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Revisión de la fenilcetonuria

Revisión de la fenilcetonuria

Autora principal: Ana María Camón Pueyo

Vol. XVIII; nº 2; 57

Phenylketonuria review

Fecha de recepción: 06/12/2022

Fecha de aceptación: 20/01/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 2 Segunda quincena de Enero de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 2; 57

Autores:

  1. Ana María Camón Pueyo. Médico Internista. Lugar de Trabajo: Hospital Arnau de Vilanova, Lleida, España. (Primera autora)
  2. Almudena Matute. Médico Intensivista. Lugar de Trabajo: Hospital Clínico Univerisitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
  3. Paula Ocabo Buil. Médico Intensivista. Lugar de Trabajo: Hospital General Universitario San Jorge, Huesca. España.
  4. Tina Herrero Jordán. Médico Asistente de Neumología. Lugar de trabajo : Hospital Reina Sofía de Tudela, Navarra, España

RESUMEN

La fenilcetonuria (PKU) es el primer error congénito del metabolismo en el que se ha utilizado con éxito la terapia dietética. En los países en los que se han implantado programas de cribado neonatal de PKU, la discapacidad intelectual grave en pacientes con PKU derivada de la falta de tratamiento ha pasado a la historia.

La terapia dietética iniciada en el periodo neonatal permite a los pacientes alcanzar su pleno potencial intelectual y social. Sin embargo, a pesar de la gran eficacia de la terapia dietética y de la mejora continua de la fórmula y los suplementos para la PKU, el cumplimiento de las estrictas normas del régimen nutricional sigue siendo problemático para padres, pacientes y profesionales.

Este estudio describe las características clínicas y demográficas de un grupo de pacientes que incluía todos los diagnósticos conocidos de fenilcetonuria e hiperfenilalaninemia en los estados de Nueva Gales del Sur y Vitoria en Australia.

Aunque se han implicado factores multifactoriales en el desarrollo de la PKU, éstos no se comprenden del todo, y los datos sobre cómo se relacionan con los pacientes australianos de PKU son escasos. Veremos si el genotipo, el entorno socioeconómico, la edad, las condiciones económicas y educativas tienen una gran influencia en esos pacientes, y su relación con los niveles de fenilalanina (Phe) y el manejo de los cuidados de los pacientes con PKU.

ABSTRACT

Phenylketonuria (PKU) is the first inborn error of metabolism for which dietary therapy has been used successfully. In countries where PKU neonatal screening programs have been implemented, severe intellectual disability in patients with PKU resulting from lack of treatment has become history. Dietary therapy initiated in the neonatal period enables patients to reach their full intellectual and social potential. However, despite the great efficacy of dietary therapy and the continuous improvement of PKU formula and supplements, adherence to strict nutritional regimen guidelines remains problematic for parents, patients, and professionals.

This study describes the clinical and demographic characteristics of a group of patients that included all known diagnoses of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia in the states of New South Wales and Vitoria in Australia.

Although multifactorial factors have been implicated in the development of PKU, these are not fully understood, and data on how they relate to Australian PKU patients are scarce. We will see if the genotype, socioeconomic environment, age, economic and educational conditions have a great influence on these patients, and their relationship with phenylalanine (Phe) levels and the care management of patients with PKU.

EPIDEMIOLOGÍA

La fenilcetonuria (PKU, OMIM #261600) es un error congénito del metabolismo de la fenilalanina (Phe), con un modo de herencia autosómico recesivo y una frecuencia estimada en Europa de 1 de cada 10.000 recién nacidos1.

El trastorno genético fenilcetonuria (PKU) consiste en la incapacidad de metabolizar la fenilalanina debido a la falta de la enzima fenilalanina hidroxilasa, lo que puede dar lugar a concentraciones elevadas de fenilalanina en sangre que atraviesan la barrera hematoencefálica causando efectos perjudiciales en el desarrollo y la función cerebral.

ASPECTOS CLÍNICOS

La gravedad del trastorno varía entre los pacientes y se clasifica en hiperfenilalaninemia leve (MHP), PKU leve (mPKU) y PKU clásica (cPKU), dependiendo del nivel de Phe en sangre en el momento del diagnóstico o de la tolerancia a la Phe en la dieta.  Clínicamente, la PKU no tratada se caracteriza por discapacidad intelectual irreversible, microcefalia, convulsiones, comportamiento aberrante, síntomas psiquiátricos, alteraciones motoras y erupción eccematosa2.

Cuando se diagnostica mediante cribado neonatal y se trata inmediatamente, los pacientes muestran esencialmente un desarrollo normal, aunque pueden aparecer déficits neuropsicológicos y problemas sociales y de comportamiento2.

Además, estudios recientes han demostrado que los pacientes con fenilcetonuria (PKU), incluso con un diagnóstico precoz y un tratamiento continuado, pueden presentar síntomas de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y que la prevalencia del TDAH en esta población sería mayor que en la población general3.

La escasez de monoaminas cerebrales puede estar asociada a déficits neurocognitivos observables incluso en PKU tratada precozmente. En un estudio reciente se demuestra que el grupo PKU tenía niveles plasmáticos más bajos de ácido homovanílico, y 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol los metabolitos predominantes de la dopamina y la norepinefrina, lo que podría apoyar la hipótesis de que los déficits de funcionamiento ejecutivo en PKU adultos tratados pueden estar asociados con la deficiencia de dopamina cerebral4.

El tratamiento precoz de la fenilcetonuria (ET-PKU) previene el retraso mental, pero muchos pacientes siguen mostrando problemas cognitivos y del estado de ánimo. Parecen ser más evidentes entre los adolescentes y adultos con PKU. Los niveles elevados de Phe durante la infancia y la adolescencia temprana parecen tener mayor influencia que los niveles actuales y recientes de Phe en estos pacientes5.

CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO 

Estudios recientes han intentado establecer la correlación genotipo – fenotipo, sin embargo revelaron una discordancia sustancial entre el genotipo y el fenotipo de la HAP en una población china6.

La fenilalanina se utiliza para formar bioquímicamente proteínas, codificadas por el ADN. Las mutaciones en el gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa (PAH) están asociadas a diversos grados de fenilcetonuria (PKU) 7.

PARÁMETROS ANALÍTICOS

Los tratamientos disponibles tienen como objetivo disminuir la fenilalanina en sangre. Las concentraciones de fenilalanina en sangre inferiores a 360 μmol/L no requieren tratamiento y que éste es necesario en aquellos con concentraciones de fenilalanina superiores a 600 μmol/L. En los pacientes tratados por PKU de 12 años o más, las concentraciones objetivo de fenilalanina deben ser de 120-600 μmol/L. En pacientes embarazadas tratadas por PKU, las concentraciones objetivo de fenilalanina deben ser de 120-360 μmol/L.

La fenilalanina en sangre es el principal marcador para orientar los tratamientos disponibles. Todos los adultos con PKU deben tener un seguimiento sistemático de por vida en centros metabólicos especializados, debido a los riesgos específicos que pueden aparecer durante la edad adulta.

Feldmann R et al examinaron el impacto de las fluctuaciones en el control metabólico sobre el cociente intelectual (CI) de niños y adolescentes con fenilcetonuria (PKU) precoz y en tratamiento continuo, lo que podría haber demostrado que los niveles de fenilalanina en sangre de los pacientes con PKU leve permitían que las fluctuaciones ejercieran un efecto negativo sobre el FSIQ8.

DATOS SOCIODEMOGRÁFICOS Y SOCIOECONÓMICOS

El resultado social es una medida importante para el éxito del tratamiento de una enfermedad crónica congénita9. En el presente análisis se pusieron de manifiesto una serie de diferencias en la comparación entre el resultado social en un gran colectivo de pacientes adultos jóvenes con PKU clásica3. Desde 1971 hemos estudiado las complejidades de la comprensión parental de la fenilcetonuria10.

En estudios recientes, el análisis del estado social de los pacientes con PKU reveló una tendencia a una autonomía menor o retrasada, y una baja tasa de formación de relaciones adultas normales en las que tener hijos. La escolaridad y la carrera profesional correspondían aproximadamente a las del colectivo de control10.

NIVEL DE ESTUDIOS

En un estudio realizado por Mütze U et al. de los pacientes entrevistados, el 92% seguía una dieta baja en fenilalanina en combinación con la ingesta de una mezcla de aminoácidos sin fenilalanina. De los entrevistados, el 77% tenía un certificado de estudios secundarios o un título de estudios secundarios modernos, pero sólo el 19% había obtenido el diploma de estudios secundarios superiores (controles 38,2%). El estado civil era comparable al de la población de Leipzig. Sin embargo, menos pacientes con PKU tenían hijos (15% frente a 37%) 10.

En un estudio retrospectivo de una única unidad metabólica de un hospital universitario suizo, los pacientes diagnosticados mediante cribado neonatal y atendidos en consecuencia pudieron realizar un aprendizaje o obtener el título de bachillerato11.

LUGAR DE RESIDENCIA

Padecer una enfermedad metabólica crónica con la necesidad de control parental del comportamiento y la dieta a menudo da lugar a una sobreprotección en la infancia con un retraso en la consecución de la autonomía12.

Los errores innatos del metabolismo (EIM) son trastornos con diversas manifestaciones que se dan principalmente en la población pediátrica. En países donde el matrimonio consanguíneo es común, la asociación entre consanguinidad y EIMs es muy importante, en el caso de la fenilcetonuria (PKU) hasta el 8% de la muestra examinada13.

CARACTERÍSTICAS OCUPACIONALES

Los sistemas sanitarios europeos aún no han dado cabida tanto a las oleadas migratorias anteriores como a las actuales. Los niños de familias inmigrantes, especialmente los niños con enfermedades crónicas, se ven especialmente afectados por las deficiencias de la atención médica14.

En una clínica de PKU de Austria, los pacientes de familias que habían emigrado previamente de la zona geográfica de Turquía a Austria, presentaban un peor control de la Phe en sangre y un peor desarrollo cognitivo que los pacientes comparables de familias austriacas nativas.4 Han identificado barreras lingüísticas, psicosociales, económicas, educativas y culturales como factores que influyen en la adherencia al tratamiento14.

La fenilcetonuria (PKU) y otras enfermedades metabólicas hereditarias (IMD) que requieren una dieta baja en proteínas (LPD) de por vida han demostrado en diferentes estudios que una LPD conlleva una carga económica muy elevada para las familias, lo que puede conducir a un menor cumplimiento de la LPD y a posibles consecuencias graves para la salud15.

En un estudio observacional no intervencionista realizado en el Hospital de la Amistad China-Japón, se demostró que existía una correlación negativa entre la carga económica y la proporción de tiempo en que las concentraciones de Phe se encontraban en el intervalo deseado.16

NIVEL EDUCATIVO DE LOS PADRES

El estatus social podría ser uno de los factores que afectan a la adherencia dietética en estos pacientes.  En un estudio iraní se observó una asociación significativa entre padres divorciados y desempleados y niveles más elevados de fenilalanina en sangre, aunque no se observó una relación significativa entre la educación de los padres, el tamaño de la familia y el cumplimiento de la dieta. Se observó una correlación positiva entre la edad en el momento del diagnóstico y los niveles de fenilalanina, por lo que un diagnóstico tardío provoca más complicaciones17.

ANGUSTIA PARENTAL

Se sabe que los padres de niños con enfermedades crónicas corren el riesgo de ver afectada su calidad de vida (CdV). La implicación de los padres en el tratamiento de la PKU es crucial y podría provocar malestar psicológico; sin embargo, pocos estudios han explorado el bienestar psicológico de los padres18.

Los padres son responsables de supervisar el tratamiento de la PKU de sus hijos, lo que puede repercutir en su experiencia de malestar. Un subgrupo de padres con pacientes con PKU presentan un trastorno de ansiedad o depresivo por tener PKU en los niños. Podemos reducir la angustia de los padres mejorando su resiliencia psicológica y ayudándoles a gestionar las dificultades de comportamiento de los niños, en particular el comportamiento ansioso19.

En un estudio reciente llevado a cabo en Manchester, la proporción de concentraciones de fenilalanina en sangre dentro del rango no se asoció con la angustia de los padres, sino que fue predicha por la edad del niño y el apoyo percibido por el cuidador de la familia. A pesar de experimentar altos niveles de angustia, los resultados indicaron que la capacidad de los cuidadores para adherirse al tratamiento no se vio afectada. Las intervenciones para reducir el estrés parental y aumentar la resiliencia de los cuidadores pueden tener un efecto positivo en el bienestar parental20.

CALIDAD DE VIDA

Cabe esperar que el estricto y exigente tratamiento dietético y las anomalías cognitivas leves que se observan en la PKU tratada desde una edad temprana afecten a la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes y sus familias. En un estudio multicéntrico, prospectivo, no intervencionista y observacional llevado a cabo en Francia, Alemania, Italia, Países Bajos, España, Turquía y Reino Unido, se demostró que el impacto negativo de la PKU en la vida de los pacientes, incluido el impacto emocional de la PKU y su tratamiento, quedaba delineado por la PKU-QOL en todos los grupos de edad 21.

En un estudio reciente realizado para examinar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)18 de los pacientes con fenilcetonuria (PKU) se muestra que, en particular para los pacientes adultos con PKU, los problemas de CVRS son evidentes y que muchos de estos problemas están relacionados con el (historial de) control metabólico 22.

Con respecto al control metabólico, sólo en los pacientes adultos con PKU se observaron asociaciones sólidas que indicaban un peor funcionamiento, sobre todo en los ámbitos de la cognición, el sueño, el dolor, la sexualidad y la ira, con niveles históricos y concurrentes de Phe más altos.9 El control metabólico está más fuertemente relacionado con el funcionamiento físico y cognitivo básico 23.

TRATAMIENTOS

Se requiere una revisión nutricional anual para cualquier paciente que siga una dieta prescrita baja en fenilalanina o que se autorrestrinja alimentos ricos en proteínas. Dicha revisión debe incluir un examen clínico que incluya los parámetros antropométricos (peso, talla, IMC). También se recomienda medir los aminoácidos plasmáticos, la homocisteína plasmática o el ácido metilmalónico, la hemoglobina, el volumen corpuscular medio y la ferritina. El resto de micronutrientes (vitaminas y minerales, incluidos el calcio, el zinc y el selenio) u hormonas (hormona paratiroidea) pueden considerarse si están clínicamente indicados24.

La restricción dietética de fenilalanina es el pilar del tratamiento. Este tratamiento consta de tres partes: restricción proteica natural mediante tolerancia individual a la fenilalanina57 , suplementos de L-aminoácidos sin fenilalanina (normalmente con vitaminas y minerales añadidos) para cubrir las necesidades proteicas y no proteicas, y alimentos bajos en proteínas para cubrir las necesidades energéticas24.

Los suplementos de aminoácidos deben administrarse uniformemente al menos tres veces a lo largo del día, para minimizar las fluctuaciones en la variabilidad de la fenilalanina en sangre. Dado que la enfermedad y la fiebre provocan un aumento del catabolismo y de las concentraciones de fenilalanina en sangre, los suplementos de aminoácidos y las necesidades energéticas deben satisfacerse durante la infección1,24.

Los pacientes con PKU, especialmente con una mayor actividad residual de PAH, podrían responder a la administración de BH4 con un aumento significativo de la tolerancia a la fenilalanina, o una disminución de las concentraciones de fenilalanina en sangre, o ambas cosas.

SEGUIMIENTO

El tratamiento y seguimiento de los pacientes debe realizarse en centros metabólicos especializados, con al menos un médico metabólico y un dietista experimentados, tanto para niños como para adultos, y un laboratorio metabólico especializado1.

Es importante establecer equipos y centros metabólicos para adultos que atiendan y controlen a los pacientes mayores con PKU. Lo ideal es que estos equipos estén dirigidos por un médico especialista en enfermedades metabólicas del adulto que pueda coordinar la atención y servir de enlace con diferentes especialidades según sea necesario. Se recomienda encarecidamente el acceso a un neuropsicólogo, o psicólogo, y a un trabajador social, pero este consejo se basa en la práctica clínica y no en la evidencia.

El seguimiento incluye la toma de muestras de sangre a domicilio y las visitas ambulatorias, cuya frecuencia depende en gran medida de la edad. Diversos acontecimientos de la vida, como el cambio de colegio, el inicio de la vida laboral y la vida independiente, así como problemas de adherencia (por ejemplo, durante la adolescencia) pueden hacer necesaria una mayor frecuencia de análisis de fenilalanina en sangre o de visitas1.

El examen neurológico y psiquiátrico anual y las investigaciones sobre el funcionamiento y el bienestar psicosocial y la calidad de vida relacionada con la salud deben realizarse una vez al año.

Los pacientes con PKU que son diagnosticados tardíamente o los pacientes con PKU no tratada, especialmente debido a fallos en el cribado neonatal o a la falta de cribado o tratamiento neonatal (por ejemplo, inmigrantes), también necesitan una consideración especial. Los pacientes con PKU que son diagnosticados tardíamente pueden mejorar su CI con tratamiento, y pueden producirse mejoras en las convulsiones y el comportamiento en pacientes con PKU no tratada1.

CONCLUSIÓN

Según la OMS (Organización Mundial de la Salud), los determinantes sociales de la salud (DSS) son «las condiciones en las que las personas nacen, crecen, trabajan, viven y envejecen, y el conjunto de fuerzas y sistemas que configuran las condiciones de la vida cotidiana».1 La OMS considera que los DSS abarcan una amplia gama de temas que incluyen no sólo el comportamiento social, sino temas tan diversos como la equidad sanitaria, la ecología global, la economía global y otras áreas similares definidas en sentido amplio.

Según el Consejo Nacional de Investigación y el Instituto de Medicina, los factores sociales más importantes que determinan la salud son los ingresos, la riqueza acumulada, la educación, las características ocupacionales y la desigualdad social basada en la pertenencia a una raza o grupo étnico.

Es importante señalar que el efecto de los determinantes sociales se extiende tanto a las enfermedades crónicas como a los errores innatos del metabolismo.  La PKU es uno de los trastornos más prevalentes en diferentes poblaciones.

 La exploración de los antecedentes socioculturales y de la ecología familiar, así como la comunicación bidireccional y la toma de decisiones médicas de acuerdo con el principio del «interés superior del niño», pueden mejorar los resultados en pacientes que requieren tratamientos y cuidados complejos. 4

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