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Nuevas vías terapéuticas en el asma bronquial

la terapia del asma, particularmente en la enfermedad severa. (24)

Nuevos tratamientos antiinflamatorios

Aunque los corticosteroides inhalados son eficaces en la mayoría de los pacientes asmáticos, deben darse en altas dosis en el 5 al 10% de los asmáticos severos, y todavía existen preocupaciones acerca de los efectos sistémicos adversos de esos medicamentos. Aproximadamente el 1% de pacientes requieren corticosteroides oral como mantenimiento, con el consabido alto riesgo de efectos adversos. Esto ha incitado una búsqueda para las terapias anti inflamatorias alternativas, particularmente tratamientos que pueden ser eficaces por vía oral, y que a su vez también puedan ser usados en el tratamiento de las enfermedades alérgicas asociadas como la rinitis y la dermatitis atópica. En el asma severa muchos pacientes parecen haber reducido la sensibilidad a los corticosteroides. (26) Los corticosteroides, además no son eficaces contra la inflamación neutrófila, por lo que en los tratamientos anti inflamatorios contra la infiltración por neutrófilos no parecen ser útiles, particularmente en pacientes con asma severa. (27) Varias nuevas clases de inhibidores de las quinasas y de la transcripción de factores, están actualmente en desarrollo.

La inhibición de las vías de transducción que amplifican la expresión del gen inflamatorio en las vías aéreas asmáticas, han sido desarrolladas por los inhibidores selectivos para la fosfodiesterasa-4 (PDE4) que degrada el monofosfato cíclico de adenosina (AMPc); el inhibidor del factor nuclear del kappa B (NF –K B); y el activador del mitógeno de la proteína de la quinasa p38 (MAPK) que activa la quinasa del MAP (activador del mitógeno de la proteína) o de la proteína quinasa 2 (MAPKAPK2); también se han desarrollado inhibidores selectivos para todos éstos objetivos enzimáticos, la quinasa del Jun (JNK) que activa el activador proteína-1 (AP-1); y la fosfoinositide -3-quinase (PI3K) que activa el Akt.

Los pacientes con asma severa son muy poco sensibles a los efectos anti inflamatorios de los corticosteroides, y otros son completamente resistentes, lo que indica la necesidad de terapias anti inflamatorias no esteroideas. (26) Los mecanismos moleculares de resistencia al corticosteroide en el asma aun no están bien dilucidados, y está claro que pueden existir varios mecanismos diferentes para los puedan necesitarse diferentes terapias. Para algunas vías moleculares de resistencia al corticosteroide se necesitan nuevos tratamientos que pueden invertir esta resistencia.

Tratamientos antialérgicos

La mayoría de pacientes asmáticos son alérgicos, y los tratamientos dirigidos al proceso inflamatorio alérgico son lógicos, particularmente porque estos también actúan sobre las condiciones alérgicas asociadas. (24) De hecho, incluso en los pacientes no atópicos (intrínseco) se encuentran los mismos mecanismos inflamatorios.

Terapia Anti-Inmunoglobulina E

El anticuerpo monoclonal que bloquea la IgE (el omalizumab) se usa en la actualidad en pacientes seleccionados con asma severa. Es excesivamente caro, por lo que deben seleccionarse cuidadosamente los pacientes en los que se use. Los anticuerpos más potentes de la IgE (anti-IgE) que puedan tener un mayor espectro terapéutico, están actualmente en desarrollo. Los alérgenos se unen con una muy baja afinidad al receptor de IgE (FcεRII, CD23) así como una alta afinidad con el receptor FcεRI de varias células inmunes, incluyendo linfocitos T y B. (28) Un anticuerpo del anti-CD23 (el lumiliximab) es bien tolerado y reduce las concentraciones de IgE en los pacientes con asma ligera, pero su eficacia clínica aun no se ha comprobado en ensayos clínicos apropiados.

Conclusiones

Ninguno de los tratamientos actualmente disponibles para el asma tiene efectos a largo plazo en la inflamación o en el remodelado de la vía aérea y por consiguiente no modifica o cura esta entidad. Los corticosteroides inhalados son muy eficaces, pero solo suprimen síntomas que normalmente retornan al suspender el tratamiento. Las perspectivas para una cura aun parecen remotas, las causas moleculares y genéticas aun no están totalmente aclaradas, pero existe la posibilidad potencial de la vacunación con un buen potencial para invertir la regulación inmune anormal. Sin embargo, las consecuencias a largo plazo de estos tratamientos necesitan ser evaluados cuidadosamente, particularmente cuando serian aplicados en niños.

Ha sido probado lo difícil de encontrar nuevas terapias para el control del asma bronquial, a pesar del intenso esfuerzo e inversión. El asma ha demostrado ser es una enfermedad muy compleja, para lo que es improbable que el control de un solo receptor o mediador sea muy eficaz. Los beta-2-agonistas de larga acción (LABAs) y antimuscarínicos de larga acción (LAMAs) han sido usados con resultados favorables en un alto número de pacientes, quizás el desarrollo de los triples inhaladores que contengan beta-2-agonistas de larga acción (LABAs), LAMA y corticosteroides inhalados podrían ser formulaciones convenientes para los pacientes portadores de asma severa que obtenga beneficio de las tres drogas por separado. Es posible que un objetivo importante en el proceso inflamatorio podría ser la terapia anti-TNF como la usada en artritis reumatoide, pero estos blancos normalmente sólo son identificables en modelos de laboratorio. Los objetivos más selectivos en los pacientes con sub fenotipos particulares (endotipos) de asma puede ser posible en el futuro con el desarrollo de biomarcadores y un perfil genético. En general los tratamientos futuros necesitan desarrollar una vía oral eficaz para estos pacientes con enfermedad ligera y moderada, pero esto ha demostrado ser un desafío mayor porque es probable que cualquier terapia eficaz tenga efectos colaterales y sería por consiguiente menos útil que la corriente terapia por inhalación.

Referencias bibliográficas

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