Protocolo de desensibilización posterior a hipersensibilidad a carboplatino en paciente con adenocarcinoma metastásico, presentación de un caso

Protocolo de desensibilización posterior a hipersensibilidad a carboplatino en paciente con adenocarcinoma metastásico, presentación de un caso

El cáncer es una enfermedad que en los últimos años, se mantiene como una de las principales causas de mortalidad, el tratamiento oportuno y de primera línea es la base de un buen pronóstico.

Roberto Carlos Ramírez Rodríguez¹, Sandra Nora González Díaz², Rosalaura Virginia Villarreal González³, Alejandra Macías Weinmann³

1.- Estudiante de posgrado en Alergia e Inmunología Clínica. Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González». Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Monterrey, Nuevo León, México.

2.- Jefe del departamento de Alergia e Inmunología Clínica. Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González». Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Monterrey, Nuevo León, México.

3.- Profesor adscrito al departamento de Alergia e Inmunología Clínica. Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González». Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Monterrey, Nuevo León, México.

Palabras clave: hipersensibilidad, carboplatino, desensibilización, alergia, quimioterapia, cáncer, pruebas cutáneas.

Key words: hypersensitivity, carboplatin, desensitization, allergy, chemotherapy, cancer, skin test.

Resumen

El cáncer es una enfermedad que en los últimos años, se mantiene como una de las principales causas de mortalidad, el tratamiento oportuno y de primera línea es la base de un buen pronóstico. Las reacciones de hipersensibilidad (RH) a antineoplásicos es una de las principales causas para recurrir a esquemas secundarios, las sales de platino constituye uno de los principales grupos que provocan RH, estos fármacos tienen un mecanismo mediado por IgE, por lo que es necesario una sensibilización previa para causar alguna reacción, conforme aumentan los ciclos de quimioterapia el riesgo aumenta. Las reacciones van de leves a graves dependiendo del sistema involucrado y en últimas instancias puede provocar la muerte. La desensibilización se ha convertido en una opción terapéutica en este grupo de pacientes, es un método eficaz y seguro, con la principal ventaja de tratar al individuo con el esquema de primera línea. Los protocolos de desensibilización han variado a lo largo de los últimos años, pero todos se basan en administrar el medicamento a dosis bajas con aumento gradual cada 10 a 15 minutos, lo que lleva a una tolerancia transitoria.

Abstract

Cancer is a disease that remains one of the main causes of mortality, in recent years; the first-line treatment is the basis of a good prognosis. Hypersensitivity reactions (HR) to antineoplastic is one of the main causes for resorting to secondary schemes, the platinum salts is an one of the cause of RH, this drug have a IgE-mediated mechanism, is necessary to previous sensitization to cause some reaction, as the chemotherapy cycles increase the risk increases. The reactions range from mild to severe, based on the system involved and ultimately can cause death. The desensitization protocols have varied over the last few years, this method consists on giving the drug at low doses with gradual increase every 10 to 15 minutes, which leads to a transient tolerance.

Introducción

En los últimos años, las neoplasias malignas se han mostrado como una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, según datos de la OMS es la segunda causa de muerte ocasionando 8.8 millones de defunciones en el año 2015. ⁽¹⁾ En México la situación es similar, ya que constituye el segundo o tercer lugar en mortalidad. ⁽²⁾ Por la creciente problemática que conlleva esta enfermedad el diagnóstico y el tratamiento son vitales para el buen pronóstico de los pacientes, en este rubro la quimioterapia es un abordaje vital en diversos tumores ya sea como tratamiento principal o como adyuvante, y aunque sea un manejo especializado conlleva riegos y reacciones adversas. ⁽³⁾ Las reacciones de hipersensibilidad (RH) no son predecibles ni se asocian a la acción farmacológica de los quimioterapéuticos o a la toxicidad de estos y se producen por mecanismos inmunológicos, humorales o celulares. ⁽⁴⁾

Casi todos los antineoplásicos tienen el potencial de causar RH; las sales de platino están dentro de los grupos que las provocan con mayor frecuencia. ⁽⁵⁾ El carboplatino es uno de los fármacos más usados, principalmente para tumores ginecológicos, la incidencia de RH a carboplatino aumenta conforme la exposición, en pacientes con menos de 6 ciclos es del 1%, y aumenta a 27% con 7 ciclos y hasta 46% en pacientes con más de 15 ciclos. ⁽⁶⁾  

El mecanismo fisiopatológico no está demasiado claro, pero por el comportamiento en cuanto a la aparición de los síntomas parece ser mediado por degranulación de mastocitos activados por IgE (reacción de tipo 1 de Gell y Coombs). ⁽⁴⁾ El cuadro clínico varía en cuanto a gravedad, pero lo más frecuente es que se presente con eritema generalizado, prurito, disnea, sensación de opresión en el pecho, hipotensión/hipertensión, edema, lumbalgia. ⁽⁷⁾ Markman y colaboradores demostraron que hay varios factores de riesgo para el desarrollo de RH a carboplatino como la historia de alergia a medicamentos, sensibilización a aeroalérgenos, el aumento de velocidad de infusión y el retratamiento con sales de platino en un período sin medicamento mayor a 12 meses. ⁽⁸⁾

El objetivo de este trabajo es presentar un caso relacionado con RH a carboplatino ocurrido en nuestro centro en un paciente oncológico.

Caso Clínico

Se trata de un paciente masculino de 53 años, sin antecedentes atópicos relevantes, que tiene diagnóstico de base de adenocarcinoma sin sitio primario identificado con metástasis a pulmón, a hueso (vértebras cervicales) y a mediastino, se inicia tratamiento por parte del servicio de oncología con radioterapia y quimioterapia a base de paclitaxel y carboplatino. Durante los primeros 5 ciclos el pacientes no presentó reacciones adversas a ninguno de los dos medicamentos; en el sexto ciclo al término de la infusión con carboplatino inicia con eritema en cara y cuello que se extendió a abdomen y tórax, 5 minutos después presentó, sibilancias, sensación de cuerpo extraño y disnea, por lo que se administra hidrocortisona y antihistamínicos intravenosos con mejoría a los pocos minutos y ceden los síntomas, se clasifica en una reacción de tipo 3 en base a la NCI (Instituto Nacional de Cáncer por sus siglas en inglés) y se refiere a nuestro departamento para valoración y tratamiento. En la consulta se decide realizar abordaje diagnóstico, por la historia clínica se deciden realizar pruebas cutáneas a carboplatino, la primera prueba se realiza con técnica tipo prick, a una dilución de 1 a 1, la prueba salió negativa (tamaño de la roncha no superó al testigo negativo), por lo que se procede a aplicación intradérmica, la primera fue con una dilución de 1 a 10, se reporta negativa, la segunda intradérmica se realiza con dilución de 1 a 5, con resultado negativo y la tercera intradérmica se preparó con una dilución de 1 a 1, presenta reacción mayor al testigo negativo además de aparición de seudópodos (roncha satélites alrededor de la rocha principal), se confirma la alergia a carboplatino, ya con el diagnóstico se decide aplicar protocolo de desensibilización ya que con el tratamiento con el carboplatino el paciente presentaba reducción de las tumoraciones. El protocolo de desensibilización rápida se basó en lo reportado por Castell y colaboradores (13) realizando la infusión del medicamento de forma gradual en 12 pasos; la dosis total de carboplatino se repartió en tres bolsas para obtener en la primera una dilución del fármaco de 1:100, en la segunda una dilución de 1:10 y en la tercera 1:1 (Tabla 1). Se realiza el protocolo de carboplatino sin eventualidades, el paciente no presentó reacción de hipersensibilidad inmediata ni tardía, se premedicó antes del inicio de procedimiento, este tipo de infusión se repitió por otro dos ciclos más, sin complicaciones, el paciente presentó aumento del tamaño de las lesiones metastásicas por lo que se cambió esquema de quimioterapia, de carboplatino a doxorrubicina, por lo que ya no fue necesario continuar con la desensibilización.

Discusión

La hipersensibilidad secundaria al uso de sales de platino es de las más comunes en cuanto al uso de medicamentos quioterapéuticos, como vimos en el caso presentado, el paciente presentó las características comunes de alergia a carboplatino, como la presentación posterior a 6 ciclos de tratamiento, la sintomatología posterior al término de la infusión y las características clínicas más comunes como el eritema y la disnea. La reacción presentada se clasificó como un grado 3 de la escala del Instituto Nacional del Cáncer, ⁽⁹⁾ por el eritema generalizado y la presencia de disnea, el resto de los grados comprenden desde el grado 1 en el cual hay afección cutánea únicamente hasta el grado 4 que es anafilaxia establecida y el grado 5 con el fallecimiento del paciente.

El diagnóstico de esta entidad se basa en la historia clínica, es importante evaluar adecuadamente la cronología de la aparición de los síntomas así como la presencia de otros medicamentos, en nuestro paciente lo relevante fue la relación con la infusión de carboplatino a pesar de que el esquema incluía también paclitaxel. El paclitaxel tiene un comportamiento distinto, las reacciones a este antineoplásico se deben al su principio activo o al excipiente de este fármaco, la aparición es más rápida, aproximadamente de un 8 a 45% de los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel las presentan en el primer o segundo ciclo, ⁽¹⁰⁾ por lo que no se investigó en este paciente sensibilización a este medicamento. El mecanismo fisiopatológico de las reacciones por paclitaxel no se conoce en su totalidad, por la presentación clínica no pareciera ser de tipo 1 según la clasificación de Gell y Coombs ⁽¹¹⁾ ya que los síntomas aparecen sin presentar una sensibilización previa, caso contrario al carboplatino, y aquí reside la razón por la cual la incidencia de reacciones a carboplatino aumentan con los ciclos aplicados. ⁽⁶⁾ El diagnóstico realizado por medio de pruebas cutáneas es vital en el caso de las sales de platino, esto porque el mecanismo causante es de tipo I, al demostrar sensibilización hacia estos medicamentos, prácticamente confirmamos la sospecha diagnóstica. Las diluciones para las pruebas, están establecidas y se demostrado que concentraciones más allá de 5mg/ml, causan irritación local dando falsos positivos. ⁽⁶⁾

El tratamiento de las reacciones agudas se basa en detener la infusión, en el caso de que ocurra durante esta, o disminuir la velocidad del goteo; ⁽⁵⁾ Pastermak y colaboradores, demostraron que el aumentar el tiempo de infusión de carboplatino de 1 a 3 horas era eficaz para disminuir la aparición de reacciones de hipersensibilidad, un 40% en el grupo de infusión estándar y un 24.2% en la infusión extendida (p= 0.0027). ⁽¹²⁾ El uso de esteroides y antihistamínicos se recomienda en reacciones leve limitadas a piel y en el caso de reacciones moderadas a graves, la suspensión del fármaco, buscar alternativas o aplicar protocolos de desensibilización. ^(5,6) Los protocolos de desensibilización se basan en el hecho de inducir tolerancia temporal al fármaco causante de la reacción mediante la reintroducción gradual de pequeñas cantidades del medicamento hasta alcanzar la dosis terapéutica, en base a esto Castells y colaboradores encontraron que el aumento escalonado cada 10 a 15 minutos de la infusión del medicamento provocaba la menor liberación de moléculas de degranulación de los mastocitos, demostrada por la presencia de beta-hexosaminidasa en suero. ^(14,15) El protocolo establecido de 12 pasos se ha usado en extenso para varias desensibilizaciones, las indicaciones que propone Mariana Castells para realizar estos son la confirmación de reacciones de tipo I, reacciones de tipo IV que no sean enfermedades cutáneas graves como Síndrome de Steven-Johnson, cuando el medicamento causal es la mejor de opción de tratamiento para el padecimiento de base del paciente. ^(13,14) Este procedimiento es seguro, en una serie de 413 casos de desensibilización realizados por Castells y colaboradores, el 67% de los pacientes curso la infusión sin reacciones, en el caso específico del carboplatino el 74% no tuvo reacciones y el 4% tuvo reacciones graves, sobre todo durante el último paso. ⁽¹³⁾

Los protocolos se realizan preparando tres bolsas, la cuales tiene concentraciones diferentes del medicamento a usar, que con 1:100. 1:10 y 1:1, cada uno de los pasos dura 15 minutos excepto el último paso, cada bolsa se usa para 4 pasos del protocolo, ⁽¹³⁾ monitorizando al paciente en búsqueda de reacciones.

Conclusiones

Las reacciones de hipersensibilidad secundarias a quimioterapia han aumentado en los últimos años debido al uso frecuente de estos medicamentos, las sales de platino es uno de los grupos causan con mayor frecuencia este tipo de padecimientos. El interrogatorio adecuado nos guía hacia la búsqueda del fármaco causante, la relación de la reacción junto con los síntomas, los ciclos de quimioterapia y la cronología en base a la infusión, son datos de suma importancia en el abordaje diagnóstico. Los protocolos de desensibilización han venido a cambiar las conductas actuales y mejoran el pronóstico de los pacientes al no tener que usar tratamiento de segunda línea, este método es seguro y eficaz, se debe realizar bajo monitorización estricta y con personal entrenado para la identificación de efectos secundarios y para el tratamiento de los mismos.

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