Pembrolizumab en el tratamiento de primera línea del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico. Revisión de la evidencia
Autor principal: Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada
Vol. XIX; nº 5; 140
Pembrolizumab for the first-line treatment of persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. Evidence review
Fecha de recepción: 18/02/2024
Fecha de aceptación: 12/03/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 5 Primera quincena de Marzo de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 5; 140
AUTORES
Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcadaa, Ángela Sánchez-Luis Jiménezb, Nuria Goñi Rosc, Ana Peñas Fernándeza, Fátima Mocha Campillod, Ana Marta Riba Torrese, María Sabina Gimeno Minguezaf.
aServicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
bServicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
cServicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
dServicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
eServicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
fServicio de Medicina Interna, Hospital Royo Villanova, Zaragoza, España.
RESUMEN
En octubre de 2021, la FDA (Food and Drug Admnistration) aprobó la indicación del pembrolizumab en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, para el tratamiento del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresen PD‑L1 con una CPS ≥ 1. Se trata de anticuerpo monoclonal humanizado, que se une al receptor de la muerte celular programada‑1 (PD‑1) y bloquea su interacción con los ligandos PD‑L1 y PD‑L2, potenciando las respuestas antitumorales de las células T.
En marzo de 2022, la EMA (European Medicines Agency) recomienda la extensión de la indicación para este mismo tipo de pacientes. Recientemente, en diciembre de 2023, la Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSYF) ha emitido resolución de financiación, basándose en los resultados del estudio Keynote-826. Esta indicación presenta un rango de beneficio clínico ESMO-MCBS v1.1 score 4.
PALABRAS CLAVE
Cáncer de cérvix, pembrolizumab, eficacia, seguridad, ensayo clínico Keynote-826.
ABSTRACT
In October 2021, the FDA (Food and Drug Admnistration) approved the indication of pembrolizumab in combination with chemotherapy with or without bevacizumab, for the treatment of persistent, recurrent or metastatic cervical cancer in adult women, tumors express PD L1 with a CPS ≥ 1. It is a humanized monoclonal antibody binding to the programmed cell death-1 (PD-1) receptor and blocks its interaction with PD-L1 and PD-L2 ligands, enhancing antitumor T-cell responses.
In March 2022, the EMA (European Medicines Agency) recommended the extension of the indication for this same type of patients. Recently, in December 2023, la Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSYF) issued a funding resolution, based on the results of the Keynote-826 study. This indication has an ESMO-MCBS v1.1 score 4 clinical benefit range.
KEYWORDS
Cervical cancer, pembrolizumab, efficacy, safety, Keynote-826 clinical trial.
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCION
El cáncer de cuello uterino, conocido como cáncer cervical o cáncer de cérvix (CC), tiene su origen en las células que revisten el cuello uterino. Existen diferentes histologías de CC: el de células escamosas es el tipo más común, representando aproximadamente el 70-80% de los casos. El adenocarcinoma constituye alrededor del 20-25% de los casos (1,2). Menos frecuentes son los carcinomas adenoescamosos o carcinomas mixtos que son aquellos que tienen características tanto de los carcinomas de células escamosas, como de los adenocarcinomas (3).
Existen otras histologías menos comunes que representan menos del 5% de los casos, como el carcinoma neuroendocrino de cérvix, adenosarcoma y leiomiosarcoma, entre otros (2). El CC adenoescamoso en etapas avanzadas tiende a tener un pronóstico menos favorable en comparación con las etapas tempranas y otros tipos histológicos. La tasa de supervivencia a 5 años oscila entre más del 90% en estadio I y en torno al 15% en estadios IV. Es significativamente más baja en mujeres con carcinoma adenoescamoso en comparación con aquellas que tienen carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma, aunque no se han observado diferencias significativas en la tasa de supervivencia después del tratamiento radical con quimiorradioterapia. (4).
Más del 99% de los casos de cáncer cervical (CC) son causados por una infección crónica del virus del papiloma humano (VPH). Aunque hasta el 90% de las infecciones por VPH se resuelven espontáneamente en los primeros dos años, las infecciones persistentes pueden progresar a lesiones precancerosas y eventualmente a cáncer invasivo. Los subtipos VPH 16 y 18 son responsables de alrededor del 70% de los carcinomas escamosos y del 90% de los adenocarcinomas asociados al VPH (2) (1). Además del VPH, existen otros factores de riesgo para el cáncer cervical, como el tabaquismo, algunas infecciones de transmisión sexual, el historial de múltiples partos, el inicio temprano de las relaciones sexuales, el tener múltiples parejas sexuales, el uso prolongado de anticonceptivos orales y la presencia de inmunosupresión crónica. (5)
El CC es una enfermedad que se puede prevenir en gran medida gracias a la vacunación contra el VPH y a los programas de cribado. Sin embargo, sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer entre las mujeres, si bien es cierto que presenta grandes diferencias a nivel global en función del acceso a estos programas. El CC es la 4ª neoplasia más frecuente a nivel global y la 9ª en Europa (6). Es la primera neoplasia más frecuente en países subdesarrollados, superando al cáncer de mama en regiones como África Oriental y en 2020 ocupó el 2º lugar como la principal causa de muerte por cáncer en mujeres jóvenes de entre 20 y 39 años (7). En Europa, la incidencia oscila entre 7 en Europa occidental y 14,5 en Europa oriental. La tasa de mortalidad (por 100.000) oscila entre 2,1 (Norte) y 6,6 (Centro/Este), con cerca de 26.000 muertes en 2018 en todo Europa (8). En España fue la causante de 673 fallecimientos, siendo la 3ª neoplasia ginecológica en incidencia y mortalidad en el 2020. Para el año 2023, se estima que se diagnosticarán en España 2.326 nuevos casos de CC (9). Las tasas de supervivencia a 5 años con el tratamiento adecuado disminuyen con el estadio al diagnóstico, es mayor del 90% en estadio I, llegando a ser del 15-17% para la enfermedad metastásica (10), El objetivo del tratamiento de la enfermedad metastásica es aumentar la supervivencia, controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida.
Las opciones de tratamiento para el cáncer de cuello uterino en adultos incluyen la cirugía (conización, histerectomía, exenteración pélvica), la radioterapia y la quimioterapia sola o en combinación, dependiendo del estadio de la enfermedad (11). En la enfermedad metastásica, el tratamiento de primera línea es la combinación de cisplatino y paclitaxel más bevacizumab en aquellas pacientes candidatas a recibirlo, en base a los resultados del estudio GOG 240, con un beneficio en supervivencia global de 3,5 meses (12). Carboplatino + paclitaxel con o sin bevacizumab puede ser el tratamiento de primera línea preferido para el cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico en pacientes no candidatas a cisplatino. Topotecán + paclitaxel con o sin bevacizumab, también puede considerarse para pacientes que no son candidatas a platino (1,2).
En este contexto, se diseñó el estudio Keynote 826, que compara el tratamiento con pembrolizumab más quimioterapia con o sin bevacizumab frente a la quimioterapia con o sin bevacizumab.
EVIDENCIA CLÍNICA
Los resultados de eficacia en los que se ha apoyado la aprobación de la indicación de pembrolizumab “en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab en el tratamiento del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥1”, provienen del ensayo clínico Keynote 826 (MK-3475-826)(8,9), y son los que se describen a continuación.
KEYNOTE-826 es un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pembrolizumab más quimioterapia (cisplatino o carboplatino más paclitaxel) con o sin bevacizumab frente a placebo más quimioterapia con o sin bevacizumab para el tratamiento 1L del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.
Entre noviembre de 2018 y enero de 2020, se reclutó una cohorte de 617 participantes y se asignaron aleatoriamente en dos grupos de tratamiento: pembrolizumab más quimioterapia con o sin bevacizumab (308 pacientes) o placebo más quimioterapia con o sin bevacizumab (309 pacientes), incluyendo 548 (88%) pacientes con un PD-L1 ≥1 (273 en el grupo de pembrolizumab y 275 en el grupo placebo) y 317 (51%) pacientes con un PD-L1 ≥10 (158 en el grupo de pembrolizumab y 159 en el de placebo).
El 63,6% de los pacientes del grupo de pembrolizumab utilizaron bevacizumab frente al 62,5% de los del grupo placebo. Las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio estaban en general bien equilibradas entre los grupos de ensayo en todas las poblaciones de análisis. El 72,3% de los pacientes tenían carcinoma escamoso, el 56,4% recibió quimiorradioterapia previa con o sin cirugía, y el 19,8% tenían enfermedad metastásica no tratada previamente. La edad media de los participantes fue de 51 años en el grupo de pembrolizumab y de 50 años para el grupo placebo, con un rango que va de los 25 a los 82 años y 22 a los 79 años, respectivamente. Las poblaciones estudiadas en los dos brazos del ensayo son comparables respecto a todas las variables descritas.
Eficacia
El objetivo primario fue la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) según los criterios RECIST 1.1 evaluada por el investigador. Se consideraron tres poblaciones: la población total, la población CPS ≥1 y la población CPS ≥10.
Las variables secundarias fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) (respuesta parcial [RP] + respuesta completa [RC]), la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia libre de progresión (SLP) a los 12 meses, todas ellas evaluadas por el investigador según los criterios RECIST 1.1. Los criterios de valoración secundarios exploratorios se evaluaron en la población ITT (intención de tratar) (excepto la duración de la respuesta que sólo fue en los respondedores).
En el estudio KEYNOTE-826, se admitieron pacientes no susceptibles de tratamiento radical y que no hubieran recibido quimioterapia sistémica previa (a excepción del cisplatino radiosensibilizante). Se incluyeron todas las histologías y la enfermedad debía ser medible. Los pacientes debían ser aptos (ECOG 0-1) y tener los criterios de exclusión habituales para la inmunoterapia. En general, los criterios de inscripción fueron aceptables. La estratificación se realizó según el estadio en el momento del diagnóstico inicial, el uso de bevacizumab y el estado de PD-L1, lo cual es aceptable.
Se permitió un máximo de 6 ciclos de quimioterapia basada en platino. Los participantes con beneficio clínico en curso y que toleraban la quimioterapia combinada podían continuar la quimioterapia más allá de los 6 ciclos previa consulta con el promotor. Bevacizumab y pembrolizumab/placebo (máximo 2 años) debían continuar hasta la progresión de la enfermedad. Bevacizumab demostró una ventaja de supervivencia global cuando se añadió a la quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola en el estudio GOG-240, por lo que se considera el régimen de primera línea preferido por las directrices internacionales (ESMO, NCCN). Sin embargo, se reconoce que su uso puede no ser siempre factible debido al perfil de seguridad de este fármaco. En este estudio, aproximadamente el 63% de los pacientes recibieron bevacizumab. Las características basales según el uso de bevacizumab mostraron menos pacientes de edad avanzada (mayores de 75 años) tratados con bevacizumab, así como más pacientes con ECOG 0, lo cual es comprensible.
Los criterios de valoración primarios fueron la SLP y la SG, y el estudio se consideró positivo si lo era para la prueba de hipótesis de SLP o SG para cualquiera de los 3 grupos: CPS ≥1, todos los participantes y CPS ≥10.
En cuanto a la SLP, el criterio de valoración primario se modificó por el comité ciego independiente (BICR) a por el investigador con la enmienda 5, publicada una vez finalizada la inscripción, pero antes de cualquier análisis formal del estudio. Dado que la determinación del evento de progresión de la enfermedad en el cáncer de cérvix metastásico tiene en cuenta los síntomas y otros hallazgos clínicos además de las imágenes, se prevé que los investigadores, con todas las pruebas a su disposición, corroboren los cambios radiográficos como enfermedad progresiva. Esto sugiere que la SLP determinada por BICR por sí sola puede no tener la sensibilidad adecuada para identificar eventos de progresión de la enfermedad.
Se han facilitado los resultados del análisis provisional con fecha de corte de los datos 3 de mayo de 2021, tras una mediana de seguimiento de aproximadamente 17 meses. Aunque se trata de un análisis provisional, el número global de eventos de SLP y SG fue de aproximadamente el 65% y el 50%, respectivamente. Los datos se consideran de madurez suficiente para la evaluación de las variables.
Los resultados en todos los participantes en el análisis intermedio mostraron una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la SG con la adición de pembrolizumab a la quimioterapia +/- bevacizumab, con un HR de 0,67 (IC del 95%: 0,54-0,84) y una ganancia en la mediana de SG de aproximadamente 8 meses (de 16,5 a 24,4 meses). Las curvas KM de SG se separaron a los 4,5 meses y se mantuvieron separadas durante todo el periodo de evaluación a favor de la combinación de pembrolizumab. En el análisis final se obtuvo una ganancia en la mediana de SG de 9,6 meses con un HR de 0,63 (0,52-0.77)(12). La SLP por investigador también mejoró en el brazo de la combinación de pembrolizumab (HR 0,65; IC del 95%: 0,53-0,79), con una mediana de SLP de 10,4 frente a 8,2 meses. También se observó una mejoría en la TRO 65,9% (IC del 95%: 60,3; 71,2) frente a 50,8% (IC95%: 45,1-56,5)] y la mediana de DR (18 frente a 10,4 meses).
El 89% de todos los participantes expresaron PD-L1 como CPS ≥1 (273 y 275 pacientes en el brazo de pembrolizumab y de control), y el 51,4% de la población tiene una expresión elevada de PD-L1, definida como CPS ≥10 (158 y 159 pacientes).
En la población CPS≥1, los resultados del análisis intermedio fueron coherentes con la población general, mostrando un beneficio estadísticamente significativo y clínicamente relevante para el brazo de combinación de pembrolizumab frente al brazo de combinación de placebo. La HR de SG fue de 0,64 (0,5-0,81), con una mediana de SG no alcanzada (NA) en el brazo experimental (19,8, NA) frente a 16,3 meses (14,5-19,4) en el brazo control. Las curvas KM de SG se separaron a favor del brazo combinado con pembrolizumab en el tercer mes. En los datos publicados en el análisis final, 17 meses después del análisis intermedio, se alcanzó la mediana de SG en el brazo experimental, siendo de 28,6 meses (22,1-38,0) con un HR de 0,6 (0,49-0,74) y una diferencia de 12,1 meses (12). La HR para la SLP por el investigador fue de 0,62 (IC del 95%: 0,50-0,77) con una mediana de SLP de 10,4 frente a 8,2 meses. Se observó una mayor TRO según el investigador en el brazo de pembrolizumab (68,1% frente a 50,2%), así como una mediana de DR más larga (18 frente a 10,4 meses).
La ventaja de pembrolizumab + tratamiento estándar sobre el tratamiento estándar fue más pronunciada en la población CPS≥10 (datos análisis intermedio): SG HR 0,61, SLP HR 0,58, TRO 69,6% vs 49,1% (IC 95% 41,1-57,1), mediana DR 21,1 vs 9,4. En los datos publicados en el análisis final, también se alcanzó la mediana de SG en el brazo experimental, siendo de 29,6 meses (20,6-NR) con un HR de 0,58 (0,44-0,78) y una diferencia de 12,2 meses (12).
Seguridad
En el conjunto de análisis de seguridad en el momento del corte de los datos, el 99,3% de los pacientes del grupo de pembrolizumab y el 99,4% de los pacientes del grupo de placebo notificaron EA emergentes del tratamiento. Los EA más frecuentes en el grupo de pembrolizumab fueron anemia (61,2%), alopecia (56,4%), náuseas (39,7%) y diarrea (35,5%). Los EA más frecuentes en el grupo placebo fueron alopecia (57,9%), anemia (53,4%), náuseas (43,7%) y estreñimiento (33%) (ver tabla 1 del anexo: reacciones adversas graves más frecuentes).
Se produjeron EA graves en el 49,8% de los pacientes del grupo de pembrolizumab y en el 42,4% de los pacientes del grupo de placebo. Los EA graves más frecuentes fueron neutropenia febril (6,8% en el grupo de pembrolizumab y 4,2% en el grupo de placebo) e infección urinaria (5,2% en el grupo de pembrolizumab y 5,8% en el grupo de placebo).
En el grupo de pembrolizumab, el 37,5% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a un EA, mientras que el 26,5% de los pacientes del grupo de placebo lo interrumpieron debido a un EA. Los EA más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento fueron neuropatía periférica (2,3% en el grupo de y 1,9% en el grupo de placebo), neuropatía sensorial periférica (0,3% en el grupo de pembrolizumab y 2,6% en el grupo de placebo) y fístula del tracto genital femenino (2,0% en el grupo de pembrolizumab y 2,3% en el grupo de placebo).
Los EA de especial interés identificados fueron los EA inmunomediados y la reacción a la infusión. En el grupo de pembrolizumab, se produjeron EA inmunomediados en el 33,9% de los pacientes, con un 11,4% de EA de grado 3 o superior. En el grupo de placebo, se produjeron EA inmunomediados en el 15,2% de los pacientes, con un 2,9% de EA de grado 3 o superior. Se produjeron reacciones a la infusión en el 13,4% de los pacientes del grupo de pembrolizumab, y el 2,3% notificó reacciones a la infusión de grado 3 o superior. En el grupo de placebo, se produjeron reacciones a la infusión en el 12,6% de los pacientes, y el 2,3% notificó reacciones a la infusión de grado 3 o superior.
CONCLUSIONES
En conclusión, El estudio KEYNOTE-826 mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el análisis intermedio en todas las poblaciones primarias analizadas (toda la población, CPS ≥1 y CPS ≥10), junto con una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante de la SG con la adición de pembrolizumab a la quimioterapia con platino/paclitaxel +/- bevacizumab como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico no susceptibles de tratamiento curativo. Esto se vio respaldado por la mejora de la TRO y la DR. Los datos de análisis final análisis final con fecha de corte 3 de octubre de 2022, confirman estos resultados a favor del brazo con pembrolizumab habiéndose alcanzado la mediana de SG en todas las poblaciones. Sin embargo, no se observa ningún beneficio en el pequeño subgrupo PD-L1 negativo, en el que la adición de pembrolizumab al tratamiento estándar no parece justificada. En consecuencia, a petición del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), la indicación se restringió a la población CPS ≥1.
El análisis de los acontecimientos adversos globales reveló un resultado desfavorable para el tratamiento experimental en comparación con el placebo, como demostró la mayor frecuencia de acontecimientos adversos de grado 3-5 (81,8% frente a 75,1%), de acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco (30,3% frente a 23%) y de interrupciones del tratamiento (37,5% frente a 26,5%) en comparación con el control. Cabe destacar que las muertes fueron similares entre los grupos (4,6% frente a 4,5%). La tasa de EA en todas las categorías fue en general coherente con el conjunto de datos históricos de pembrolizumab + quimioterapia.
En conclusión, pembrolizumab como complemento de la quimioterapia con/sin bevacizumab alteró la toxicidad general del tratamiento troncal con una frecuencia de acontecimientos adversos superior a la notificada anteriormente en otras indicaciones para las que se autorizó pembrolizumab + quimioterapia. El perfil de seguridad del tratamiento experimental utilizado en el estudio KEYNOTE-826 reflejó la toxicidad establecida de los componentes individuales de la combinación farmacológica. No surgieron nuevas señales de seguridad. Los efectos adversos de especial interés fueron más frecuentes que los registrados anteriormente en otras asociaciones de quimioterapia/pembrolizumab, principalmente con el uso concomitante de bevacizumab. Como era de esperar, se observó una reducción de la tolerabilidad dependiente de la edad.
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