concentraciones superiores a 12 mcg/mL
, aunque éstos pueden aparecer ya con concentraciones plasmáticas de 8 mcg/mL. (5)
La intoxicación aguda por carbamazepina puede culminar en estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresiones respiratorias. Entre los efectos adversos son náuseas, vómitos, toxicosis hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitosis) y reacciones de hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopatía y esplenomegalia).Una complicación tardía del tratamiento con carbamazepina es la retención de agua, con disminución de la osmolaridad y concentración del sodio en plasma (3)
La incidencia total de reacciones adversas informadas por la carbamazepina fue 4.5 por millón dosis diarias definidas (DDD), correspondiente a 2.7 por millón de dosis diarias prescritas (PDD). Más a menudo fueron reacciones cutáneas (48%), pero también fueron frecuentes informes sobre trastornos hematológicos (12%) y trastornos hepáticos (10%). Prácticamente todos los trastornos hepáticos y reacciones cutáneas graves, así como la mayoría (60%) de las reacciones hematológicas, se produjeron en los primeros dos meses de tratamiento (6)
El efecto adverso más grave durante el tratamiento con carbamazepina, es la anemia aplásica, una alteración hematológica que consiste en una pancitopenia por hipoplasia del tejido hematopoyético, que no es debida a infiltración neoplásica, fibrosis de la médula ósea, radioterapia ni tratamiento citostático. .Por su parte, la agranulocitosis, es una discrasia hemática que se caracteriza por presentar una neutropenia grave (menos de 0,5 granulocitos 109/l), pero reversible, junto a infecciones agudas y graves secundarias a la neutropenia. En la mayor parte, el recuento de neutrófilos se normaliza a las 2-4 semanas de la suspensión del fármaco (7). Se ha estimado un índice de morbilidad de 33-77% con 2,2 muertes por millón de exposiciones (8)
Los Mecanismos patogénicos de estas anomalías hemáticas (7) son:
– Hematotoxicidad directa sobre las células periféricas o sobre la médula ósea.
– Hematotoxicidad hacia células maduras sensibles.
– Hipersensibilidad mediada por anticuerpos que forman un complejo con el mismo fármaco o sus metabolitos.
Por otra parte, la trombocitopenia, es una disminución en el número de plaquetas causada por el incremento en la destrucción de la misma, y está a menudo asociada con el uso de derivados del alcaloide de la quina, sulfamidas, analgésicos antipiréticos no esteroideos (AINES), anticonvulsivos, los fármacos que modifican las enfermedades reumática y diurética, y puede expresarse por un tiempo de sangría prolongado. (9)
Hay afirmaciones, (10) que la anemia hemolítica inducida por fármaco, resulta de una hemólisis mediada inmunitariamente precipitada por la ingestión de ciertos fármacos, se han establecido como hipótesis cuatro mecanismos para explicar la hemólisis inmunitaria inducida por fármacos:
– Adsorción del fármaco (tipo hapteno): se sugiere que el fármaco agresor, o sus metabolitos, se enlazan con las proteínas en la membrana eritrocítica y crean un complejo inmunógeno en la membrana celular. Si se producen anticuerpos contra el complejo fármaco-célula, los mismos reaccionarán con el complejo en la membrana del eritrocito. La anemia hemolítica suele desarrollarse durante un período de 7 a 10 días.
– Formación del complejo inmunitario (observador inocente): el fármaco, o su metabolito, se combinan con una proteína del plasma para formar un nuevo complejo antigénico del plasma. Se forman anticuerpos ya sea IgM o IgG contra los nuevos complejos plasmáticos. El complejo antígeno- anticuerpo (complejo inmunitario) formado en el plasma se absorbe en el eritrocito en una reacción no mediada inmunitariamente. Se produce una hemólisis mediada por complemento al liberarse de la circulación los eritrocitos cubiertos por C3b, por los macrófagos o se pueden lisar las células si se activan los componentes terminales del complemento. Con mucha frecuencia el episodio hemolítico es agudo, con signos de hemólisis intravascular (hemoglobinuria, hemoglobinemia). Puede haber esferocitos presentes en el frotis de sangre.
– Inducción del autoanticuerpo: El fármaco induce la formación de autoanticuerpos IgG contra antígenos naturales del eritrocito. El anticuerpo no reacciona in vitro con el fármaco en sí. El mecanismo mediante el cual se induce producción de anticuerpos es desconocido.
– Modificación de la membrana: Las carbamazepinas, tienen la capacidad de modificar la membrana del eritrocito, para que las proteínas normales del plasma (por ejemplo, albúmina, globulinas) y las IgG y el complemento, se puedan enlazar a la membrana de manera inespecífica.
En este sentido ,algunos investigadores (11),han estudiado las alteraciones hematológicas causadas por el uso de la carbamazepina, evaluaron una población de 48 pacientes que asistieron a laboratorio de toxicología del IAHULA (Instituto Autónomo Hospital Universitario de los Andes) a los cuales se determinó niveles de carbamazepina, hemoglobina, hematocrito, cuenta de glóbulos rojos y blancos, recuento diferencial, plaquetas e índices hematimétricos volumen corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media (HCM), concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM). Los resultados indicaron cambios hematológicos, asociadas de manera significativa a la dosis del tratamiento.
La hemoglobina y el hematocrito, mostraron alteraciones en índices hematimétricos, y leucopenia tardía en pacientes con 108 a 312 meses de tratamiento.
También es importante en este estudio el síndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) la cual es una reacción adversa grave a medicamentos. Consiste en una erupción cutánea, acompañada de fiebre, compromiso multivisceral y eosinofilia. Con una incidencia de 1/10.000 en individuos expuestos a los fármacos implicados y con una mortalidad de un 10%-30% de los casos. Investigadores presentaron un caso clínico de una niña de 12 años, epiléptica, que a las 4 semanas de iniciar tratamiento con carbamazepina presento fiebre y