Oftalmopatía de Graves en el paciente adulto mayor: actualización del tema
Autora principal: Dra. Betzabeth Hidalgo Rojas
Vol. XVIII; nº 14; 772
Graves ophthalmopathy in the elderly patient: subject update
Fecha de recepción: 21/06/2023
Fecha de aceptación: 21/07/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 14 Segunda quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 14; 772
AUTORES
Dra. Betzabeth Hidalgo Rojas, médica general, Alajuela, Costa Rica ORCHID ID: https://orcid.org/0009-0007-7621-8304
Dra. Chyong-Yng Huang Shih, médica general, San José, Costa Rica ORCHID ID: https://orcid.org/0000-0003-3444-303X
Dra. Catalina Moya Pacheco, médica general, Cartago, Costa Rica ORCHID ID: https://orcid.org/0009-0006-2692-6217
Dra. Jimena Pacheco Guevara, médica general, Heredia, Costa Rica ORCHID ID: https://orcid.org/0009-0009-6345-1427
RESUMEN
La oftalmopatía de Graves (OG) es la manifestación extratiroidea más común de la enfermedad de Graves (EG) en el paciente adulto mayor, y cursa con diversos signos y síntomas, tales como: exoftalmos, diplopía, afectación y deterioro del nervio óptico y córnea, e incluso, ceguera. Su diagnóstico se hace a través de clínica y medición de anticuerpos del receptor de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y, en casos complicados, puede ser apoyado con estudios de imagen, como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM). Los factores de riesgo que influyen en el desarrollo y progresión de la enfermedad incluyen: edad avanzada (con un pico bimodal, uno a los 40’s y otro a los 60’s), sexo femenino, etnia caucásica, tabaquismo, uso de terapia radioactiva con yodo, disfunción tiroidea, presencia de niveles altos de anticuerpos contra el receptor de TSH e hipercolesterolemia. Entre las medidas terapéuticas para tratar la OG se encuentran: control de factores de riesgo, observación (en el caso de la fase leve), tratamiento médico con glucocorticoides locales y sistémicos, micofenolato mofetilo, ciclosporina, azatioprina, teprotumumab, rituximab y tocilizumab, y procedimientos como radiación orbitaria e intervención quirúrgica (en el caso de fases moderada a severa). Comprender la epidemiología, fisiopatología, presentación clínica, diagnóstico, factores de riesgo y tratamiento de la OG en el paciente geriátrico es esencial para su manejo efectivo.
PALABRAS CLAVE: oftalmopatía, adulto mayor, exoftalmos, hipertiroidismo, enfermedad de Graves
ABSTRACT
Graves’ ophthalmopathy (OG) is the most common extrathyroid manifestation of Graves’ disease (GD) in the elderly patient, and it presents with various signs and symptoms, such as: exophthalmos, diplopia, involvement and deterioration of the optic nerve and cornea, and even blindness. Its diagnosis is made through clinical evaluation and measurement of thyroid-stimulating hormone (TSH) receptor antibodies and, in complicated cases, it can be supported with imaging studies, such as computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI). Risk factors that influence the development and progression of the disease include: advanced age (with a bimodal peak, one in the 40’s and one in the 60’s), female gender, caucasian ethnicity, smoking, use of radioactive iodine therapy, thyroid dysfunction, presence of high levels of TSH receptor antibodies, and hypercholesterolemia. Among the therapeutic measures to treat GO are: control of risk factors, observation (in the case of the mild phase), medical treatment with local and systemic glucocorticoids, mycophenolate mofetil, cyclosporine, azathioprine, teprotumumab, rituximab and tocilizumab, and procedures such as orbital radiation and surgical intervention (in the case of moderate to severe phases). Understanding the epidemiology, pathophysiology, clinical presentation, diagnosis, risk factors, and treatment of GO in the geriatric patient is essential for its effective management.
KEYWORDS: ophthalmopathy, older adult, exophthalmos, hyperthyroidism, Graves’ disease
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud en seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
La OG, también conocida como orbitopatía de Graves u oftalmopatía tiroidea, es una enfermedad inflamatoria de la órbita asociada con el hipertioidismo y causada por la EG. (1,2,3) Esta patología puede ser clínicamente visible en un 25-50% de los pacientes con EG, sin embargo, mediante estudios de imagen, como TC y RM de la órbita, se ha demostrado que puede estar presente en casi un 90% de los afectados, por lo que se considera la manifestación extratiroidea más común de la EG. (3) Entre sus factores de riesgo se encuentran: edad (entre más avanzada, mayor riesgo de padecer una forma severa), sexo femenino (aunque se presenta de manera más grave en hombres), etnia caucásica, consumo de tabaco, uso de terapia radioactiva con yodo, disfunción tiroidea, presencia de niveles altos de anticuerpos contra el receptor de TSH e hipercolesterolemia. (1,3,4) El manejo de la OG debe ser multidisciplinario, debido a que el control de la tirotoxicosis no garantiza que mejoren los síntomas y anormalidades oculares, y razón por la cual es importante tener en cuenta todos los factores, incluidas la actividad y severidad de la orbitopatía, para lograr ofrecer un tratamiento adecuado. (3,4) A pesar de ser una condición rara, la oftalmopatía tiroidea es una patología desfigurante e incapacitante, por lo que es vital detectarla tempranamente, sobre todo en los pacientes adultos mayores, con el fin de proveerles una mejor calidad de vida. (1,2,3)
Este artículo se fundamenta en la revisión bibliográfica sobre el tema elegido, y tiene el objetivo de actualizar el conocimiento del lector en materia de nuevas estrategias diagnósticas, preventivas y terapéuticas en el manejo de la OG, para así poder brindarle la mejor atención posible a la población geriátrica afectada.
METODOLOGÍA
Para esta investigación se realizó una revisión bibliográfica exhaustiva de artículos publicados en español e inglés entre el 2011 y 2023. Las bases de datos utilizadas incluyeron Pubmed, ScienceDirect y UpToDate, así como los libros Harrison de Medicina Interna, Diagnóstico Clínico y Tratamiento 2022, entre otros. Además, se buscaron artículos relevantes en revistas especializadas, como el New England Journal of Medicine.
EPIDEMIOLOGÍA
En un estudio realizado en Estados Unidos, se reportó una incidencia anual de 16 casos por 100000 habitantes mujeres y 2.9 casos por 100000 habitantes varones. (1,5,6) La prevalencia global de OG de todos los grados en los pacientes con EG oscila entre 25-40%. (1)
La edad es un factor relevante que aumenta la gravedad de la OG. En un estudio realizado por Bartley y colaboradores, se reportó que la OG de todos los grados presenta un pico bimodal, a los 40-44 años y 60-64 años en las mujeres, y a los 45-49 años y 65-69 años en los hombres. (1) La OG se presenta con mayor frecuencia en mujeres, sin embargo, los hombres tienden a padecerla en edades más avanzadas y su curso es más grave. (1) La importancia de factores étnicos en el desarrollo de OG es poco clara; algunos estudios han señalado una mayor prevalencia en caucásicos, mientras que otros no lograron relacionar la raza con un aumento en la aparición de la enfermedad. (1)
FISIOPATOLOGÍA
La inflamación y remodelación de los tejidos blandos orbitarios y las zonas periorbitales son características de la OG. (6) El aumento del tamaño de los músculos extraoculares y del volumen del tejido adiposo orbitario son consecuencia de la acumulación de ácido hialurónico (AH) en los músculos y tejidos conectivos, y del desarrollo de nuevas células adiposas en la grasa orbitaria. (8) Además, el AH, al ser un glicosaminoglicano hidrofílico, genera retención de agua en el tejido orbitario con consecuente edema orbitario. (8)
Los fibroblastos que recubren la fibras musculares extraoculares y que residen en los tejidos conectivos orbitarios son las células principales en la patogenia de la OG. (7,8) Los fibroblastos orbitarios son capaces de experimentar adipogenesis, miogenesis y condrogénesis. (7) Los estudios de citometría de flujo han demostrado que los fibroblastos extraorbitarios son característicamente positivos por CD90, y que son capaces de producir grandes cantidades de AH y transformarse en mioblastos cuando son tratados con TGF-β. (7,8) Por el contrario, los fibroblastos presentes en el tejido conectivo orbitario son predominantemente negativos por CD90 y pueden experimentar adipogenesis en condiciones adecuadas. (8)
Los fibrocitos con células CD34+ derivadas de la médula ósea infiltran el tejido conectivo ante la presencia de inflamación o lesión, y se han identificado en la órbita de pacientes con OG. (7,8) Estas células expresan altos niveles de receptor de tirotropina (TSHR) y tiroglobulina. (7,8)
La OG se asocia con EG en la mayoría de los casos; independientemente de cual se presenta primero, la otra se manifiesta en el 80% de los pacientes en un plazo de 18 meses. (3,4,8) Estudios de inmunohistoquímica han demostrado la sobreexpresión del TSHR en el tejido orbitario, lo cual ha permitido conocer mejor la relación entre la tiroides y la órbita. (4,8) La activación del TSHR refuerza la diferenciación de preadipocitos orbitales en adipocitos, favoreciendo el aumento de tejido adiposo en la región. (4,8) Además, la activación del TSHR tiene un efecto en la síntesis de AH, propiciando la instauración del edema periorbitario característico de la OG. (4,7,8)
El receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1R) también juega un rol importante en la fisiopatología de la OG. Se ha visto expresión de este receptor en la células B y T de pacientes con EG. (4) La unión de IGF-1 o insulina a este receptor inicia reacciones de dimerización, autofosforilación, y activación del complejo receptor. (8) A continuación, se produce la fosforilación de sustratos de tirosina que conduce a la unión y activación de la subunidad reguladora de PI3K, con la consiguiente estimulación de la actividad PI3K. (8) Los niveles elevados de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato resultantes fosforilan y activan Akt en la membrana celular. La vía PI3K/Akt interviene en muchas funciones celulares diferentes, incluyendo la adipogénesis. (8) En un estudio reciente de Kriegler y colaboradores, se sugiere que TSHR y IGF-1R aumentan la producción de AH por los fibroblastos de forma sinérgica. (7,8) La activación por autoanticuerpos del complejo TSHR/IGF-1R conduce a la expresión descendente de genes y citoquinas implicados en la reactividad y remodelación del tejido orbitario. (6)
CLÍNICA
La OG es la principal causa de exoftalmos en los adultos mayores. Este frecuentemente es asimétrico y puede aparentar unilateralidad, por lo que a menudo se piensa en otras entidades médicas antes de atinar el diagnóstico. El exoftalmos se debe a inflamación del globo ocular y los músculos extraoculares, especialmente los rectos interno e inferior. Con el paso del tiempo, estos pueden volverse fibróticos y quedar “restringidos” de por vida. Tanto el exoftalmos como la debilidad de los músculos nombrados pueden preceder al cuadro típico del hipertiroidismo, entre lo que destaca: ansiedad, diarrea, fragilidad del cabello, insomnio, intolerancia al calor, pérdida de peso, taquicardia y temblores. (9,10)
Las manifestaciones de la OG se clasifican en leves, moderadas y severas. Las leves incluyen retracción palpebral < 2 mm, mínimo compromiso de tejidos blandos, exoftalmos < 3 mm, diplopía intermitente y exposición corneal que responde a los lubricantes. Las moderadas incluyen retracción palpebral ≥ 2 mm, mayor compromiso de tejidos blandos, exoftalmos ≥ 3 mm y diplopía inconstante o constante. Finalmente, las severas incluyen afectación del nervio óptico y deterioro corneal, por lo que se corre riesgo de ceguera. Otras manifestaciones graves mucho menos frecuentes son: subluxación del globo ocular, “ojo congelado”, pliegues coroideos y oscurecimiento visual postural. (3,11)
La actividad sintomatológica de la OG se puede evaluar de acuerdo con los criterios estandarizados de la Calificación de Actividad Clínica (CAS), la cual toma en cuenta los siguientes síntomas y signos, y les asigna 1 punto a cada uno: dolor retrobulbar espontáneo, dolor con los movimientos oculares verticales, enrojecimiento palpebral, enrojecimiento conjuntival, edema de la carúncula, edema palpebral y edema conjuntival. Una CAS ≥ 3 es indicativa de enfermedad activa. (11) También existe la clasificación de severidad, que incluye los siguientes parámetros: sin síntomas ni signos (grado 0), solo signos (grado 1), afectación de tejidos blandos (grado 2), exoftalmos (grado 3), afectación de músculos extraoculares (grado 4), afectación corneal (grado 5) y pérdida de la visión (grado 6). (3)
DIAGNÓSTICO
Aunque el diagnóstico de la OG resulta más simple en pacientes con enfermedad tiroidea subyacente, también se debe sospechar en individuos sin disfunción tiroidea. Este usualmente se establece con la presencia de las manifestaciones oculares previamente descritas, no obstante, cuando se torna complicado, está justificada la toma de imágenes orbitarias a través de TC o RM. En ellas es posible observar aumento del tejido fibroadiposo orbitario y agrandamiento de los músculos extraoculares. (12) Otra prueba que puede favorecer el diagnóstico de la OG es la medición de anticuerpos del receptor de TSH, debido a que presenta una alta sensibilidad y especificidad para la EG. Dichos anticuerpos son funcionalmente heterogéneos, y se pueden clasificar en estimulantes y bloqueadores. (12) Adicionalmente, cuando ya se ha desarrollado neuropatía óptica, se hace más evidente la disminución de la agudeza visual, la cual se puede manifestar con defectos del campo visual y reducción de la sensibilidad al color. (12)
En última instancia, se pueden realizar biopsias de los músculos extraoculares y otros materiales de necropsia, las cuales suelen mostrar tejido fibroblástico muy desarrollado, fibras degeneradas e infiltraciones de linfocitos, leucocitos mononucleares y lipocitos. Estos hallazgos histopatológicos son muy sugestivos de oftalmopatía infiltrativa autoinmune. (10)
FACTORES DE RIESGO
Los factores de riesgo para OG se dividen en no modificables/endógenos y modificables/exógenos. Entre los factores no modificables se encuentran: edad, sexo, etnia y factores genéticos. Entre los factores modificables se encuentran: consumo de tabaco, uso de terapia radioactiva con yodo, disfunción tiroidea (tanto hipotiroidismo como hipertiroidismo), presencia de niveles altos de anticuerpos contra el receptor de TSH e hipercolesterolemia. (1,2,4)
Con respecto a los factores de riesgo no modificables, se ha visto una tendencia de mayor severidad en pacientes hombres que presentan un inicio a mayor edad (50-56 años). Además, existe predisposición en pacientes con antecedentes familiares de trastornos autoinmunes tiroideos. (1,4) Con respecto a los factores de riesgo modificables, a través de diversos estudios se ha llegado a la conclusión de que posiblemente el más importante es el fumado. Los pacientes fumadores no solo tienen mayor riesgo de presentar OG, también tienen una peor y más lenta respuesta al tratamiento inmunosupresor. (1,2,4,7,13) La disfunción tiroidea aumenta el riesgo de ocurrencia de OG; se recomienda un control adecuado de la patología tiroidea para evitar las fluctuaciones hormonales. (1,4) De igual forma, el tratamiento con yodo radioactivo puede exacerbar o causar OG de novo, lo cual posiblemente está relacionado con la liberación de antígenos y reacciones autoinmunes posteriores a la administración del tratamiento. Es necesario tomar en consideración que para su prevención, se puede emplear de manera concomitante un curso corto de prednisona oral diaria a 0.3-0.5 mg/kg iniciales, reduciendo gradualmente la dosis hasta retirarla después de 3 meses. También, se pueden utilizar dosis más bajas del fármaco (0.1-0.2 mg/kg iniciales, reduciendo gradualmente la dosis hasta retirarla después de 6 semanas). (1,2,4) El estrés oxidativo se ha visto asociado con la OG. Como mecanismo preventivo se ha propuesto la suplementación con selenio a dosis de 100 µg 2 veces al día por 6 meses. Aún sigue en debate el hecho de si esta suplementación se debe usar solo en pacientes con déficit de selenio o en todos los pacientes con OG leve de inicio reciente. (1,4,13) Los niveles de anticuerpos anti-receptores de TSH se han relacionado con la actividad y severidad de la OG, mientras que las concentraciones elevadas de colesterol total y LDL se han asociado con la presencia de la patología, por lo que se recomienda el uso de estatinas en pacientes con estas características. (1,2,4)
MEDIDAS GENERALES
La principal medida para mejorar la respuesta al tratamiento es el control de los factores de riesgo. Por dicha razón se recomienda educar a los pacientes sobre la importancia de la cesación del fumado y del uso de yodo radioactivo únicamente al presentar comorbilidades quirúrgicas o contraindicaciones para el tratamiento médico antitiroideo, tratar óptimamente la patología tiroidea y manejar la hipercolesterolemia con estatinas. (1,2,4,7,13)
A la hora de decidir el tratamiento, se deben tomar en consideración 3 variables: 1) la elección del tratamiento antitiroideo, 2) la clasificación de actividad clínica y severidad de la OG y 3) la edad, los factores de riesgo y las comorbilidades del paciente. (13)
Inicialmente, lo ideal sería que todos los pacientes con OG usen tratamiento antitiroideo; se intenta que a través del consumo crónico, la OG se inactive. El tratamiento definitivo para el hipertiroidismo (tiroidectomía y yodo radioactivo) no se recomienda mientras la OG esté activa. (13)
La clasificación de actividad clínica y severidad se utilizan para elegir el tratamiento específico para la OG. En pacientes con severidad leve, se puede establecer un manejo expectante, mientras que en los pacientes con severidad moderada a severa (o amenazante para la visión) se recomienda tratamiento inmunosupresor o quirúrgico. Además, en pacientes con CAS > 3, se recomienda inicio de tratamiento inmunosupresor y/o quirúrgico según la necesidad. (13)
TRATAMIENTO
Manejo de OG leve
En la OG leve la mayoría de los síntomas presentan resolución espontánea, de manera que el control de los factores de riesgo, la observación y los tratamientos locales son suficientes. En los pacientes con OG leve se puede administrar selenio a dosis de 100 µg 2 veces al día por 6 meses, el cual se ha asociado con una mejora en la calidad de vida y disminución del riesgo de progresión. A pacientes con OG leve activa que presenten otros factores de riesgo y que estén bajo tratamiento con yodo radioactivo, se les puede iniciar profilaxis con prednisona, con el fin de reducir los efectos adversos de dicha terapia. (2,4,13,14)
Además, se puede considerar la cirugía cosmética o de rehabilitación en pacientes con OG leve inactiva, y signos y síntomas residuales, con el fin de reducir la proptosis, diplopía y edema palpebral. (14)
Manejo de OG moderada a severa y activa
Posterior a la fase inflamatoria y sus manifestaciones predominantes (fase activa), la OG suele estabilizarse y luego remitir lentamente, dejando en algunos pacientes síntomas y signos residuales (fase inactiva). (2) La elección del tratamiento, tanto médico como quirúrgico, depende de si la enfermedad se encuentra en fase activa o inactiva. (13) Con el manejo médico se intenta reducir la actividad de la OG, por lo que, como se mencionó anteriormente, se debe utilizar solo en pacientes con OG activa. (13)
Dentro de las opciones de tratamiento actuales se encuentran los glucocorticoides locales y sistémicos, micofenolato mofetilo, radiación orbitaria, ciclosporina, azatioprina, teprotumumab, rituximab, tocilizumab, entre otros. (4,14)
Glucocorticoides locales y sistémicos
El uso de glucocorticoides sistémicos a altas dosis presenta un potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. Los glucocorticoides mejoran los cambios en los tejidos subcutáneos (edema, y enrojecimiento de párpados y conjuntiva) y la motilidad de los músculos extraoculares, pero no son tan efectivos reduciendo el exoftalmos. (15)
Los glucocorticoides intravenosos se han establecido como tratamiento de primera línea para la OG moderada a severa y activa, debido a que en varios estudios se ha demostrado que el uso de metilprednisolona intravenosa en infusión tiene más eficacia y menos efectos adversos en comparación con la prednisona oral. (2,13,15) El protocolo de tratamiento más común utilizado consiste en una dosis acumulada de 4.5 g de metilprednisolona, que se da en infusiones en 12 semanas (6 infusiones de 0.5 g, seguidas de 6 infusiones de 0.25 g). Este régimen se suele administrar en conjunto con micofenolato de sodio a dosis de 0.72 g/día por 6 semanas, la cual suele tener buena tolerancia. Otra opción de tratamiento es una dosis acumulada mayor, de 7.5 g (iniciando con 0.75 g a dosis única intravenosa), pero se reserva para casos más severos, ya que suele presentar mayores efectos adversos. Las infusiones se deben realizar en un lapso de 1 a 2 horas, bajo estricta observación. Las dosis acumuladas por ciclo deben ser menores a 8.0 g y no darse en días consecutivos. (2,4,7,13,14,15) Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar un hemograma completo, enzimas hepáticas, marcadores de hepatitis y calcular el riesgo cardiovascular para evaluar riesgos y contraindicaciones del mismo. Las contraindicaciones absolutas para el tratamiento intravenoso son: hepatitis viral reciente, disfunción hepática significativa (enzimas hepáticas 5 veces por encima del límite), hipertensión arterial (HTA) severa, diabetes mal controlada, glaucoma, morbilidad cardiovascular y trastornos psiquiátricos. (2,4,13,14,15) Se recomienda el uso de protectores gástricos (inhibidor de bomba de protones) y óseos concomitantes al inicio de la terapia con glucocorticoides. (2,13,14)
En el caso de los glucocorticoides orales para el tratamiento de la OG, se sugiere una dosis de prednisona/prednisolona a 50-100 mg/día e ir reduciéndola de 5-10 mg/semana hasta retirarla en 4-6 meses. Se pueden utilizar en combinación con otros tratamientos como radioterapia ocular, micofenolato mofetilo o ciclosporina, ya que estos pueden mejorar su efectividad. (2,4,14) Los glucocorticoides orales a altas dosis se asocian con efectos adversos como: aumento de peso, HTA,
diabetes y síntomas Cushingoides. Además, es importante educar a los pacientes sobre el riesgo de insuficiencia renal al suspender el medicamento de manera súbita. (13,14)
Respecto a los glucocorticoides locales, no hay tantos estudios. Se ha observado que las inyecciones de acetato de triamcinolona en el cuadrante inferolateral (4 semanas de inyecciones de 40 mg) reducen la diplopía y el tamaño de los músculos extraoculares. Es importante tomar en consideración que entre los efectos adversos del uso de glucocorticoides locales se encuentran los riesgos de presión intraocular (PIO) aumentada, lipomatosis orbital y hemorragia retrobulbar. Los glucocorticoides locales se deben considerar solo en pacientes con contraindicación para el uso de glucocorticoides sistémicos. (2)
Micofenolato de sodio
El micofenolato es un inhibidor reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa que disminuye la producción de los anticuerpos producidos por las células B. Asimismo, induce apoptosis de las células T activas, e inhibe la expresión de la adhesión molecular y reclutamiento de células inmunes, así como la proliferación de fibroblastos. (2,4,7,16) Este medicamento se usa principalmente en combinación con glucocorticoides intravenosos, ya que han demostrado mejoría significativa en la escala CAS. (2) Su dosis habitual es de 0.72 g/día por 6 semanas, junto con metilprednisolona intravenosa a 0.5 g/semana por 6 semanas. (2) Sus principales efectos adversos son los síntomas gastrointestinales, sin embargo, estos se pueden evitar tomando la presentación con cubierta entérica. (16)
Radiación orbitaria
La radiación orbitaria es efectiva ante la motilidad ocular, mejorando la diplopía y las aducciones. Se utiliza en combinación con glucocorticoides intravenosos. (2,7,13) Una dosis acumulativa de 20 Gray (Gy), usualmente fraccionada en 10 dosis diarias por un periodo de 2 semanas, es la más utilizada. También se pueden utilizar dosis de 10 Gy, que igualmente han demostrado eficacia. (7,13,14) A pesar de ser un tratamiento seguro, con pocos efectos adversos, se debe evitar en pacientes con retinopatía diabética o hipertensiva y en menores de 35 años, debido al posible empeoramiento del daño retiniano y al aumento en el riesgo carcinogénico a futuro, respectivamente. (2,4,13,14)
Ciclosporina
La ciclosporina es un agente inmunosupresor que inhibe la vía de la calcineurina, reduciendo la proliferación de células T y la secreción de interleucina 2. (2) La combinación de ciclosporina (dosis inicial de 5-7.5 mg/kg/día) y prednisolona oral (dosis inicial de 50-100 mg/día) ha tenido menores índices de recaída que la prednisona oral en monoterapia. Además, esta combinación es mejor tolerada por los pacientes que el uso de ambos fármacos en monoterapia. Se han reportado casos de aumento en la presión arterial y enzimas hepáticas. Aún no hay estudios que investiguen la combinación de ciclosporina con glucocorticoides intravenosos. (2,4)
Azatioprina
La azatioprina es un agente antiproliferativo e inmunosupresor, frecuentemente utilizado como un “agente ahorrador de esteroide” en pacientes con patología autoinmune o inflamatoria. La azatioprina es inefectiva como monoterapia para el tratamiento de la OG, sin embargo, se han visto beneficios cuando se usa en combinación con glucocorticoides orales. (2,7,16) Se cree que la azatioprina es útil para prevenir la recaída posterior a la suspensión de esteroides. (16)
Teprotumumab
El teprotumumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de la inmunoglobulina subclase G1, el cual se une al IGF-1R, y bloquea la activación y señalización de los ligandos endógenos. (2,4,7,16) La dosis típica es de 10 mg/kg en una única infusión intravenosa, seguida de 7 infusiones de 20 mg/kg. Las infusiones deben ser cada 3 semanas para un total de tratamiento de 24 semanas. (7)
Con el uso de este medicamento los pacientes mostraron una adecuada respuesta a la proptosis en las primeras 6 semanas de tratamiento, con una reducción de 2.9 mm a 3.3 mm en la semana 24. Además, presentaron una mejoría significativa en su calidad de vida. (2)
Entre los principales efectos adversos de este fármaco están (en orden descendente de frecuencia): espasmos musculares, náuseas, alopecia, diarrea, fatiga, problemas auditivos e hiperglucemia. Está contraindicado en individuos con enfermedad intestinal inflamatoria y en mujeres embarazadas. (2)
Tocilizumab
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal anti-receptor de interleucina 6 (IL-6) que se utiliza en pacientes con OG bilateral activa (CAS > 4) resistente a esteroides. (4,16) Tiene un papel fundamental en la activación de células T y B como citoquina proinflamatoria. La IL-6 actúa directamente en los preadipocitos orbitales para promover la expansión del volumen. (2,4,16) La dosis típica de tocilizumab es de 8 mg/kg en una infusión intravenosa cada 4 semanas por 12 semanas. Se deben monitorizar el perfil de lípidos, función hepática y hemograma durante el tratamiento. (7)
Este medicamento ha demostrado beneficios ante los síntomas inflamatorios del tejido subcutáneo, con mejoría en la proptosis y motilidad extraocular. (2,4,16) Los efectos adversos suelen ser leves y transitorios, sin embargo, se ha observado un aumento en el riesgo de infecciones oportunistas. (16)
Rituximab
El rituximab es un anticuerpo monoclonal contra CD20, el cual es expresado por las células B (no por las células madre ni precursoras). (2,7,15) El efecto del rituximab en la OG resulta del bloqueo de la presentación de antígenos por las células B después de la lisis por anti-CD20, causando disminución de la activación de células T. (4,15)
El rituximab ha demostrado más eficacia que los esteroides intravenosos, no obstante, presenta un peor perfil de seguridad. (15) Actualmente, se sugiere el uso de rituximab como tratamiento de segunda línea en pacientes con OG activa que no toleran o han presentado falla terapéutica a los esteroides intravenosos. (4,16)
Manejo de OG con amenaza visual/muy severa
La OG con amenaza visual/muy severa es una emergencia que se debe tratar de inmediato. El deterioro o pérdida visual se puede relacionar con DON, exposición corneal severa y, en casos poco frecuentes, con subluxación ocular asociada con neuropatía óptica aguda. (2,4,13)
El tratamiento de primera línea para la neuropatía óptica distiroidea son altas dosis de glucocorticoides. (2,13) Se inicia con una dosis única de 0.5-1 g de metilprednisolona intravenosa. Esta dosis se repite por 3 días consecutivos o en días alternos, para lo cual se recomienda monitoreo diario. Si el paciente presenta una adecuada respuesta en un lapso de una semana postiniciado el tratamiento, se puede continuar con 0.5 g de metilprednisolona una vez a la semana (a cumplir una dosis acumulada de < 8 g por ciclo). (2,13,14) En caso de que hubiera mala respuesta al tratamiento o se observe un deterioro de la agudeza y campos visuales, se debe realizar una cirugía orbitaria de descompresión de emergencia. Para proteger la córnea en presencia de ulceración severa o daño extenso, se puede realizar blefarorrafia, tarsorrafia, inyección de toxina botulínica, administración de antibióticos, entre otros. La subluxación ocular se debe tratar con cirugía de descompresión orbital. (2,13,14)
Manejo quirúrgico en el tratamiento de la OG
En la fase aguda de la OG, el nervio óptico se encuentra vulnerable ante la compresión y compromiso vascular causados por el edema de los músculos extraoculares circundantes. La cirugía descompresiva está indicada en pacientes con queratopatía expuesta severa y como tratamiento de segunda línea en pacientes con neuropatía óptica distiroidea que no responde al tratamiento con glucocorticoides intravenosos. (2,7,14)
En casos en los cuales la OG ha permanecido inactiva por al menos 6-12 meses, se puede optar por cirugías de rehabilitación como descompresión orbitaria y cirugía palpebral. (4,14)
CONCLUSIÓN
La OG es un trastorno autoinmune raro y complejo que puede ocasionar desfiguración orbitaria, diplopía y, en casos severos, pérdida de la visión, causando un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes adultos mayores. Es importante crear conciencia sobre la importancia de un diagnóstico temprano y posterior referencia al especialista (endocrinólogo, oftalmólogo y geriatra). Además, conocer las escalas de actividad y severidad de la OG permite reconocer los estadios más severos, y evitar o disminuir las consecuencias de los mismos.
Actualmente, el tratamiento de primera línea siguen siendo los glucocorticoides, sin embargo, se han estado llevando a cabo estudios sobre nuevas posibles opciones de tratamiento, tales como agentes antiproliferativos (micofenolato o azatioprina) y agentes biológicos (teprotumumab, rituximab y tocilizumab).
Indudablemente, la tecnología seguirá avanzando, por lo que se espera que dentro de unos años exista un tratamiento que logre un manejo más integral y cause menos efectos adversos en la población geriátrica.
REFERENCIAS
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