Revisión sistemática púrpura trombótica trombocitopénica adquirida (PTIA). Manejo y tratamiento

Revisión sistemática púrpura trombótica trombocitopénica adquirida (PTIA). Manejo y tratamiento

Autora principal: María del Mar Moles Guerrero

Vol. XIX; nº 17; 775

Systematic review of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (ATTP): management and treatment

Fecha de recepción: 26/07/2024

Fecha de aceptación: 09/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de Portal esMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 775

Autores:

María del Mar Moles Guerrero, Victoria Murillo Cortés, Laura Pérez Abad, Juan Vallejo Grijalba, Juan Ramón y Cajal Calvo, Enrique Díaz Gordo.

Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza. España

Todas han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

RESUMEN

La púrpura trombótica trombocitopénica es una microangiopatía trombótica caracterizada por anemia microangiopática y plaquetopenia. Su incidencia es baja pero su mortalidad se sitúa sobre el 90% si no instauramos tratamiento precoz.

El diagnóstico de confirmación precisa de la determinación de niveles bajos de ADAMTS 13 no disponibles en todos los centros, motivo que no debe de retrasar el diagnóstico.  Para ayudar a su diagnóstico precoz se han establecido distintas escalas de riesgo preclínico con la finalidad de evitar dichos retrasos.

Su tratamiento ha evolucionado a lo largo de los años, lo más utilizado y disponible son los recambios plasmáticos (RP) con reposición con plasma aunque cada vez se está comprobando la efectividad del uso del Caplacizumab.

Dado que se trata de una enfermedad poco frecuente y su diagnóstico precoz e inicio de tratamiento determina la supervivencia de estos pacientes, es necesario una revisión sistemática que permita conocer esta patología con mayor profundidad.

Palabras clave: Púrpura trombótica trombocitopénica, caplacizumab, recambio plasmático.

ABSTRACT:

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a thrombotic microangiopathy characterized by microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia. Although its incidence is low, the mortality rate approaches 90% without timely intervention.

Definitive diagnosis necessitates the measurement of severely reduced ADAMTS13 enzyme activity, a test not universally accessible, yet this should not hinder the diagnostic process. To facilitate prompt diagnosis, various preclinical risk assessment scales have been developed to mitigate diagnostic delays.

The therapeutic approach has advanced over time. The standard and most accessible treatment modality is therapeutic plasma exchange (TPE) with fresh frozen plasma replacement, although there is growing evidence supporting the efficacy of Caplacizumab.

Given the rarity of TTP and the critical importance of early diagnosis and treatment initiation for patient survival, a systematic review is warranted to enhance the comprehensive understanding of this condition.

KEYWORDS:  Thrombotic thrombocytopenic purpura, Caplacizumab, therapeutic plasma exchange.

INTRODUCCIÓN:

Las microangiopatías trombóticas (MAT) son un conjunto de entidades que se caracterizan por presentar una lesión endotelial en la microcirculación con edema o expansión al espacio subendotelial y formación de trombos que ocluyen el flujo vascular¹. Como consecuencia se produce una anemia hemolítica microangiopática y una trombocitopenia secundaria a la formación de microtrombos. Dentro de las MAT primarias se encuentra la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT).

La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es una entidad de baja incidencia, en España se estiman 2,67 casos por millón de habitantes al año. La gran preocupación se debe a que el no tratamiento o retraso en el mismo se asocia con una alta mortalidad cercana al 90-100% de los casos, de ahí la motivación a realizar esta revisión con la finalidad de recordar la importancia de su diagnóstico precoz.

FISIOPATOLOGÍA:

La etiología de la PTT es un déficit grave de la proteasa ADAMTS 13 (< 10%) responsable de la ruptura de los multímeros de muy alto peso molecular del factor Von Willebrand (FvW) que son secretados por el endotelio¹. Estos multímeros en ausencia de la actividad de ADAMTS 13 ocasionan agregación plaquetar espontánea en la microcirculación dando lugar a trombos hialinos formados por plaquetas y FvW¹. Estos trombos provocan isquemia distal y posteriormente pueden desencadenar un fallo multiorgánico. El déficit de ADAMTS 13, puede ser por la presencia de anticuerpos de tipo IgG o IgA en el caso de PTT adquirida o por mutaciones en el gen ADAMTS 13 en aquellos casos congénitos. En algunos casos se asocia una alteración predisponente.

En esta revisión nos centraremos en la PTT adquirida. La edad media de presentación se sitúa sobre los 30-40 años siendo su incidencia ligeramente superior en mujeres. La mortalidad sin tratamiento se sitúa alrededor del 90% por lo que se trata realmente de una urgencia hematológica. Actualmente la instauración del tratamiento precoz ha permitido disminuir la mortalidad por debajo del 10%, siendo aún menor tras las primeras 24 horas. La principal causa de mortalidad precoz suelen ser el accidente cerebrovascular isquémico y el infarto agudo de miocardio.

DIAGNÓSTICO:

El diagnóstico se basa en los datos clínicos y de laboratorio básico, aunque la confirmación se obtiene con la determinación del ADAMTS13.

Sintomatología:

Para su sospecha diagnóstica solo basta con la presencia de fiebre y trombocitopenia, aunque suele ser frecuente que se asocie con otras alteraciones tal y como se describen a continuación:

• Alteraciones Neurológicas: suelen ser las más frecuentes, siendo focales, fluctuantes y recurrentes. Suele cursar con cefalea, cambios de comportamiento, parestesias, convulsiones, alteraciones visuales, afasia, ataxia, accidentes isquémicos transitorios, o alteraciones del nivel de conciencia.
• Alteraciones renales: suele ser leve y transitoria. Puede aparecer hematuria, proteinuria, insuficiencia renal aguda.
• Alteraciones digestivas: diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal por isquemia intestinal.
• Síntomas inespecíficos: astenia, fiebre.
• Clínica hemorrágica: petequias, epistaxis, sangrado digestivo.

Exámenes complementarios.

En todos los casos se debe realizar una analítica completa, que incluya parámetros de hemólisis como LDH, bilirrubina, haptoglobina y reticulocitos.

• Presencia de anemia hemolítica con aumento de bilirrubina indirecta, descenso de haptoglobina y reticulocitosis. Aumento de LDH.
• Trombocitopenia en la mayoría de los casos <20.000/mm3
• Estudio de coagulación: suele ser normal.

Diagnóstico de sospecha²:

• Anemia hemolítica microangiopática.
• Ausencia de otras causas que justifiquen lo anterior.
• Con o sin afectación orgánica.

Diagnóstico de confirmación:

Niveles de ADAMTS13 menor al 10 %.

Diagnóstico diferencial²:

• Preclampsia/eclampsia: Gestantes con HTA, proteinuria y alteraciones visuales. Trombocitopenia leve (10-50%),
• Síndrome de HELLP: gestantes, con aumento de enzimas hepáticas (GOT y GPT) , junto con anemia hemolítica microangiopática con aumento de LDH y trombopenia moderada. En ocasiones se acompaña de síntomas pseudogripales, dolor abdominal, edemas, o aumento de peso.
• Coagulación intravascular diseminada: es frecuente la trombocitopenia grave junto con alteración en las pruebas de coagulación básica. En estadios avanzados se asocia alteración de la función renal. Clínica neurológica poco frecuente.
• MAT secundaria: Sepsis, o infecciones graves por VIH, virus influenza A. Neoplasias diseminadas, LUPUS, esclerodermia, Trasplante de precursores hematopoyéticos alogénico. HTA maligna, o trombocitopenia inducida por heparina.

Criterios diagnósticos

Dado que el diagnóstico inicial es complejo y la determinación de ADAMTS13 suele retrasarse al no estar disponible en todos los centros, se han descrito distintas escalas de riesgo preclínico para ayudar en su diagnóstico y tratamiento precoz, tal y como se muestra en la tabla 1.

De todas ellas la más utilizada por su mayor especificidad y sensibilidad es la escala Plasmic.

TRATAMIENTO:

El tratamiento inicial de la PTTa son los recambios plasmáticos; estos se deben iniciar inmediatamente ante la sospecha diagnóstica. Se debe recambiar 1-1,5 de la volemia, utilizando como reposición albúmina y plasma cuarentenado. Se realizan diariamente hasta conseguir respuesta clínica.

Es cierto que en la actualidad la PTTa ha sufrido importantes avances, por un lado, debido a la mayor disponibilidad de técnicas de determinación precoz de ADAMTS 13 como a la incorporación de nuevas terapias. Recientemente se ha añadido el uso de Caplacizumab, un fragmento de inmunoglobulina humanizado, bivalente y de un solo dominio que actúa sobre el dominio A1 del FvW evitando la interacción entre este y el receptor de la glucoproteína plaquetaria Ib-IX-V y por tanto la trombosis microvascular resultante. Los resultados de los estudios en fase II «TITAN» y fase III «HERCULES», demostraron una reducción significativa del tiempo de respuesta clínica y del volumen plasmático recambiado; disminuyendo la mortalidad y los casos de PTT refractaria.

Algoritmo diagnóstico: Ante sospecha de PTTa: extraer niveles de ADMTS 13 e inhibidor. Si alta sospecha clínica o alta puntación en escalas de riesgo:

• Iniciar recambios plasmáticos (RP), valorar añadir CC
• Administrar si está disponible Caplacizumab.

Evaluación de la respuesta:

• Respuesta clínica: Plaquetas > 150.000 + LDH < 1,5 LSN tras suspender recambios plasmáticos
• Remisión clínica: Respuesta mantenida sin tratamiento en los últimos 30 días o la remisión de ADAMTS 13
• Exacerbación: Disminución de plaquetas y elevación de LDH por causa no justificada distinta a PTT tras suspender RP hace menos de 30 días. Obliga a reintroducir los RP.
• Recaída clínica: Plaquetas < 150.000 tras alcanzar la remisión clínica > 30 días tras suspender RP (con o sin evidencia de una nueva lesión orgánica isquémica). Debe comprobarse con ADAMTS 13 < 10%

CONCLUSIONES:

Actualmente el manejo terapéutico de la purpura trombótica trombocitopénica (TTP) está cambiando con la disponibilidad de nuevas terapias y el diagnostico más precoz. Aún así es necesario un mayor conocimiento clínico y rapidez en la obtención de niveles de ADAMTS13 con el fin de no retrasar el tratamiento. El recambio plasmático sigue siendo el tratamiento inicial y su rápida instauración se relaciona con una mayor respuesta. No obstante, recientemente se ha incorporado el uso de caplacizumab, obteniendo una respuesta precoz consiguiendo normalizar niveles de ADAMTS 13. Aun así, seria necesario realizar más estudios en vida real que nos proporcionen un manejo más preciso.

Ver anexo

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