Síndrome por infusión de propofol en la población general
Autor principal: Dr. Breidy Baltodano Torres
Vol. XVI; nº 21; 990
Propofol infusion syndrome in the general population
Fecha de recepción: 12/10/2021
Fecha de aceptación: 08/11/2021
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 21 – Primera quincena de Noviembre de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 21; 990
Autoras:
Dr. Breidy Baltodano Torres
Medico General, Trabajor Independiente, San Jose, Costa Rica.
Dra. María Angélica Montero
Medico General en Organización Panamericana de la Salud, San Jose, Costa Rica.
Dr. Luis Felipe Loaiza Sáenz
Medico General en Hospital la Anexion , Guanacaste, Costa Rica.
Resumen
El Farmaco llamado propofol es un anestésico hipnótico – sedante ampliamente utilizado desde hace más de dos decedas en diversas circunstancias, por su funcionalidad, ya que presenta un rápido inicio de acción y recuperación de la sedación; conjuntame produce múltiples efectos beneficiosos como neuroprotector, anticonvulsivante y reduciendo la demanda metabólica cerebral por mencionar algunos de mayor importancia. Sin embargo la utilización de este fármaco produce un síndrome llamado Síndrome por Infusión de Propofol (SIP) el cual es una complicación rara, peligrosa con eventualmente podria terminar en la muerte, esté se presenta en pacientes con algunos factores de riesgo, siendo el principal el uso de la infusión de propofol a dosis elevadas mayores de 4-5 mg/kg/h por periodos de tiempo prolongado mayores de 48 horas. El SIP se presenta como una manifestación multisistemica diversa; entre ellas encontramos acidosis metabólica con anión gap aumentado, alteración cardiaca, hepática y renal, hiperkalemia, rabdmoliolisis e hipertrigliceridemia. Asimismo no se ha establecido criterios diagnósticos ni tratamiento específico para este síndrome, por lo que la prevención y sospecha siempre debe estar en mente para tratar de evitar el inicio y/o la pogresión del SIP. En esta revisión se intentará explicar sobre definición, factores de riesgo, mecanismo de acción, fisiopatología, manifestaciones clínicas y el tratamiento.
Palabras Clave: sedación, analgesia, síndrome por infusión de propofol, acidosis láctica, rabdomiólisis.
Summary
The drug called propofol is a hypnotic-sedative anesthetic widely used for more than two decades in various circumstances, due to its functionality, since it has a rapid onset of action and recovery from sedation; jointly produces multiple beneficial effects such as neuroprotective, anticonvulsant and reducing brain metabolic demand to name a few of greater importance. However, the use of this drug produces a syndrome called Propofol Infusion Syndrome (SIP) which is a rare complication, dangerous with eventually ending in death, it occurs in patients with some risk factors, the main one being the use of propofol infusion at high doses greater than 4-5mg / kg / h for prolonged periods of time greater than 48 hours. The SIP appears as a diverse multisystemic manifestation; among them we find metabolic acidosis with increased anion gap, cardiac, hepatic and renal alteration, hyperkalemia, rhabdmoliolysis and hypertriglyceridemia. Likewise, no specific diagnostic criteria or treatment have been established for this syndrome, so prevention and suspicion should always be in mind to try to avoid the initiation and / or progression of SIP. In this review we will try to explain the definition, risk factors, mechanism of action, pathophysiology, clinical manifestations and treatment.
Keywords: sedation, analgesia, propofol infusion syndrome, lactic acidosis, rhabdomyolysis.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
El Farmaco propofol (2, 6-di-isopropilfenol; derivado de alquifenol). Actualmente se administra con más frecuencia porque reemplazo en gran medida la utilización de los barbitúricos en la inducción, por su perfil de beneficios, y farmacocinetica lo que permite la realización de infusiones continuas al igual que permite el mantenimiento de la anestesia general (5,10). Por lo que es un fármaco de uso muy común desde hace más de dos decadas por su efecto sedante-hipnótico en la inducción para la sedación preoperatoria, previa a la intubación endotraqueal, procedimientos quirúrgicos y no quirúrgico, del mismo modo se utiliza para la sedación en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) en en la mayoria de los Centros Medicos. Aprobado su uso por la administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration) (FDA)) en 1989. (1,6,9,10) Su utilidad es de gran relevancia por su inicio rápido de acción y recuperación de la sedación, reducción de efectos gastrointestinales postoperatorias, sumado a efectos beneficiosos tales efectos neuroprotectores incluida la reducción de la presión intracraneal, reducción de la demanda metabólica cerebral, sus propiedades anticonvulsivantes, antiinflamatorios y antioxidantes; Sin embargo requiere vigilancia estricta por sus efectos adversos, entre ellos se mencionan los más comunes los cuales son la disminución de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, tambien se puede mencionar un efecto secundario poco comun, raro pero de mucha importancia por su peligrosidad el cual es el Síndrome por infusión de propofol, caracterizado por la inestabilidad hemodinámica causada por una disfunción multiorganica que podrían provocar la muerte.(6,9,13)
Actualmente el propofol es el fármaco de primera elección para analgosedacion en el paciente crítico en pandemia por coronavirus COVID-19 que requiera ventilación mecánica por fallo respiratorio agudo grave, sin exceder el valor máximo de 4 mg/kg/h con seguimiento estricto del valor de triglicéridos porque no debe ser superior a 600 mg/dl. (12)
En el 2001 y en el 2006 (Food and Drug Administration) (FDA)) advierte sobre los riesgos de la sedación prolongada de más de 48 horas con propofol, ya que se realizaron reportes de casos en el que los pacientes con infusión de propofol presentaban SIP, y pone como dosis limite de propofol 4 mg/kg/h IV respectivamente. (3,5)
Definición
En 1998, R.J.Bray introdujo el término de Síndrome por Infusión de Propofol (SIP) por una recopilación de casos dentro de la población pediátrica en la unidad de cuidados intensivos (3,8). El SIP es una complicación peligrosa y rara, secundaria a la utilización de infusión de propofol a dosis altas asociado a periodos de tiempo prolongados; Se distingue por la presencia de bradicardia marcada de inicio súbito resistente al tratamiento que puede progresar a asistolia como hallazgo obligatorio, sumado a al menos uno de los siguientes: suero lipemico, hepatomegalia clínica o evidencia de infiltración de grasa del hígado, acidosis metabólica con al menos una medición de gases arteriales con evidencia de déficit de base ³10mmol/l y rabdomiólisis o mioglobinuria en relación con pacientes expuestos a altas dosis de propofol (>4-5mg/kg/ o >83 microgramos/kg/min) durante largos periodos mayores a 48 horas. (6,7,8,14)
Por lo que en términos generales se caracteriza por la presencia de acidosis metabólica con anión Gap aumentado que no se explica por otra etiología, alteraciones cardiovasculares con cambios en el electrocardiograma (ECG) de tipo Brugada, (ECG; segmento ST elevado y onda T concava) e insuficiencia cardiaca rápidamente progresiva asociada a hiperkalemia, manifestaciones renales y rabdomiólisis. (1,2,3,5)
El principal factor de riesgo para el desarrollo de esta patología es la administración prolongada de dosis elevadas de propofol. Sin embargo se han descrito casos de pacientes con dosis relativamente bajas por periodos cortos, por lo que paralelamente se debe mantener un elevado indice de sospecha y realizar seguimiento estricto. (2, 5, 6, 8, 9,16)
Epidemiología
La incidencia se desconoce, la evidencia surge de reportes de casos aislados. (1, 9) Los primeros casos fueron documentados en la población pediátrica desde 1990 y seguidamente en población adulta. (3, 8) Posiblemente uno de los problemas más importantes corresponde a los factores de riesgo, las patologías asociadas y la heterogenicidad de criterios diagnósticos para SIP, lo que se asocia con una alta tasa de mortalidad. (6)
En la literatura, los casos de SIP se relacionan con el uso de propofol > 83 microgramos/kg/min en parte de los casos, si bien es cierto hay que recordar que esté síndrome se produce por la utilización de altas dosis del farmaco. A pesar de esto, se evidenciaron casos en los que ocurrió incluso con bajas dosis del medicamento o en menos de 24 horas de haber iniciado la infusión (6). Adicionalmente se evidenció un caso de SIP posterior a una dosis única en bolo de propofol a 3.2 mg/kg/dosis en un recién nacido el cual desarrollo rabdomiólisis y acidosis metabólica severa. (15)
Hasta el 2016 no se habían reportado casos de SIP en la especialidad de obstetricia, el primer caso fue reportado por Eziefule et al., en la división de Medicina Materno Fetal, departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston, Texas. En mujer multigravida de 35 años a la que se le realiza parto por cesárea de emergencia usando anestesia general e intubación endotraqueal, tiempo después presento cambios en ECG, alteración de pruebas de función renal, hepáticas y por último hipertrigliceridemia por lo que se hace diagnóstico de SIP, y con esto se concluye que se debe incluir el SIP como diagnóstico diferencial en pacientes intubadas o en postoperatorio. (7)
Factores de riesgo
Se ha descrito factores de riesgo que favorecen la presencia del Síndrome por infusión de propofol, los cuales se dividen en las siguientes categorías: (1,2,6)
- Factores de riesgo primarios: La mayoria se desarrollan de la enfermedad crítica y como consecuencia en la producción de catecolaminas endógenas, glucocorticoides y citocinas endógenas, lo que contribuye a la disfunción muscular cardiaca, periférica y hepática.(1,2,6)
- Factores desencadenantes: Altas dosis de propofol (>4 mg/kg/h), periodos extensos (>48 h) e infusión de catecolaminas y corticoides. (1,2,6,9)
- Factores genéticos: deficiencia de acil coenzima A, deshidrogenasa, baja ingesta de carbohidratos, edad joven, defecto previo en la B-oxidación y trastornos mitocondrial preexistente. (1,2,6)
Mecanismo de acción
El propofol es un compuesto químico (2,6 di-isopropilfenol) derivado del alquifenol, con apariencia muy característica de color blanco lechoso que contiene un 10% de aceite de soya, 2,25% de glicerol y un 1,2% de fosfato de huevo purificado. Hasta el 99% del fármaco se une a proteínas plasmáticas. Posee una distribución rápida en el cuerpo con una vida media bifásica inicial de 40 min y una terminal de 7 h; es muy lipofílico con inicio de acción rápido de 9,51 segundos por lo que cruza la barrera hematoencefalica con rapidez. Además posee un efecto hipnótico relacionado con la dosis y una vida media de eliminación corta (30-60 min). Su metabolismo es hepático donde se convierte en metabolitos inactivos a través de la CYP2B6-CYP2C9, con eliminación por la vía de la glucoronidación, excretando el 53% en forma de glucurónido. (6,10)
El propofol activa el neurotransmisor central inhibitorio ácido gamma-amonibutirico (GABA) y este se divide en el receptor GABA A. Los receptores GABA A son canales iónicos dependientes del ligando los cuales contienen un canal central de cloro. Posteriormente ocurre una hiperpolarización de la neurona por la unión de la molécula de propofol al receptor GABA A aumentando el flujo del ion cloro en el interior de la célula dando como resultado la ausencia del estímulo externo. Además influye en mecanismos presinapticos de la transmisión gabaergica, como en la recaptación y liberación de GABA. Adicionalmente bloquea selectivamente la liberación de acetilcolina en las vías basocorticales y septohipocampales. (6)
Fisiopatología
La fisiopatología del Síndrome de infusión por propofol continua sin dilucidarse (6); se ha mencionado que la molécula de propofol es parecida a la coenzima Q. (1,14)
De igual forma se ha descubierto una relación entre el uso de propofol y una alteración del empleo de los ácidos grasos libres en la actividad mitocondrial y un desequilibrio entre la demanda y la utilización de energía con efecto mortal en la célula, que llevan a necrosis muscular. (6)
En un estudio elaborado por Vanlander et al., realizado en Hospital Universitario de Ghetn en Bélgica. Utilizando 8 ratas las cuales fueron ventiladas y sedadas por 20 horas, a las que se les toma biopsia de hígado y músculo esquelético; las mismas muestras se utilizaron para determinar la actividad de la cadena respiratoria y la concentración de propofol. Llegando a la conclusión de que el propofol impide el flujo de electrones a través de la cadena respiratoria y la coenzima Q es el principal sitio de interacción con el propofol; generando un desacople en la formación de ATP produciendo un desequilibrio entre el aporte y demanda energética. (1, 3, 14)
La hipótesis es que quienes presentan este síndrome sufren una alteración en las enzimas de la cadena respiratoria, ya que no se realiza la oxidación de ácidos grados y esto produce formación de intermediarios tóxicos de los ácidos grasos, disminución de producción de ATP y oxidación de grasas. (1, 6) Asimismo se produce una alteración en la beta-oxidación generando un desbalance energético principalmente en las células musculares esqueléticas y miocárdicas que son dependientes de la lipólisis mediada por catecolaminas, lo que justificaría la aparición de la miocitolisis cardiaca y de músculo esquelético. Del mismo modo se ha visto en pacientes pediátricos concentraciones elevadas de derivados de la acylcarnitina que se normalizan luego de suspender infusión intravenosa de propofol (1, 3, 6, 9)
Además por el deterioro muscular es muy frecuente encontrar elevación de la creatina fosfocinasa (CKP), troponinas, liberación de contenido intracelular tóxico y mioglobinuria, por el desbalance entre el aporte y gasto energético, esto se presenta por la inhibición de la fosforilación oxidativa, llevando a una disminución en la utilización de oxígeno y el transporte mitocondrial de electrones. (1,3,6) Por otro lado se considera como factor gatillo de la enfermedad del SIP el uso de esteroides, más no en progresión ni en gravedad. También el uso conjunto de catecolaminas y corticoides exógenos pueden ser factor de riesgo para el desarrollo de SIP (1)
En términos generales el SIP puede que esté relacionado con la inhibición intracelular de la producción de energía en la mitocondria ya sea por inhibición del transporte de las cadenas largas de ácidos grasos en pacientes con estado crítico o por efecto inhibitorio en la cadena respiratoria de la mitocondria. (6)
Manifestaciones Clínicas
Como se ha mencionado previamente el SIP afecta principalmente el sistema cardiovascular, hepático, esquelético, renal y metabólico.
Las alteraciones cardiovasculares más frecuentes son la presencia de arritmias (60-80%) siendo la más frecuente la de tipo Brugada y arritmias ventriculares; asociado a falla cardiaco (20-30%) e hipotensión (20-30%). En el sistema músculo esquelético es muy frecuente el inicio de la miopatía que avanza a rabdomiólisis (1)
Dentro de las manifestaciones metabólicas encontramos aumento del ácido láctico por la destrucción muscular y la inhibición de la fosforilación oxidativa que ocasiona la aparición de la acidosis con anión gap aumentado (80%), asociado a esto la acidosis favorece el intercambio del ion Hidrogeno del espacio extracelular por el potasio que se encuentra a nivel intracelular, sumado a la destrucción celular y liberación de potasio se produce una hiperkalemia. (1)
En hígado se produce una elevación enzimática, esteatosis y hepatomegalia, una manifestación muy frecuente, pero que aun se desconoce la cause es la presencia de la hipertrigliceridemia. A nivel renal puede ocasionar lesión renal aguda (40%). (1)
Hasta la fecha no hay una prueba diagnóstica específica para el SIP, por lo que se recomienda el monitoreo continuo de clínica y de laboratorios según alteraciones fisiopatológicas, se recomienda seguimiento con ácido láctico y CPK mientras el paciente se encuentre con infusión de propofol. (CPK > 5000 I UL, Ácido láctico > 4) (6)
La acidosis metabólica y la insuficiencia cardiaca son de inicio temprano y dosis pendiente, mientras que la rabdomiólisis, arritmias, y cambios en el ECG son dependientes de la duración de la infusión. Algunos datos sugieren que las manifestaciones tempranas pueden ser causados por la inhibición de las vías de cadenas respiratorias y las manifestaciones tardías dependientes de tiempo por inhibición de la oxidación de ácidos grasos(5)
Diagnóstico diferencial
Como es bien conocido, el síndrome de infusión por propofol se presenta con manifestaciones multisistemias heterogéneas; por lo que es de importancia distinguir si estas manifestaciones se deben al uso de propofol u otro mecanismo fisiopatológico. Al descartar la infusión de propofol como causante etiológica, se debe considerar otras patologías graves que atententen contra la salud. (13)
Tratamiento
Actualmente no se ha desarrollado un antídoto o terapia especifica contra el síndrome por infusión de propofol, en consecuencia el tratamiento es de soporte. Se tratan las manifestaciones clínicas, por lo que el éxito depende de un alto indice de sospecha así como del diagnóstico temprano(1,6) La primera mediada es la prevención y seguimiento de las variantes fisiológicas al mismo tiempo que los cambios en los laboratorios como (gases arteriales, concentración de lactato sérico, CPK, electrolitos, función hepática y renal), luego cuando se haga el diagnóstico se debe suspender la administración del fármaco y utilizar sedación alternativa. Entre las medidas de soporte hemodinámico se pueden mencionar utilización de vasopresores con catecolaminas y si fuese el caso de una bradicardia se pueden manejar de manera farmacológica o con colocación de marcapaso externo; recordar que al observarse un patrón electrocardiografico similar al Brugada se debe considerar como signo precoz de desarrollo de taquiarritmias ventriculares. Se recomienda que en casos graves se podría considerar el uso de milrinona, glucagón o calcio, así como la utilización de oxigenación por membrana extracorpórea. En el caso de la injuria renal y la hiperkalemia se aconseja tratamiento sustitutivo de la funcional renal como la hemodiálisis o hemofiltración, ya que estos podrían ayudar a la eliminación del propofol y sus metabolitos. Por último se recomienda el consumo de 6-8 mg/kg/min de carbohidratos (1,2,4,6,9,13)
Conclusiones y recomendaciones
El síndrome por infusión de propofol es una complicación rara y peligrosa con eventual desenlace fatal en la mayoría de los casos, debido a la gravedad de los pacientes que deben recibir esta droga. Se manifiesta con clínica diversa multisistemica ya menciona anteriormente y no existen criterios diagnósticos específicos unificados ni tratamiento o antídoto específico para dicho síndrome.
Previamente se pensaba que el SIP ocurrió solamente por el uso de dosis elevadas de propofol mayores de 4-5 mg/kg/h o durante periodos de tiempo prolongado mayores de 48 horas. No obstante se reportan algunos casos en los que se presentó en pacientes con infusiones cortas y con dosis medias, por lo que este síndrome siempre se debe tener en mente cuando se utilice el fármaco. Por lo tanto se recomienda mantener una infusión por un máximo de 48 horas y como dosis máxima de 4 mg/kg/h. Sumado a esto se recomienda el consumo de 6-8 mg/kg/min de carbohidratos porque podría favor a la no aparición del SIP, ya que favorecería el metabolismo del mismo por encima del de los ácidos grasos. (1,6)
La mortalidad global en los casos notificados del SIP es del 51% y está disminuyendo con el tiempo, además la presencia de fiebre y trauma craneoencefálico son factores aislados de forma independiente. (5)
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