En la niñez intermedia y hasta la pubertad es aconsejable la evaluación del comportamiento y la evaluación de todas las pruebas anteriores. Se pueden beneficiar si reciben terapia física, ocupacional y de lenguaje. En las mujeres adolescentes se debe considerar el examen pélvico y considerar la terapia hormonal para anticoncepción y regulación de la menstruación.

• En la edad adulta se debe vigilar la tensión arterial, considerar un electrocardiograma y examen de mamas, testículos y próstata; considerar la exploración DEXA para descarte de osteoporosis y el resto de exploraciones habituales (evaluación psiquiátrica, dental, oftalmológica, auditiva, examen pélvico, control del ERGE y complicaciones…).

Tratamiento

En los individuos con SCdL el tratamiento médico y quirúrgico es sintomático. Hay que asegurar una ingesta de calorías adecuada y, en ocasiones, puede ser necesaria la alimentación a través de sonda nasogástrica. En casos de ERGE grave puede realizarse gastrostomía tras la intervención de funduplicatura. La otitis media debe tratarse con antibióticos, o drenajes transtimpáticos si son de repetición. Si la ptosis palpebral impide la visión normal hay que corregirla quirúrgicamente. La orquidopexia se recomienda realizarla entre los 6-18 meses. La intervención ortopédica puede ser necesaria para las contracturas de articulaciones, complicaciones de cadera, hallux valgus, escoliosis, o uso de ortesis. Para el tratamiento de las epilepsias, puede emplearse los mismos anticonvulsivantes que en la población general.

6. Manejo anestésico del SCdL

La valoración preanestésica es fundamental en el SCdL, sobre todo con relación al sistema cardiorrespiratorio. Esto se debe a que muchos pacientes presentan anomalías cardíacas congénitas no diagnosticadas previamente. Por ello, debemos valorar la necesidad de administrar antibióticos para la profilaxis de la endocarditis infecciosa.

Por otro lado, la hipoplasia pulmonar y el resto de anomalías pulmonares predisponen a infecciones respiratorias. Las causas más comunes de muerte en estos pacientes son la neumonía aguda y la bronquitis. Además, estos pacientes presentan una mayor reactividad bronquial. En pacientes con anomalías cardíacas y episodios repetidos de obstrucción de la vía aérea superior secundaria a macroglosia y micrognatia, se puede desarrollar hipertensión pulmonar.

El manejo de la vía aérea puede plantear un problema grave debido a que presentan un mayor riesgo de broncoaspiración y a la presencia de anomalías craneofaciales características del síndrome, que van a provocar riesgo de ventilación e intubación difíciles y obstrucción de la vía aérea.

En los casos en los que es necesaria una rápida inducción de la anestesia, a menudo se recomiendan la ketamina o el etomidato debido a sus limitados efectos depresores cardíacos. Asimismo, pueden presentar respuestas impredecibles a los fármacos secundarias a trastornos endocrinos. Por otro lado, se ha informado de una mayor incidencia de hipertermia maligna en pacientes con SCdL sometidos a cirugía de estrabismo.

Respecto a las posibles complicaciones durante el postoperatorio, destacan una función cardíaca inestable y una marcada susceptibilidad a las infecciones.

7. Conclusiones

Es importante una intervención lo más temprana posible para poder tratar las comorbilidades en fases precoces y poder así mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Se estima que poseen una esperanza de vida de 10 a 20 años más corta en comparación a la población general. Las causas más comunes de mortalidad son las enfermedades respiratorias, gastrointestinales, las anomalías cardiacas congénitas y la epilepsia.

En conclusión, el SCdL presenta una gran heterogeneidad en su presentación, lo que dificulta en muchas ocasiones su diagnóstico. Hace 14 años se identificó el primer gen relacionado con el síndrome y desde entonces otros cuatro genes se han sumado a la lista. Sin embargo, todavía existen pacientes sin mutaciones identificadas, lo que sugiere la existencia de nuevos genes o la influencia de factores ambientales en la etiología del síndrome. Se espera que en los próximos años se disipen las dudas acerca del tema y podamos entender mejor el mecanismo del síndrome, que como hemos podido comprobar hasta el momento, presenta una importante complejidad.

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