No ingurgitación yugular, no edemas.
Abdomen. Plano que sigue los movimientos respiratorios, blando depresible, no doloroso a la palpación superficial ni profunda. No tumoraciones ni visceromegalias.
Sistema osteomioarticular. Biotipo marfanoide. Miembros largos, artejos largos y delgados, hiper flexibles, dislocaciones de falanges de la mano derecha y artejos del pie derecho, acortamiento del miembro inferior derecho.
Impresión diagnóstica. Osteogénesis imperfecta.
Desarrollo.
Defectos moleculares
La mayoría de los pacientes portadores de osteogénesis imperfecta son heterocigotos por mutaciones en la cadena genética pro1 o pro2 del tipo I del pro colágeno (los genes COL1A1 y COL1A2). Más del 90% de pacientes con osteogénesis imperfecta del tipo I y escleras azules presentan mutaciones que reducen la síntesis de las cadenas pro 1 en cerca de una y media vez. Las mutaciones que reducen la síntesis de cadenas pro2 producen fenotipos, y trastornos dermatológicos similares al síndrome de Ehlers-Danlos. (2,9)
En contraste con las mutaciones nulas encontradas en el tipo I de osteogénesis imperfecta, la mayoría de las variantes severas (tipos II, III, y IV) son causadas por mutaciones que producen estructuralmente pro cadenas anormales que comprometen el ensamblaje y plegado de la triple hélice. (11,12) Al igual que en las mutaciones del colágeno, vistas en otras enfermedades del tejido conjuntivo, estas mutaciones estructurales generalmente caen en dos categorías funcionales. Primeramente, las mutaciones relativamente raras en el dominio del pro péptido- C, que puede prevenir o alterar el ensamblaje inicial de los trímeros del pro colágeno. Estas malformaciones de las cadenas son retenidas en el retículo endoplásmico (ER) y actúan en la degradación de la vía proteosomal.
Al inducir alteraciones con una respuesta tensional al retículo endoplásmico, la respuesta de la proteína desplegada (UPR) puede tener muchos efectos celulares. La tensión de ER es un nuevo concepto en la pato fisiología de las enfermedades del tejido conjuntivo y ha caracterizado mejor las condrodisplasias. (13)
El tipo más común de las mutaciones del colágeno, sin embargo, son las substituciones de bases que introducen un aminoácido en la cadena lateral de uno de los residuos de glicina que aparecen cada tercer aminoácido en la triple hélice. En efecto, cualquiera de los 338 residuos de glicina en las cadenas pro1 o pro2 del pro colágeno tipo I, es un sitio potencial para producir una mutación. Estas mutaciones comprometen la integridad estructural de la triple hélice, causando la ruptura del ensamblaje de la hélice, la retención del trímero mutante en el ER, y aumento de la hidroxilación post transicional y glicolisación de la lisina. El colágeno contenido en las mutaciones de la hélice puede formar agregados insolubles en el ER que se degrada por el sistema del autofagosoma-endosoma, en lugar de las proteosomas. (14)
Una secuencia similar de eventos ocurre con mutaciones menos comunes que producen las delaciones parciales del gen, las duplicaciones genéticas parciales, y pequeñas mutaciones. La búsqueda de mutaciones que causan los tipos recesivos de OI (VII y VIII) identificó mutaciones en los genes para una serie de proteínas de tipo chaperón que son esencial para el plegado oportuno del monómero del pro colágeno: la proteína asociada al cartílago (CRTAP), prolyl-3-hidroxilasa (LEPRE1/P3H1), ciclofilina B (PPIB), proteína similar a la chaperona-colágeno HSP47 (SERPINH1), y la proteína- chaperona del pro colágeno FKBP65 (FKBP10).
Además de sus efectos intracelulares, la estructura anormal del mutante contenido en el colágeno que es segregado por la célula, también puede tener importantes afectaciones extracelulares. Por ejemplo, la presencia de una pro cadena anormal en la molécula del pro colágeno que puede interferir en la incisión del pro péptido N de la proteína. La persistencia del pro péptido N en un fragmento de las moléculas interfiere con el ensamblaje de colágeno, para la formación de las delgadas e irregulares fibrillas de colágeno. Además, si estructuralmente el colágeno anormal está incorporado en las fibrillas, ellos pueden tener un efecto desestabilizador y pueden degradar selectivamente, o alterar las interacciones de colágeno con otros componentes del tejido conjuntivo, perturbando la arquitectura y estabilidad. (15)
Pueden hacerse generalizaciones acerca de las mutaciones en el gen tipo I del colágeno. Una de ella es que raramente esos pacientes tienen la misma mutación en el mismo gen. Se han identificado más de 900 mutaciones «privadas.» Las substituciones de glicina en la región del N-terminal de la triple hélice tienden a producir fenotipos más ligeros, al parecer porque tienen menos actividad en la cremallera en la propagación de la estructura triple-helicoidal del terminal C. Las substituciones raras de aminoácidos cargados (Asp, Arg) o sus ramas (Val) en posición X o Y producen fenotipos letales, al parecer porque ellos se localizan en sitios laterales del ensamblaje de monómeros o ligados a otros componentes de la matriz. (13)
Herencia y estructura de mosaico de las células germinales y somáticas
El tipo I de la OI normalmente se hereda con rasgo autosómico dominante. Sin embargo, algunos pacientes con este tipo parecen presentar nuevas mutaciones esporádicas o un diagnóstico que no se hizo en las generaciones anteriores. La mayoría de las OI letales son el resultado de mutaciones esporádicas que ocurren en la línea germinal de uno de los padres. Debido a la posibilidad del mosaico de la línea germinal para nuevas mutaciones, existe cerca de un 7 % de probabilidades de que un segundo niño pudiera heredar una variante severa de OI. (14)
Conclusiones.
Se hace la presentación de una familia portadora del síndrome de escleras azules, diagnosticada clínica y radiológicamente, donde se puede estudiar el árbol genealógico con más de 9 miembros involucrados en la herencia, se hace revisión del tema debido a lo infrecuente de esta enfermedad y su abigarrado cuadro clínico, con herencia autosómico dominante, sin existir en la actualidad algún tratamiento curativo.
Anexos.
Tabla 1. Clasificación de la Osteogénesis imperfecta.
Tipo: I
Fragilidad ósea: Moderado
Escleras azules: Presente
Dentición anormal: Presente ocasional
Sordera: Presente en la mayoría
Herencia: Autosómica dominante