Manejo de la anemia microangiopática en pacientes con cáncer

Manejo de la anemia microangiopática en pacientes con cáncer

Autora principal: Clara Auría Caballero

Vol. XVIII; nº 6; 290

Management of microangiopathic anemia in cancer patients

Fecha de recepción: 23/02/2023

Fecha de aceptación: 28/03/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 6 Segunda quincena de Marzo de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 6; 290

Autores: Auría Caballero, Clara. Servicio de Hematología del hospital de Barbastro (Huesca)

RESUMEN: Las microangiopatías trombóticas (MAT) son un grupo diverso de enfermedades caracterizadas por la activación de células endoteliales y la formación de trombos. Clínicamente se caracterizan por la triada de anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia e insuficiencia orgánica (siendo el riñón el órgano más frecuentemente afectado). Las características clínicas son variables y no permiten realizar el diagnóstico diferencial, siendo imprescindible una historia clínica exhaustiva.

En pacientes con cáncer, puede estar directamente relacionado con la malignidad subyacente (presentación inicial o enfermedad progresiva), con su tratamiento o con un diagnóstico incidental separado. Es imprescindible diferenciar la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o el síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa) en pacientes con cáncer que presentan una MAT, ya que tienen diferentes estrategias de tratamiento y el inicio rápido del tratamiento afecta el resultado.

Con nuestro caso y en esta revisión pretendemos realizar un correcto diagnóstico diferencial y el tratamiento de MAT en pacientes con cáncer.

Palabras clave: Fármacos antineoplásicos; Sistema del complemento; microangiopatía trombótica; Cáncer.

ABSTRACT: Thrombotic microangiopathies (TMAs) are a diverse group of diseases characterized by endothelial cell activation and thrombus formation. Clinically, they are characterized by the triad of nonimmune hemolytic anemia, thrombocytopenia, and organ failure (the kidney being the most frequently affected organ). The clinical characteristics are variable and do not allow for a differential diagnosis, and an exhaustive clinical history is essential. In cancer patients, it may be directly related to the underlying malignancy (initial presentation or progressive disease), to its treatment, or to a separate incidental diagnosis. Differentiating thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) or atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) in cancer patients presenting with TMA is imperative, as they have different treatment strategies and rapid initiation of treatment affects outcome.With our case and in this review we intend to make a correct differential diagnosis and treatment of TMA in cancer patients.

KEYWORDS: Antineoplastic drug; Complement system; Thrombotic microangiopathy; Cancer.

Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN:

Ante la sospecha de MAT, se debe realizar una historia clínica exhaustiva, preguntando específicamente por episodios similares previos, enfermedades autoinmunes, consumo de nuevos fármacos, aparición de infecciones intercurrentes y una exploración física rigurosa. La formación de trombos que afectan a vasos pequeños o grandes condiciona la isquemia de diferentes tejidos, siendo la clínica a nivel renal, cerebral y gastrointestinal los síntomas más frecuentes.

Para la realización de un correcto diagnóstico, en un primer lugar es necesario la valoración de diferentes parámetros analíticos, confirmándose la fragmentación de los hematíes (presencia de más de dos esquistocitos por campo de cien hematíes), signos de hemólisis (aumento de bilirrubina indirecta, aumento de LDH, disminución de la haptoglobina) y trombocitopenia acompañante.

En segundo lugar es imprescindible dilucidar la causa subyacente  ya que el tratamiento de la MAT asociada  a cáncer o inducida por quimioterapia consiste en eliminar el factor impulsor de la afección (ya sea el cáncer o los tratamientos utilizados), pudiéndose evitar terapias no justificadas, como el intercambio plasmático, que tiene riesgo de complicaciones potenciales.  Respecto a otras causas de anemia microangiopática y trombocitopenia, siempre hay que realizar un correcto diferencial con algunas infecciones como  VIH, adenovirus, citomegalovirus o incluso tuberculosis, anemias carenciales graves de vitamina B12 y ácido fólico y otras causas como la hipertensión maligna y enfermedades autoinmunes como vasculitis o nefritis lúpica.  En conclusión, el diagnóstico diferencial de anemia microangiopática en pacientes con cáncer es amplio. El objetivo de estar revisión es valorar diferentes de MAT asociadas a cáncer y su manejo terapéutico.

CASO CLÍNICO:

Presentamos el caso de una mujer de 50 años con antecedentes médicos de carcinoma escamoso de lengua izquierdo, en recaída en el momento actual y en tratamiento con cisplatino y docetaxel (última dosis hace un mes).

Se contacta con el servicio de Hematología por alteraciones en el control analítico, en el que destaca un aumento de trombocitopenia (en descenso, 45.000) y anemización leve mantenida (Hb: 9 g/dl) con elevación de LDH y bilirrubina indirecta y haptoglobina menor de 0.04, con Coombs Directo negativo. En el frotis de sangre periférica se observan 3-4 esquistocitos en campos de 100, con ocasionales dianocitos, esferocitos y fragmentocitos, en aumento respecto al control previo.

También es llamativo un empeoramiento significativo de la función renal (cr. 5.9) y estudio de coagulación APTT 49 s, PT 10,9 s y fibrinógeno 4,4 g/L. El dímeros D fue de 17.900 μg/L, proteína C reactiva (PCR) 207 mg/L y fosfatasa alcalina 663 UI/L.

A la exploración, la paciente se encuentra consciente, orientada, eupneica en reposo, con facies cushingoide y edematización generalizada. La paciente refiere visión borrosa, sin objetivarse focalidad neurológica a la exploración.

En ese momento la paciente es diagnosticada de microangiopatía trombótica  con mala evolución clínica y analítica, asociando fracaso renal agudo, anemia y trombopenia cada vez más severas. Se realiza la escala PLASMIC, obteniéndose un SCORE de bajo riesgo de PTT, por lo que se decide esperar a resultados de ADAMS13 para la realización de plasmaféresis.

Este diagnóstico se descarta posteriormente con los resultados de ADAMS13, obteniéndose un valor por encima de 10% (40%). Tras la valoración del servicio de Nefrología, se decide iniciar tratamiento con inhibidores del complemento (RAVULIZUMAB) desde la unidad de cuidados intensivos.

En el momento actual, aunque la paciente persiste en la unidad de cuidados intensivos, aunque han mejorado los parámetros analíticos y clínicos e independizándose de diálisis.

DISCUSIÓN

El diagnóstico diferencial entre PTT, SHUa  (síndrome hemolítico urémico atípico), MAT (microangiopatía trombótica) asociada con cáncer y MAT asociada con quimioterapia puede ser un desafío, ya que la tríada clínica típica de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y daño orgánico se presenta en todas ellas.

Sin embargo, hacer el diagnóstico correcto es crucial, ya que el tratamiento de las diferentes patologías es diferente. El tratamiento de la PTT se basa en la plasmaféresis asociado a otros inmunosupresores, mientras que en el caso del SHU atípico, la terapia se basa en la inhibición del complemento. En el caso de las anemias microangiopáticas asociadas a cáncer, el tratamiento de enfermedad neoplásica sería la base del tratamiento y si está asociada a fármacos, la retirada del mismo.

Ppúrpura trombótica tromocitopénica (PTT)

La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es una MAT de origen autoinmune,  causada por la aparición de anticuerpos contra la enzima ADAMTS13. El descenso de su actividad en la PTT se asocia a un incremento de los multímeros del FvW y un aumento en el riesgo de la generación de trombos fundamentalmente en la microvasculatura. En general se asume que una actividad de ADAMTS13 menor de un 10% es diagnóstica de PTT.

La medición de la actividad de ADAMTS13 puede no estar de manera inmediata en muchos centros,  por ello, existen varios sistemas de puntuación para ayudar en el diagnóstico de la PTT en el contexto de una MAT. Los desarrollados por el grupo francés y el PLASMIC, resultan los más adecuados para predecir con alta sensibilidad y especificidad una sospecha de PTT.

El tratamiento con plasmaféresis debe iniciarse en todo paciente con alta sospecha de PTT (puntuación alta en la escala francesa y PLASMIC).

El tratamiento debe ser precoz, ya que el 50% de las muertes por PTT suceden en las primeras 24 horas. Debe realizarse diariamente y tiene como objetivo retirar los anticuerpos anti-ADAMTS13 circulantes en el paciente y reponer parte de la concentración de ADAMTS13 con el plasma infundido. Las posibles complicaciones de la plasmaféresis incluyen las relacionadas con la inserción de la vía central, la toxicidad del citrato y las reacciones al plasma.

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO (SHU ATÍPICO)

El SHUa (síndrome hemolítico urémico atípico) se asocia con un defecto genético o adquirido en la regulación de la activación del complemento. En el SHUa, las infecciones, especialmente del tracto respiratorio superior, suelen considerarse desencadenantes, no causantes de la enfermedad.

La inhibición del complemento terapéutico es el tratamiento eficaz en el SHUa independientemente  que el origen de la disregulación del complemento sea genético, adquirido o causada por un mecanismo desconocido. Los inhibidores de C5, como el ravulizumab y el eculizumab, ofrecen un enfoque terapéutico novedoso para SHUa y es el tratamiento de elección.

Comprender el enfoque para el diagnóstico y el manejo del SHUa es fundamental, ya que el diagnóstico y la intervención tempranos disminuyen la morbilidad y la mortalidad de la enfermedad.

MICROANTGIOPATÍA ASOCIADA A CANCER

La microangiopatía trombótica asociada al cáncer puede ser una manifestación de la malignidad en sí o una complicación de sus diferentes tratamientos.

• Manifestación de su malignidad: La mayoría de los casos de MAT asociados con el cáncer son secundarios a tumores de órganos sólidos. El carcinoma gástrico es el más frecuente (26,2%), seguido del cáncer de mama (21,4%), próstata (13,7%) y pulmón (9,5%), principalmente el adenocarcinoma.

Se ha postulado que la angiogénesis anormal en la médula y el crecimiento agresivo tumoral pueden lesionar el revestimiento de células endoteliales de la vasculatura de la médula por invasión directa y favorecer la liberación de multímeros de VWF ultra grandes (ULVWF), favoreciendo la aparición de microtrombos.

El tratamiento con quimioterapia se ha asociado con una mejor supervivencia en la MAT asociada al cáncer, pero muchos pacientes tienen un pronóstico extremadamente limitado, con una tasa de mortalidad cercana al 50 % en el plazo de 1 mes desde el diagnóstico.

• Complicación del tratamiento quimioterápico:

Las dos causas principales son:

• Una reacción inmunomediada aguda. El inicio repentino de los síntomas que empeoran con la administración repetida de un fármaco debe hacer pensar en un mecanismo inmunitario con un anticuerpo dependiente del fármaco (el oxaliplatino es el fármaco más documentado)
• La toxicidad dependiente de la dosis. Debe sospecharse ante un daño renal lentamente progresivo con MAT. En este caso es más probable que la toxicidad sea dependiente de la dosis (siendo los más conocidos la gemcitabina, la mitomicina y los inhibidores de VEGF).
• Se han descrito casos extremadamente raros, en paciente con en los que los pacientes desarrollaron PTT (fármacos inhibidores de check-point (ipilimumab) o lenalidomida.

Respecto al tratamiento,  el papel de la plasmaféresis  en la MAT asociada a fármacos es muy limitado, ya que solo una pequeña proporción de casos tienen anticuerpos contra ADAMTS13.vEn los casos en que la MAT se relaciona con la toxicidad dependiente de dosis, se puede valorar el uso de terapia anticomplemento, ya que se han identificado mutaciones o polimorfismos en los genes reguladores del complemento en pacientes que responden. Sin embargo, se necesitan más datos para poder realizar una recomendación definitiva sobre el papel de la inhibición del complemento en subgrupos de TMA inducida por fármacos.

CONCLUSIÓN:

En conclusión, el diagnóstico diferencial de MAT en pacientes con cáncer es amplio. Su incidencia ha aumentado en las últimas décadas, debido en gran parte al mayor conocimiento de esta complicación en pacientes oncológicos, además la aparición de nuevos tratamientos antineoplásicos como los fármacos anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), han aumentado su incidencia.

Una mejor comprensión de la fisiopatología de las anemias microangiopáticas permite un manejo más adecuado a posteriori.  La exclusión temprana de la PTT es esencial, ya que la plasmaféresis no es eficaz en muchas de las causas de MAT que se observan en pacientes con cáncer y puede asociar complicaciones. En muchas ocasiones, el tratamiento de la neoplasia maligna subyacente es importante para controlar la MAT. Además, se debe considerar la MAT inducida por fármacos y detener cualquier posible agente causal. El reconocimiento del  fármaco antineoplásico es fundamental para evitar la reexposición y la enfermedad recurrente.

Siempre es necesario tener en cuenta, como en nuestro caso, el tiempo de evolución de la enfermedad neoplásica y de los fármacos administrados, y valorar otras causas de MAT, como la disregulación del complemento.

BIBLIOGRAFÍA

1. Romero S, Sempere A, Gómez-Seguí I, Román E, Moret A, Jannone R, Moreno I, Mendizábal S, Espí J, Peris A, Carbonell R, Cervera J, Pemán J, Bonanad S, de la Rubia J, Jarque I; Grupo de Microangiopatía Trombótica del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Practice guidelines for the emergency treatment of thrombotic microangiopathy. Med Clin (Barc). 2018 Aug 10;151(3):123.e1-123.e9. English, Spanish. doi: 10.1016/j.medcli.2018.01.013. Epub 2018 Mar 11. PMID: 29534844.
2. Martínez de Azagra Garde A, Iglesias Bouzas MI, Belda Hofheinz S. Microangiopatía trombótica. Síndrome hemolítico urémico. Protoc diagn ter pediatr. 2021;1:671-91.
3. Jokiranta TS. HUS and atypical HUS. Blood. 2017 May 25;129(21):2847-2856. doi: 10.1182/blood-2016-11-709865. Epub 2017 Apr 17. PMID: 28416508; PMCID: PMC5445567.
4. R. Thomas, M. Scully. How I treat microangiopathic hemolytic anemia in patients with cancer. Blood (2021) 137 (10): 1310–1317.https://doi.org/10.1182/blood.2019003810
5. Bendapudi PK, Hurwitz S, Fry, et al. Derivation and external validation of the PLASMIC score for rapid assessment of adults with thrombotic microangiopathies: a cohort study. Lancet Haematol. 2017 ;4 (4): e157-e164.
6. Morton, J M. George, J N. Microangiopathic Hemolytic Anemia and Thrombocytopenia in Patients With Cancer. Journal of Oncology Practice 12, no. 6 (June 01, 2016) 523-530. DOI: 10.1200/JOP.2016.012096
7. O Al Ustwani, J Lohr, G Dy, etal: Eculizumab therapy for gemcitabine induced hemolytic uremic syndrome: Case series and concise review J Gastrointest Oncol 5:E30–E33,2014
8. Lechner K, Obermeier HL. Cancer-related microangiopathic hemolytic anemia: clinical and laboratory features in 168 reported cases.Medicine (Baltimore). 2012; 91 (4):195-205.
9. Izzedine et al. Thrombotic microangiopathy, cancer, and cancer drugs. Am J Kidney Dis (2015)
10. Rogier et al.Clinical efficacy of eculizumab as treatment of gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy: a case report. Rev Med Interne (2016)
11. Kourouklaris A, Ioannou K, Athanasiou I, Panagidou A, Demetriou K, Zavros M. Postpartum thrombotic microangiopathy revealed as atypical hemolytic uremic syndrome successfully treated with eculizumab: a case report. J Med Case Reports. 2014;8:307.
12. Jin A, Boroujerdi-Rad L, Shah G, Chen JL. Thrombotic microangiopathy and human immunodeficiency virus in the era of eculizumab. Clin Kidney J. 2016;9(4):576-579.
13. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, et al.An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2015;35(5): 421-447.
14. Brady TM, Pruette C, Loeffler LF, et al. Typical Hus: Evidence of acute phase complement activation from a daycare outbreak. J Clin Exp Nephrol. 2016;1(2):11.