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Revisión bibliográfica de Enfermedad Celíaca, inmunogenética y potencial diagnóstico

Revisión bibliográfica de Enfermedad Celíaca, inmunogenética y potencial diagnóstico

Autor principal: Dr. José Daniel Irías Vargas

Vol. XVIII; nº 6; 291

Bibliographic review of Celiac Disease, immunogenetic and potential diagnostic

Fecha de recepción: 23/02/2023

Fecha de aceptación: 22/03/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 6 Segunda quincena de Marzo de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 6; 291

Autores:

Dr. José Daniel Irías Vargas1,  Dra. Juanita Ramírez Flórez2,  Dra. Suseth María Vargas Castillo3

1Médico General, investigador independiente, San José, Costa Rica

ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0747-6805

2Médico General, investigadora independiente, San José, Costa Rica

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0002-1340-6897

3Médico General, investigadora independiente, San José, Costa Rica

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0001-6744-6109

Resumen:

En la enfermedad celíaca la inflamación crónica dada en de la submucosa y la mucosa del intestino delgado es causada por el consumo de trigo, cebada y centeno, esto por la reacción de las prolaminas. Es una patología autoinmune que genera un desbalance entre el daño y la regeneración de estos tejidos. Al ser una enfermedad multifactorial presenta una clara predisposición genética y manifestaciones inmunológicas. El heterodímero HLA-DQ8 y el DQ8 son de los hallazgos principales a nivel molecular en la patología por lo que están implicados en la presentación del gluten a los linfocitos TD4+ específicos y anticuerpos antiendomisio, antitransglutaminasa tisular y la antigliadina.

Gracias a la utilización de estudios de asociación del genoma completo se han encontrado diferentes regiones genéticas involucradas en el desarrollo de la enfermedad dependiendo de la etnia. En aproximadamente el 20% se ha podido hacer una relación de la enfermedad celíaca con el microARN en donde se ha visto una expresión distinta de este. Se ha visto una importante asociación con otras enfermedades autoinmunes y en las variantes de los genes HLA se ve una mutación de gran importancia. La incidencia va en aumento debido a los cambios en la dieta. El diagnóstico de la enfermedad es complejo por la sintomatología inespecífica, pero es importante al ser una enfermedad crónica sin remisión total. El tratamiento más efectivo de estos va a ser el cambio en la dieta intentando erradicar por completo el consumo de gluten.

Palabras clave: celíaca, microARN, genética, autoinmune, gluten, mucosa, submucosa, intestino

Abstract:

In Celiac Disease chronic inflammation of the mucose and submucose of the small intestine is inflicted by the consumption of wheat, barley and rye, this is due the reaction of prolamins. It is an autoimmune pathology that generates an imbalance between the damage and the regeneration of these tissues. For being a multifactorial disease presents a clear genetic predisposition and immunological manifestations. The HLA-DQ8 and DQ8 heterodimer are one of the main findings at the molecular level in the pathology, this because they are involved in the presentation of gluten to specific TD4+ lymphocytes and anti-endomysium, anti-tissue transglutaminase and anti-gliadin antibodies.

Genome-wide association studies have found different genetic regions involved in disease development depending on ethnicity. In approximately 20% it has been possible to make a relationship between celiac disease and microRNA where a different expression of this has been seen. An important association with other autoimmune diseases has been seen and a mutation of great importance is also seen in the variants of the HLA genes. Incidence is increasing due to changes in diet. The diagnosis of the disease is complex due to the non-specific symptoms, but it is important as it is a chronic disease without complete remission. The most effective treatment of these will be the change in the diet trying to completely eradicate the consumption of gluten.

Keywords: celiac, microRNA, genetic, autoinmune, gluten, mucose, submucose, intestine

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La enfermedad celíaca es una enfermedad autoinmune con una fuerte predisposición genética relacionada a la presencia del HLA (Human Leucocyte Antigen) al igual que todas las enfermedades de esta etiología, es causada por un ataque inapropiado del propio sistema inmune contra sí mismo donde el balance entre daño y regeneración está alterado1.  En el caso particular de esta enfermedad, está causado por la reacción de prolaminas que vamos a encontrar más comúnmente en el trigo, pero también en la cebada y el centeno; todas causando una inflamación crónica de la mucosa y submucosa del intestino delgado2.

Su sintomatología tan ambigua y la ausencia de una edad clásica de presentación además de su actual aumento de incidencia en la mayoría de los países, debido a una occidentalización de la dieta donde se encuentran muchos más alimentos con derivados de trigo, hace el diagnóstico prematuro de la enfermedad algo mucho más necesario actualmente, debido a que los avances no plantean una solución diagnóstica conveniente para el paciente, en todo caso solo se irá potenciando aún más su aparición3. Con la mayoría de los casos pasando sin detectarse hasta que el paciente presenta síntomas propiamente, el estudio de la enfermedad desde un aspecto genético ha ido en progreso, más por su aparición en conjunto con otras enfermedades autoinmunes ha sido comprobado.

Las variantes de los genes HLA son las que conllevan una mayor relevancia, específicamente las DQ2 y DQ8, están presentes hasta en un 35% de la población general 4,5.  Estudios recientes basados en el genoma completo se han logrado incluso encontrar hasta 100 genes no asociados con el HLA, que también estarán involucrados con la aparición de la enfermedad celíaca, para así poder ampliar el  campo de búsqueda a la hora de estudiarla, lograr determinar una forma más concreta de diagnosticarla y de entender la fisiopatología de la misma 6.

Método

La metodología se basó en la revisión bibliográfica, con búsquedas realizadas de artículos publicados entre los años 2018-2023 bajo el idioma inglés y español en las bases de datos de UpToDate, DynaMed, Google Scholar. Junto con búsquedas realizadas bajo el idioma inglés en los journal del New England Journal of Medicine y el British Medical Journal se realizó una búsqueda utilizando los términos: «celiac disease» y «genetic diagnosis»

Epidemiología

La enfermedad celíaca es una patología global que afecta tanto a niños como adultos, con una edad media de diagnóstico de 38 años; la misma afecta más al sexo femenino en comparación al masculino7. De forma general, aproximadamente un uno por ciento de la población presenta la enfermedad 8. Teniendo una mayor proporción de afectación, personas que habitan latitudes de 35° norte o superior en comparación con personas que habitan en el sur 7.

Se han estudiado diferentes factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad celíaca, dentro de los cuales la intolerancia al gluten es el principal. Entre otros factores encontrados se encuentran los factores genéticos que se desarrollan más adelante, se logró identificar que la lactancia materna es un factor protector cuando se continuó más allá de la introducción a productos con gluten (odds ratio [OR], 0,36; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,26–0,51) y con el microbioma intestinal se ha identificado que bacterias del duodeno pueden alterar el efecto inmunológico del gluten ya que algunas pueden aumentar o disminuir el mismo 8.

Inmunopatología de la enfermedad celíaca

La enfermedad celíaca (EC) representa un modelo de interacción entre los factores genéticos y ambientales, que lleva a una disminución o pérdida de tolerancia del sistema inmune al gluten. El CD4 va a ser el mediador principal inflamatorio de la patología, específicamente aquellos relacionados con la gliadina, la cual posterior a aumentar la permeabilidad del tracto gastrointestinal, procede a liberar transglutaminasa tisular (tTG) en cantidades importantes 9.

El HLA es un super locus, que se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 6, conteniendo una gran cantidad de genes relacionados con el sistema inmune. Acorde a los estudios que se han realizado, se ha llegado a que la patogénesis de la enfermedad celíaca es principalmente por el heterodímero HLA-DQ2, codificada por los genes citados anteriormente; ésta se une a los péptidos de la gliadina que fueron transformados por la transglutaminasa tisular y son presentados a las células T helper específicas para la gliadina, que genera una cascada de activación de células TH2 y TH1 que concluye con la formación Interferón gamma (IFN-) y Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-ⲁ), estas dos citoquinas se consideran las responsables detrás de la fisiopatología de esta enfermedad entérica 10.

Riesgo genético y potenciales marcadores inmunogeneticos en la enfermedad celíaca

Como se mencionó previamente, básicamente todos aquellos que sufran de EC van a contar con el heterodímero HLA-DQ2/DQ8, eso no quiere decir que todo ese porcentaje, cuenta con riesgo genético. Alrededor del 40% de la población caucásica cuenta con estos alelos, sin embargo la mayoría de las personas no sufren de EC, esto ha hecho que en la actualidad se usan para determinar la susceptibilidad de padecer EC 11.

Por lo que se realiza pruebas adicionales junto con la detección de HLA-DQ2/DQ8 para determinar la necesidad de realizarle una biopsia al paciente o no, se buscaría la presencia inicial de los alelos de HLA, posteriormente se buscaría la presencia de anticuerpos contra la tTG y los anticuerpos antiendomisio. En estudios previos se ha logrado determinar que hasta en un 33% se pudo haber logrado evitar realizar la biopsia al paciente 12.

Con respecto a las regiones no relacionadas a los alelos HLA se ha ido progresando en el campo debido a la utilización de estudios de asociación del genoma completo (GWAS), donde se han encontrado hasta 39 loci diferentes relacionados con la EC6. De todos los haplotipos del HLA-DQ2/DQ8, las que confirieron mayor riesgo de presentar EC fueron las DQ2.5 y en el caso que se presentará en conjunto con el alelo DQ8 cuentan con el mayor riesgo genético de presentar dicha enfermedad. En estudios previos se ha visto que aquellos que cuentan con estos haplotipos en un 99% presentan adicionalmente anticuerpos contra tTG 13.

Los estudios más recientes han permitido empezar a encontrar relaciones entre varias enfermedades autoinmunes y sus orígenes genéticos, principalmente se ha hablado de tres polimorfismos de nucleótido únicos (PNU), relacionados con los genes MMEL1, SH2B3 y el IRAK1, que cumplen roles en múltiples vías biológicas relacionadas con la detección de múltiples enfermedades inmunológicas, lo que permitiría, enfocarnos en su búsqueda para facilitar los métodos diagnósticos 6,13. Adicionalmente también se encuentran más genes que codificaban para IL2, IL21 y CTLA 4 que todos están involucrados con crear un ambiente proinflamatorio, todo esto contribuyendo a la aparición de la enfermedad 6.

El verdadero desafío está sobre el hecho que el 90% de los PNU, están relacionados con funciones regulatorias y no propiamente con regiones que se encargan de codificar proteínas, ya que a la hora de probar su relación con la enfermedad, se deben de poner a prueba si están regulando la expresión de proteínas codificadas por regiones vecinas 11,14. Al realizar el análisis de esta forma permite ver cómo estos genes vecinos nos podrían influenciar en la enfermedad celíaca y al saber que la mayoría de los genes son de regulación, se pone en evidencia que alrededor de 38% de los genes vecinos codificantes para proteínas también estuvieron relacionados con el desarrollo de la enfermedad 6, 13, 14.

Adicionalmente realizan estudios en búsqueda de más marcadores en otros tipos de ARN como lo serán los ARN no codificantes, se prueba inicialmente si los PNU con rol regulatorio los modifican en algún aspecto, lo que lleva al descubrimiento que múltiples enfermedades auto inmunes están estrechamente relacionadas con ciertos ARN no codificantes largos (LnRNA’s) encontrados en varios genes con alteraciones, mostrando incluso relacionados entre la aparición de enfermedad celíaca con otras enfermedades autoinmunes como lo sería la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante 6.

Por último, se busca la relación de microARN’s con la enfermedad celíaca, se realizan estudios en pacientes con la enfermedad, donde se encuentra hasta un 20% de evidencia de microARN’s con una expresión distinta, lo que quiere decir que dependiendo de cual miARN se afecte, así se presentará el fenotipo de la enfermedad celíaca, se trabajaron con siete distintos: miR-31-5p, miR-192-3p, miR-194-5p, miR-551a, miR-551b-5p, miR-638 and miR-1290 6. Los que más evidencia tienen son los 192 y 194, donde se ha logrado ver su influencia en los péptidos de gliadina 6.

Tratamiento

El fin del tratamiento para la enfermedad celíaca va a ser la curación de la mucosa intestinal, esto con el objetivo de disminuir en los pacientes la morbimortalidad y aumentar con esto la calidad de vida 15.  El tratamiento más importante y efectivo va a ser los cambios alimenticios monitorizados por un nutricionista, el monitoreo de esta terapia va a estar dado por los niveles de anticuerpos antiendomisio, anti DGP y anti tTG, los cuales son dependientes del consumo de gluten 16.

En los últimos años han desarrollado numerosos tratamientos, dirigidos hacia diferentes dianas en la patogenia de la enfermedad, como lo son la modificación del gluten para conseguir uno no inmunogénico, terapias endoluminales que degradan el gluten a nivel intestinal 15,17. A pesar de todos los intentos por conseguir un tratamiento que sea eficaz o que ayude a mejorar los síntomas en los pacientes, no se ha logrado evidenciar medidas de importancia o que generen cambios realmente trascendentales, sin embargo, es un tema que se mantiene en estudio, ya que, la frecuencia de esta enfermedad va en aumento y esto genera que sea necesario tomar medidas para ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes 8.

Han creado anticuerpos IgG neutralizantes de gluten, que son administrados por vía oral para que se unen a antígenos intraluminales e inactivan15. Esto puede ser utilizado como una terapia adyuvante con el consumo de alimentos con gluten, pero solo es utilizada en casos especiales, como viajes, cenas familiares o de negocios, sin embargo, esto no evita que los pacientes tengan que continuar con su DLG (dieta libre gluten)15 .

 Conclusión

La enfermedad celíaca es una patología autoinmune, crónica, sin tratamiento específico, causado por reacción de prolaminas que se encuentran en el trigo, cebada y centeno, que causa inflamación crónica de la mucosa y submucosa del intestino delgado, en donde existe un desbalance entre daño y regeneración. Estas alteraciones son las que generan los síntomas y signos característicos de esta patología, que generan en los pacientes disminución en la calidad de vida y muchas limitaciones. Con respecto a la incidencia, va en aumento debido a los cambios alimenticios actuales y su diagnóstico puede ser complicado debido a que existe una sintomatología muy ambigua, sin embargo, es de suma importancia que se realice de manera temprana, ya que es una patología crónica y sin remisión por completo.

Se ha evidenciado que esta patología es multifactorial y varios estudios han descubierto heterómeros específicos como el HLA-DQ8 y el DQ8, que se encargan de presentarles a los linfocitos T CD4 + el gluten. En la enfermedad celíaca se ha visto una importante asociación con otras enfermedades autoinmunes y en las variantes de los genes HLA se ve una mutación de gran importancia.

La asociación genética es de suma importancia, como ya se había mencionado el HLA es de los principales, sin embargo, la mayoría de los factores están asociados en un 60% a receptores de proteínas e interleucinas, a pesar de esto, no generan tanta patología como los otros previamente mencionados. Los estudios a nivel cromosómicos también han aportado la evidencia de 57 variantes no relacionadas con la región CMH y 6 adicionales asociados a esta misma región. Todo esto sucede en el cromosoma 4 que está altamente relacionado con la enfermedad celíaca. También se ha visto una importante relación con el microARN, en donde se evidencia una expresión distinta en un alto porcentaje.

Con respecto al tratamiento, el principal que existe que sea efectivo contra la enfermedad celíaca es la DLG, la cual, aunque muestra resultados positivos, no es lo ideal, ya que la calidad de vida del paciente se ve perjudicada porque siempre va a tener esa limitación alimenticia. A pesar de esto se siguen realizando estudios en personas que padecen enfermedad celíaca, para lograr encontrar un tratamiento práctico, ya que todos los que han realizado anteriormente no han mostrado diferencias ni cambios de positivos de importancia.

Declaración de Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés a la fecha de envío del manuscrito.

Declaración de Financiamiento: El trabajo se realizó con fines académicos y no contó con  ningún tipo de financiamiento externo.

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